第1篇：失眠药物治疗的原则分析
睡眠是保持健康和觉醒的积极生理过程，健康的身体离不开健康的睡眠。失眠是睡眠障碍的表现形式之一，通常是指睡眠的发生和/或维持发生障碍致使睡眠缺失，表现为易醒、早醒和再次入睡困难，睡眠的质和量不能满足个体的生理需要，加之对睡眠所持心态的影响，导致白日嗜睡、萎靡和一系列神经精神症状。失眠的发病率较高，影响人们的生活质量。
治疗失眠较理想的是综合治疗，包括教育、行为疗法和药物治疗。正确的诊断、合适的药品和个性化给药方案是确保睡眠障碍药物治疗安全、有效、经济的基础。药物治疗的原则应是在病因治疗和认知行为疗法的基础上适当用药，严格掌握适应证和禁忌证，针对失眠特点用药。此外，除应用常规的催眠药物外，还应注意部分失眠患者可伴有焦虑、抑郁，应同时关注抗抑郁、抗焦虑的治疗。
1巴比妥类及其他传统镇静催眠药
巴比妥类在20世纪30~50年代曾作为主要的催眠药，主要作用于神经组织中的突触抑制神经节传递，抑制脑干网状结构觉醒系统和下丘脑、延髓等部位的神经元。随用药剂量增加出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。由于其对全脑神经元非选择性地抑制，其作用可从轻度镇静、催眠、昏迷，甚至导致死亡.巴比妥类能明显缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，增加总睡眠时间，但突然停药易反跳，长期使用易产生耐受治疗指数低，依赖性和戒断症状严重，20世纪60年代以后，使用逐渐减少，己经被安全性较高的苯二氮革类药物（BZD)取代。水合氯醛：易吸收，15-30min即可诱导睡眠作用维持4-8L但比妥类催眠药，口服30min起效，作用持续4~8h久用易成瘾。
2苯二氮革类药
苯二氮革类是目前临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药物，20世纪70年代后成为全世界处方量最大的药物之一。一氨基丁酸(7—GABA)受体是一种多组分跨膜蛋白复合物，具有很多配体结合部位。Y-GABA—A受体复合物是中枢神经系统的主要抑制性受体，其功能在于改变氯离子的膜传导效应。苯二氮革类对y—氨基丁酸(y—GAM)受体、受体一C11通道复合物等靶位的抑制，引起受体构型改变，产生催眠、抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛等作用。但在长期应用中，也逐渐显露出其不良作用，如精神依赖性、戒断症状、白日宿醉、反跳性失眠、记忆障碍、对认知和精神运动功能的损害等。
苯二氮革类引起的睡眠仍与自然生理睡眠不同，其使浅睡眠延长，深睡眠减少，但患者主观感受明显改善，具有较强的抗焦虑和镇静催眠作用。应根据失眠的类型，选择不同种类的药物。对于入睡困难、醒后难以再入睡者，应选用短半衰期或中半衰期的药物，而睡眠维持困难或早醒者应选用中半衰期或长半衰期的药物。临床实践证实，苯二氮革类的催眠作用在首次应用时较明显，连续使用2周后就会产生药效学耐受而无法维持相同的疗效。其突出问题是，无论是高剂量还是治疗量连续应用均可产生依赖性。骤停会出现紧张焦虑、激动不安、反跳性失眠、知觉过敏（畏光、听觉过敏、痛觉过敏)和全身症状(如厌食、不适和体重减轻)等撤药症状。
临床常用药物：（1)短效药物：半衰期（2)多不足10h主要有咪达唑仑、三唑仑等（2)中效药物：多在10~20h之间，有阿普唑仑、艾司唑仑等（3)长效药物：，2长达20~50h有地西泮、氟西泮、氯硝西泮等。通常半衰期短的苯二氮革类药物比半衰期长的药物起效快，抑制呼吸弱，没有或只有轻微的白曰残留作用，但短效药物容易成瘾，撤药时易发生反跳性失眠。
这种反跳作用与用药剂量无关，有患者在服临床常用药物几曰甚至一到两夜后就会发生半衰期长的药物成瘾性和反跳较小但显效慢、抑制呼吸、白日残留作用是其不足之处。
此类药物常见不良反应：（1)宿醉作用：用药后患者失眠症状改善，觉醒时仍有昏睡感觉，并伴有行为功能损害及觉醒减退；（2)成瘾倾向和戒断症状：由于反复或持久服用某种药物，造成对该种药物精神和躯体的依赖性。苯二氮革类主要表现为生理性依赖，也包括心理性依赖，在停药或减药时出现一系列生理和心理症状。为防止依赖性的产生，患者应严格按照医嘱服药，应避免突然停药而产生戒断症状。可逐渐减量，直至停药，也可用与其作用相仿、但不易产生成瘾性的药物替代“3)反跳性失眠：长期应用苯二氮革类药物者突然停药可出现失眠，失眠程度与用药前相似，这样常使患者误认为失去催眠药便不能入睡，而重新恢复用药，从而增加了成瘾性的可能。可在逐步撤药的过程中将半衰期短的药物换成半衰期长的药物，这样可以减少或避免停药后反跳性失眠的发生；⑷记忆损害：苯二氮萆类药物可影响认知功能，产生遗忘症状，但多数症状并不严重，多为顺行性遗忘，认知障碍主要局限于有意回忆方面。
3非苯二氮革类药
20世纪80年代以来安全性更好的非苯二氮革类药物如佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆问世。非苯二氮革类镇静催眠药也作用于7—GABA受体增加氯离子的传导从而抑制神经系统产生镇静作用。但其选择性更强，仅作用于GABA受体的某种亚型，使其具有更好的疗效和更少的不良反应。这种新型催眠药在作用靶位、药动学、不良反应、尤其是无镇静和宿醉现象等方面具有优势。佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有类似结构作用于氨基丁酸(GABA)受体，即苯二氮革类的A型a—通道，佐匹克隆是非选择性结合，唑吡坦和扎来普隆选择性作用于苯二氮革类一4受体。这类药物中的阿吡坦主要与外周苯二氮革受体(PBR)结合表现为抗焦虑作用。
非苯二氮革类药物的镇静催眠作用与苯二氮革类相似，但依赖性和戒断症状较轻，被认为是合适的替代品M。但其在发挥治疗作用的同时，也有局限性。（1)使用时限：多不能长期应用。（2)成瘾倾向和戒断症状：非苯二氮革类也有一定的依赖倾向，主要为生理性依赖，也包括心理性依赖，在停药或减药时出现一系列生理和心理症状。临床研宄发现，既往有物质滥用或依赖的患者、精神病患者存在唑吡坦或佐匹克隆滥用的倾向，而既往无物质滥用或依赖的患者、轻度精神障碍者在服用唑吡坦治疗失眠时，也出现了药物滥用和依赖^(3)遗忘效应：用药后短期或长期内出现记忆障碍^(4)停药效应(反跳）停止治疗可能出现失眠症反弹，也可能伴随其他症状，包括情绪不稳、焦虑和烦躁。（5)其他：如佐匹克隆因其肌肉松弛作用可能引起呼吸抑制；唑吡坦可能使部分患者出现早醒甚至抑郁症状；雷美替胺对成年人的激素水平有影响，可降低睾丸素水平，提高催乳素水平，但目前对青少年生殖系统的影响尚不清楚。
佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆作为镇静催眠药，起效快，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状。佐匹克隆和扎来普隆除能镇静、催眠、抗焦虑外，尚可抗癫痫；而唑吡坦则无此作用。三者中以扎来普隆的半衰期最短，因此患者在半夜不能入睡时仍可服用。常见不良反应有头晕、瞌睡等，佐匹克隆有口苦、味觉障碍，唑吡坦过量时反应较大，有助于减少成瘾。
非苯二氮革类镇静催眠药禁用于严重肝功能不全、急性呼吸功能不全伴呼吸抑制者、抑郁型精神病患者。儿童、妊娠哺乳期妇女也禁用本类药物。虽然研宄表明服用非苯二氮革类镇静催眠药，模拟车辆驾驶未受影响，但司机和机械操作者应注意，同苯二氮革类药物一样，服用本品次日上午可能有睡意。
苯二氮革类和非苯二氮革类是目前治疗失眠的主要药物，预防药物依赖非常关键。非苯二氮革类药物产生依赖性的风险随剂量增加及治疗期的延长而增加，具有滥用药物和酗酒史者风险更大。一旦出现身体依赖性，立即停药会出现戒断症状，包括头痛、肌肉痛、极度焦虑紧张、烦躁、兴奋和谵妄，严重时会出现意识障碍、失去理智、听觉过敏、麻木、四肢麻刺感、对光和声音及身体接触过敏，出现幻觉和癫痫发作。
由于突然停药，会出现戒断症状和失眠症反弹，故应逐渐减少剂量。医师应具有对患者负责的态度，遵循最小有效剂量、短疗程（不超过2周）应用的原则。对己经出现药物依赖的患者需缓慢减量，对减量过程中出现的焦虑、抑郁症状，应加强心理治疗和抗抑郁治疗，具有镇静作用的抗抑郁药为首选。
抑制肝酶(特别是细胞色素P450)的化合物可能会增强非苯二氮革类的作用。乙醇可能增强药物镇静效果。慎与中枢神经系统镇静剂合用，与抗精神病药（神经安定药）、催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛剂、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用，能增强中枢抑制作用。不宜与抗抑郁药合用。麻醉止痛剂可能会增强欣快症状，从而导致精神依赖性增加。
扎来普隆（Zaleplorn百介民，曲宁，Sonata)本品由美国惠氏医药公司开发，于1999年7月在丹麦、瑞典首次上市。扎来普隆属于吡啉唑酮嘧啶类，是一种快速作用的药物，达峰时间为0.9~1.5h消除约为0.9~1.1h达峰时间及消除t，/2与日服的剂量无关。扎来普隆口服后有显着的首过效应，仅有30%的药物被吸收[5]。在组织分布较多，蛋白结合率约为，在肝脏代谢，由肾脏排出^扎来普隆通过代谢，形成去甲基及5—氧代谢产物，经葡萄糖醛酸化后经尿液排除。肝功能受损者，药物清除率为正常人的70%~87%。
本品能缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，明显改善睡眠质量，次日无宿醉现象和反跳性失眠，不影响驾驶能九非常适用于境遇性失眠。不良反应与剂量有关，主要为头痛、嗜睡、眩晕，大剂量单次用药，可致语言能力下降、记忆力减退^佐匹克隆(Zopidone，亿梦返，唑吡酮）由法国罗纳普郎克公司研制，于1987年12月在丹麦上市1990年进入我国临床。
本品为环吡咯酮类催眠药，口服生物利用度为75%~80%，血浆蛋白结合率为45%，快速且广泛分布于各组织中，唾液中药物浓度较高，超过50哋11时有苦味(服药后出现）佐匹克隆通过CYP3A4代谢，本品及其N—氧化物t/为35~6hN—去甲基代谢物为7~11h老年人、肝硬化和严重肾功能衰竭者消除率降低，t/延长。本品对入睡困难患者疗效较好，其代谢产物主要由尿排出，也可经过唾液排出，故一些服药者可出现口腔金属味或苦味，也可分泌进入乳汁，哺乳期妇女及心肺功能不全者禁用，老年人及肝功不全者慎用或减量。
唑吡坦(Zolpidem思诺思，乐坦，Stilnox)于1988年2月在法国首次上市['本品口服后吸收迅速，生物利用度约为70%，多数与血浆蛋白结合，t一为05~2h长期给药后吸收相似，推荐剂量下给药无蓄积作用。动物实验显示可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血的30%~50%，乳汁中分泌极少.代谢产物无药理活性，经胆汁从粪便中排泄，极少从尿中排泄。
其清除半衰期短，平均25h在体内无蓄积，无残余效应，进食可延迟吸收。本品可保持正常睡眠结构，延长总睡眠时间，减少夜醒次数，缩短夜醒时间。其诱发停药反应的倾向不明显，可以采用全新的‘按需”用药方案，上市后即得到临床认可，己成为治疗睡眠障碍的标准药物。不良反应与个体敏感性有关，偶有眩晕、疲倦、恶心等。
艾司佐匹克隆(Eszcpidone鲁尼斯塔，Lunesta)为佐匹克隆的S异构体于2004年12月由美国FDA批准上市.催眠药不仅用于消除无法入睡的痛苦也用于提升白天时的清醒和精神饱满程度。左旋佐匹克隆是首个可以长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量（夜间多次觉醒或早醒）的药物.本品不良反应较佐匹克隆更少，对胃液的分泌影响较小，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，本品可显着而持久地改善慢性失眠患者的睡眠，对所有失眠相关临床表现的改善都显着优于安慰剂组，而且该药物并未随着时间的推移而降低疗效。几项安慰剂对照研宄也表明，用多导脑电图检测和患者的主观评估，均显示其能有效地治疗急慢性失眠症降低睡眠潜伏期、延长总睡眠时间和改善睡眠质量，恢复患者的精力，无宿醉现象，不影响白天的注意和记忆。也有研宄证实艾司佐匹克隆有助于改善抑郁症等引起的失眠症状。
阿吡坦（Alpidem)于1988年2月在法国首次上市，主要用于抗焦虑。茚地普隆(Indiplon)于2005年10月在美国首次上市，口服30mg后入睡更快稳态睡眠时间更长，连续应用12个月药效仍明显。本品有缓释片剂及速效胶囊剂，分别用于维持睡眠及促进睡眠。视觉模拟表结果显示其无日间镇静的作用。雷美替胺(Ramelteon)由日本Takcda制药株式会社研发，于2005年9月在美国首次上市。雷美替胺治疗原发性失眠中，入睡潜伏期明显缩短，没有残留效应和滥用及依赖倾向。目前，预计2008年上市的有美国Lundbeck和Marck公司联合研制的加波沙朵(Gaboxadd)加波沙朵可选择性地与受体结合，被称作选择性突触外GABA—a激动剂。
4镇静性抗抑郁药
失眠是抑郁症发病早期最常见症状，也是患者最急需解决的问题。常用抗抑郁药中由于选择性5—羟色胺（5—HT)再摄取抑制药(SSRIs)和单胺氧化酶抑制药(MAOIs)对5—HT受体没有选择性，精神兴奋作用强，扰乱睡眠，被称为非镇静性的抗抑郁药，故医生在选用时会同时处方苯二氮革类。三环类抗抑郁药、曲唑酮、米氮平在治疗抑郁的同时改善睡眠，被称被为镇静性抗抑郁药。
4.1三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药阿米替林、多虑平、丙米嗪因阻断组胺一H，受体可产生较强的镇静作用，但受体选择性差，阻断Na+通道导致心律失常和传导阻滞；阻断肾上腺素a受体，引起体位性低血压；阻断胆碱受体致心动过速，这些不良反应对心脏功能不全的患者，尤其是老年人极为不利，限制了其临床应用。
4.2曲唑酮曲唑酮具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用。其选择性阻断5—HT再摄取，对5—HT2受体有中等强度的拮抗作用，主要代谢产物间氯苯基哌嗪则是5—HT2受体的强力拮抗剂.
因此，曲唑酮被称为5—HT受体拮抗剂和5—HT2再摄取抑制剂.此外，曲唑酮能阻断H1—受体引起明显的镇静作用.研宄发现，曲唑酮能有效减少抑郁失眠患者夜间觉醒和早醒，提高睡眠效率，延长总睡眠时间。其优点是不破坏正常睡眠结构，另一特点是没有依赖性，可以治疗药物依赖戒断后的焦虑、抑郁症状，帮助依赖的患者停药。曲唑酮的镇静催眠剂量(50~100mg)通常低于其抗抑郁的剂量，多用于其他抗抑郁药的辅助用药。曲唑酮对抑郁症患者失眠症状的改善独立于抑郁症状的改善，是很好的合并用药。但曲唑酮作为镇静催眠药治疗非抑郁症性失眠的经验证据非常有限。
4.3米氮平米氮平被称为去甲肾上腺素和特异性5—HT能抗抑郁药，具有抗抑郁、抗焦虑和改善睡眠的作用。米氮平和曲唑酮都有镇静作用，但曲唑酮的嗜睡发生率是米氮平的2倍多，患者更易出现头晕、乏力，加之曲唑酮阻断肾上腺素a受体产生直立性低血压，会导致药物减量、治疗中断。米氮平对肾上腺素能神经传递的激活作用能使镇静作用减弱，对肾上腺素a受体的亲和力极低，不产生直立性低血压。曲唑酮、米氮平在治疗抑郁、焦虑的同时帮助恢复正常睡眠结构，无须联合，避免了药物依赖的危险，是较满意的镇静性抗抑郁药。
5结论
目前，失眠的药物治疗己完成了由巴比妥类向苯二氮革类的过渡，又转向新型的非苯二氮革类药物，这些药物的选择性更强，效果更好，不良反应更小。理想的镇静催眠药物应能快速诱导睡眠，对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，长期使用无依赖或戒断症状。因此，寻求作用于新靶位、选择性强、作用专一的新型催眠药成为临床研宄的新课题。
作者：刘丽萍 （解放军第302医院药学部，北京市100039)
第2篇：治疗失眠的药物与疗效探讨
失眠是睡眠障碍的表现形式之一，通常是指睡眠的发生和（或）维持发生障碍致使睡眠缺失，表现为易醒、早醒和再次入睡困难，睡眠的质和量不能满足个体生理需要，导致白日嗜睡、萎靡和一系列神经精神症状。在社会节奏加快、竞争加剧的今天，失眠的发生率逐年上升，据WHO的资料显示，全球有进1/4的人受到失眠困扰，发展中国家的是失眠患者约占普通人群的30%~35%。失眠对个体及社会均有很大影响，表现在因为失眠所致交通事故的费用及治疗支出逐年增加。可见失眠既是医学问题，也是社会问题，已经引起国内外的高度重视。
1治疗失眠的药物与疗效
凡是能够快速诱导入睡、延长总睡眠时间或深睡过程的药物，均有助于治疗失眠。常用药物有镇静催眠药（巴比妥类、苯二氮罩类和非苯二氮罩类）、抗焦虑药、抗抑郁药、抗组胺药和中药等。巴比妥类药物由于其不良反应较多已基本不用于失眠的治疗，近年苯二氮罩类药物使用广泛，目前又转向新型的非苯二氮罩类药物，因为后者的受体选择性更强、效果更好，不良反应更轻。
受体是苯二氮罩类药物（BZ)镇静催眠的靶受体，也是非苯二氮罩类药物作用部位。GABA-A受体亚单位上有BZ1和BZ2受体，其中BZ1受体与镇静、催眠作用有关，BZ2受体与记忆、情绪有关。BZ类对两型受体均有一定亲和力，选择性不高，因而除了镇静、催眠作用外，容易引起记忆力和情绪障碍。
1.1苯二氮罩类
多数苯二氮罩类药物非选择性作用于BZ1和BZ：受体，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、肌松作用。
临床常用药物：短效药物半衰期多不足10h，主要有三唑仑、咪达唑仑、奥沙西泮等；中效药物半衰期多达10~20h，有阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、替马西泮等；长效药物半衰期达，有地西泮、氟西泮、氯硝西泮等。这些药物虽延长了总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠（，SWS)和快速眼动（Rapideyemovement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量，其不良反应和并发症明显，长期使用可引起药物耐受性、依赖性与戒断症状。因此，目前国外已不作为治疗失眠的首选药物，特别是老年人和伴有呼吸系统疾病患者。
1.2非苯二氮罩类
为新型催眠药，能选择性作用于BZi受体，不影响正常睡眠结构，甚至能改善患者的睡眠结构，其受体专一性高，在治疗量内，通常不产生失眠反弹和戒断反应，药物有唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆。
唑吡坦为咪唑吡啶类催眠药物，具有良好的药效学和药动学特点，目前在欧洲和美国已得到广泛使用。本药对GA-BA-A受体亚单位亲和力的选择性高于BZ类药物，主要作用于小脑和大脑皮质中得BZ：受体。口服吸收快，口服后0.3~2h血药浓度达锋值，清除半衰期平均2.5h，作用可维持6h，并且在体内无蓄积，故残余效应轻。
唑吡坦的主要作用是镇静催眠作用，抗痉挛和肌肉松弛作用较弱，使用于各种类型的失眠，如短暂性失眠，短期失眠，慢性失眠等，长期使用治疗剂量的唑吡坦，临床未见耐受现象和撤药不适。
扎来普隆是一种短效、属于吡唑并嘧啶类催眠药，美国FDA于1999年8月批准该药上市。本品具有镇静、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用，可选择性作用于大脑边缘系统的BZi受体，产生中枢抑制作用，促进松果腺分泌褪黑素来发挥镇静催眠作用。对BZ：受体的亲和力较弱，因此它对记忆和情绪的影响也相对弱。扎来普隆口服吸收迅速，1h左右达到峰浓度，半衰期为0.9~1.1h，其代谢物均没有药理活性，后遗作用较小，长期或短期使用本品时，极少产生耐受性和依赖性，几乎不引起反跳性睡眠障碍；诱发增强深度睡眠作用方面较BZ类快，能明显缩短睡眠潜伏期，并提高睡眠效率。
佐匹克隆吡咯环酮类药物，临床用于入睡困难和睡眠维持困难，尤其适用于不耐受次晨残余作用的患者，无明显反跳性失眠，撤药反应和依赖性。口服吸收迅速，用药后1.5~2h可达血药浓度高峰，半衰期为5~6h，在老年人中可达8h。
艾司佐匹克隆（Eszopiclone)为佐匹克隆的S异构体，于2004年12月由美国FDA批准上市。催眠药不仅用于消除无法入睡的痛苦，也用于提升白天时的清醒和精神饱满程度。
该药是首个可以长期用于改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间多次觉醒或早醒）的药物，不良反应较佐匹克隆更少，对胃液的分泌影响较少；而（R)-异构体无催眠作用，受体亲和力研究表明对GABA-AR亲和力（S)-佐匹克隆比(R)-佐匹克隆大1000倍〔7〕。
1.3正在临床研究中的催眠药物
茚地普隆（indiplon)是通过与GABA-AR结合后发挥催眠作用，用于促进入睡和维持睡眠。成年失眠病人使用茚地普隆（indiplon)10mg或20m连续4周治疗结果，两种剂量都能显着缩短入睡时间，维持睡眠至少4h，提高主观睡眠质量，并无日间镇静作用。加波沙朵（Gaboxadol)可选择性地与GABAa1受体结合，被称作选择性突触外GABA-a激动剂。
目前正在进行研究开发治疗失眠的新药，多围绕作用于GABA受体或多巴胺类受体，包括所有GABA类药物（如激动药、再摄取抑制药等）、褪黑素受体激动药、具有镇静作用的新型抗抑郁药、腺苷％/a2受体激动药等。
1.4镇静性抗抑郁药
失眠是抑郁症发病早期最常见症状，也是患者最急需解决的问题。其中三环类抗抑郁药、曲唑酮、米氮平在治疗抑郁的同时改善睡眠，被称为镇静性抗抑郁药。
三环类抗抑郁药阿米替林、多塞平、丙米嗪因阻断组胺H1受体可产生较强的镇静作用，但受体选择性差，阻断Na+通道导致心律失常和传导阻滞；阻断肾上腺素叫受体，引起体位性低血压；阻断胆碱能受体致心动过速，这些不良反应对心脏功能不全的患者极为不利，限制了其临床应用。
曲唑酮具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用。其选择性阻断5-HT再摄取，对5-HT2受体有中等强度的拮抗作用，因此曲唑酮被称为5-HT受体拮抗剂和5-HT2再摄取抑制剂。
此外，其能阻断&受体引起明显的镇静作用。研究发现，曲唑酮能有效减少抑郁失眠患者夜间觉醒和早醒，提高睡眠效率，延长总睡眠时间，且不破坏正常睡眠结构，没有依赖性，可以治疗药物依赖戒断后的焦虑、抑郁症状，帮助依赖的患者停药。曲唑酮的镇静催眠剂量（50~100mg)，多用于其他抗抑郁药的辅助用药。其对抑郁症患者失眠症状的改善独立于抑郁症状的改善。
米氮平被称为去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药，具有抗抑郁、抗焦虑和改善睡眠的作用。米氮平和曲唑酮都有镇静作用，但曲唑酮的嗜睡发生率是米氮平的2倍，患者更易出现头晕、乏力，加之曲唑酮阻断％受体产生直立性低血压，会导致药物减量、治疗中断。米氮平对肾上素能神经传递的激活作用能使镇静作用减弱，对肾上腺素a1受体的亲和力极低，不产生直立性低血压。曲唑酮、米氮平在治疗抑郁、焦虑的同时帮助恢复正常睡眠结构，无须联合，是较满意的镇静性抗抑郁药(7)。
1.5褪黑素是由松果体腺分泌的一种吲哚类物质，由5-HT代谢产生，有诱发睡眠作用，可调节睡眠觉醒周期，主要用于治疗生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍，对老年人失眠效果更好。
随着新型镇静催眠药物不断推出，逐步解决了传统催眠药物的不良反应，给失眠病人带来了福音，但是到目前为止，尚无一种能够完全满足临床需要的镇静催眠药物。所以，临床上应该综合考虑病人的具体情况个体化选择使用。
2失眠的药物应用策略
由于多种复杂的原因，慢性失眠的治疗常不能获得理想的效果。如果能够早期正确诊断失眠，并及时采取适当的治疗措施，可以防止急性失眠转变为短期失眠或慢性失眠。由于慢性失眠的形成涉及多种因素，与高度的心理紧张、高水平觉醒、睡眠模式变化以及入睡时刺激的控制等因素有关。睡眠卫生与心理行为问题在慢性失眠者中普遍存在，这些既是失眠的诱因，也参与或促进了失眠的慢性化过程。所以，非药物性疗法在慢性失眠治疗中起到重要的作用，可单独应用，也可以与药物治疗联用，临床应根据病人具体情况，结合药物特点，选择用药，使其达到最佳治疗效果。
2.1不同形式失眠药物的选择入睡困难选用诱导入睡作用快速的药物，其中绝大多数为短半衰期的镇静催眠药，如三唑仑、咪达唑仑、奥沙西泮、扎来普隆、右佐匹克隆、唑吡坦等。
夜间易醒选择能够延长NREM睡眠第三、四期和缩短REM睡眠时间的催眠药，如艾司唑仑、替马西泮、硝西泮、氟西泮等早醒多见于抑郁症病人，在治疗原发病的同时，可选用中效或长效的镇静催眠药，如地西泮、硝西泮、氯硝西泮等。
2.2不同失眠病程、治疗方法的选择急性失眠是使用镇静催眠药物的最佳指征，应在驱除诱发因素同时早期给予药物治疗；亚急性失眠应给予药物治疗联合认知行为治疗；慢性失眠应该进行专门的神经、精神和心理等方面的评估(16)，针对病因治疗。当明确失眠继发或伴有其他疾病时，应同时治疗原发疾病。
2.3镇静催眠药物治疗原则用药剂量个体化，尽量使用最低有效剂量，催眠药的有效剂量存在显着的个体差异，应当在极短时间内摸索出适合于个体的最低有效剂量，在合适范围内的量/效呈正比关系。
短期给药：催眠药仅作为辅助治疗的手段，一般只需临时用药。对于需要长期药物治疗的病人，从安全性角度考虑，提倡短期、间断用药，但相关研究甚少，目前尚无成熟的间断治疗模式。一般连续用药不超过3~4周，否则部分病人容易出现疗效降低或产生依赖，这时可以选择两种有效的药物定期交替使用，能够持续改善症状。
按需用药替代持续治疗：如果终止镇静催眠药物治疗确实显着影响患者生活质量，在用其他方法又不能有效缓解症状时，在权衡利弊后可以考虑以适当的剂量维持治疗。对这些需要长期使用催眠药物治疗的患者，目前国外提倡遵循已经有临床证据支持的“按需用药”原则，即根据病人白日工作和夜间睡眠需求，考虑使用半衰期短催眠药物，可在症状出现的晚上使用，症状稳定后不推荐每日使用，而是间断性或非连续用药。
减量与停药：突然停药可能产生撤药反应和反跳性失眠，是临床治疗中的常见问题，尤其是在停用半衰期短的催眠药物时。所以在准备停药之前，应当有一段逐渐减量的过程。
目前处理办法是恢复给药，待症状好转后再逐渐减少药量，直至停药；短半衰期BZ药物的戒断症状较重，出现较快，长半衰期BZ药物则出现较慢、较轻。因此，可以用长半衰期的BZ药物替代，或替代后再逐渐减量。逐渐减、停药的办法可以是每日服药，但剂量逐渐减少，或剂量不变，但间断服药。
注意不良反应催眠药物可能产生耐受性、依赖性、宿醉作用和对肝、肾功能的影响，同时应注意有些药物的禁忌症，如艾司唑仑的肌肉松弛与心脏传导的不良反应，而禁用于重症肌无力和心脏传导异常的病人；氯硝西泮禁用于青光眼和肝肾功能不全者等。
2.4原发性失眠治疗药物种类的选择非BZ类药物为目前治疗失眠的首选药物，治疗过程中应及时监测并评估其治疗反应；对于多种方法治疗无效的慢性原发性失眠患者可以考虑使用具有镇静作用的抗抑郁药，但服药时间应安排在晚上，如曲唑酮、米氮平。
2.5常见疾病伴随失眠时镇静催眠药物的选择(13)躯体或精神疾病伴随失眠的治疗，首先应对原发病的治疗，作为改善失眠的症状性治疗，催眠药物只能短期使用。焦虑症常以入睡困难为主，抑郁症则以早醒多见，除分别抗焦虑、抗抑郁药外，在早期可配合使用中效或中长效的BZ类药，如艾司唑仑、阿普唑仑、氯硝西泮等，避免使用短效药物（三唑仑）、和长效的氟西泮。谵妄或痴呆病人伴随的失眠，避免使用镇静催眠药物，否则可能加重精神错乱与认知障碍，可使用小剂量抗精神病药，如氟哌啶醇、氯丙嗪等；痴呆病人的失眠可使用褪黑素治疗，配合其他非药物治疗，有助于痴呆相关失眠症状的改善。由于心衰、心绞痛发作多发生在REM睡眠阶段，此时心率会加快或不规则，血压上升不稳定，因此心脏疾病患者的失眠应选择能缩短REM睡眠时间并能降低心率的催眠药物，如劳拉西泮、硝西泮。皮肤瘙痒症或荨麻疹等导致的失眠可使用异丙嗪。各种疼痛引起的失眠，可选择苯巴比妥，该药可加强解热镇痛效应，减少其用量。阿米替林能缩短入睡潜伏期、延长NREM睡眠；延长REM睡眠潜伏期和缩短REM睡眠时间，对于不明原因慢性疼痛导致的失眠效果较好。
慢性肝、肾疾病常伴发失眠，由于大部分催眠药物均经过肝脏代谢、肾脏排泄，因此对肝、肾功能不全患者使用催眠药物要慎重。一般认为，肝功能不全可选择奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦、扎来普隆，禁用氯硝西泮、苯巴比妥；肾功能不全可选择地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆，禁用氯硝西泮、三唑仑。
3未来展望
理想的镇静催眠药物应能快速诱导睡眠，对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，长期使用无依赖或戒断症状。因此，寻求作用于新靶位、选择性强、作用专一的新型催眠药成为临床研究的新课题。
作者：陈成辉，潘艳琳，苏丽平，陈肖虹，何丽芳（福建中医药大学附属人民医院福州350004)
