第1篇：常见的制药灭菌方法探讨
在制药工艺上，为对无菌生产区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒剂，杀灭静态环境内空气中、建筑物和设备表面的杂菌。常见的消毒灭菌方法有紫外灯照射、过氧乙酸、甲醛、环氧乙烷等气体薰蒸、消毒剂喷洒等。应用紫外线照射法，杀菌能力随着紫外线灯管使用时间的增加而减退，而且穿透力弱，存在死角，同时湿度对灭菌效果影响也很大。采用化学药剂薰蒸和消毒剂喷洒，存在着二次污染。化学试剂薰蒸与置换需要较长时间。
科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌消毒作用，它不但对各种细菌包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌，也很有效。”根据GMP验证指南中消毒方法种类中推荐的臭氧消毒灭菌方法，我公司在GMP改造中应用了臭氧灭菌器。臭氧发生器的核心器件一臭氧发生管是采用先进的电真空技术和电子在特定条件下雪崩”放电的原理研制而成。用3000伏电压激活空气即可产生大量臭氧。有效使用寿命可达6000小时以上。
臭氧发生器的选择主要是根据灭菌空间的体积V和灭菌性质空气灭菌、物体表面灭菌）。根据厂家的消毒实践，得出较合适的经验公式为：V3!循环系统总风量x1.11臭氧灭菌的浓度按照灭菌性质不同而有不同的标准。对空气灭菌，臭氧灭菌浓度为2-4PPm；对物体表面的灭菌，臭氧灭菌浓度为10-15ppm。
臭氧发生器的安装位置主要有三种：总回风管道内、总送风管道内和空调机组中。根据我厂的实际情况，采用在HVAC系统的总送风管道内安装臭氧发生器的灭菌方法，对洁净区、无菌室和包装材料进行消毒灭菌。我公司灭菌空间体积为1960M3，按照空气中臭氧浓度为1ppm计算，需臭氧发生量为89g/h，故选用二台GYB-G50型臭氧发生器。消毒时关闭901的新风进口和回风对外排放阀门，使HVAC系统与洁净区形成内循环状态。每日作空气灭菌开机1-1.5小时，替代化学药剂薰蒸，大消毒对物体表面、墙壁、地面和设备表面灭菌开机2-2.5小时，停机30分钟后就可进入洁净区。用该方法灭菌臭氧能迅速扩散到每个洁净室，而且臭氧浓度分布均匀，达到洁净室的灭菌目的；同时对HVAC系统起到杀灭霉菌和杂菌的效果。臭氧还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长使用寿命。
运行效果评价
在洁净厂房HVAC系统中应用臭氧发生器产生臭氧灭菌消毒，消毒效果令人满意。
浮游菌监测结果：百级区：3CFU/M3标准"5CFU/M3)；
万级区：15CFU/M3标准"100CFU/M3)；
沉降菌落的监测结果：百级区：<1CFU/M3标准"1CFU/M3)
万级区："1CFU/M3标准"3CFU/M3)。
臭氧消毒代替化学药剂气体薰蒸和紫外灯灭菌，提高洁净室的洁净度，加强了微生物指标的控制，同时提高有效工作时间，延长了高效使用周期，节省能源费用耗电只有紫外线灯的1/3)，降低产品成本。具有性能稳定、效果好、使用方便、安全卫生、作用快、灭菌时间短、没有残余污染等优点，符合GMP要求。值得在制药洁净厂房中推广应用。
作者：朱菊红，楼卫红（浙江金华康恩贝生物制药有限公司金华321016)
第2篇：制药用纯化水系统的灭菌方法
制药工艺中所用纯化水的质量直接关系着药品的质量和安全。近些年来，随着我国制药业的快速兴起，制药用水制备技术得到了快速的发展。在制药用纯化水的制备过程中，应严格按照选定原则与工艺标准执行，以保证制药用纯化水的质量，进而为药品的质量和安全保驾护航。
一、制药用纯化水的制备
1.纯化水制备方法选定原则
制药用纯化水一般选自城市自来水或地表水，在水源的选定中，首先要严格控制水源水的水质，未达标的水质坚决不能使用；其次按照规范要求来控制水质的化学指标和微粒污染程度，可通过各种物理、化学等方式对水中残存的微生物进行杀灭；再次，应按照水质变化情况、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。
2.纯化水制备方法
制药工业所用的纯化水又称去离子水，一般可通过离子交换、电渗析、反渗透等方法，以城市自来水或地表水为源水来进行纯化水的工业化制备。
(1)离子交换
离子交换法作为制药用纯化水最为常见的制备工艺，主要是通过树脂离子的交换功能，来去除水中的金属离子，因此也被称作化学除盐。离子交换工艺需要系统处于一定的酸碱度中，相对来说，需要投入的资金和设备并不大，在用水量要求不高的情况下可以采用。离子交换工艺生产过程中水处于酸或碱性环境中，具备一定的除菌功能，也可以作为控制微生物的技术手段。在工艺设计中既可以单独设置酸性床和碱性床，也可以以混合床的形式配置工艺。需要注意的是，树脂交换后产生的废液需要进行去酸、去碱处理后才能排放，以免对周围的环境造成破坏。
(2)电渗析法(ED)
电渗析工艺是通过静电对水中的金属离子产生物理作用，再透过选择性渗透膜进行分离浓缩，最后将金属离子从水流中直接冲洗去除。这种工艺中一般不含有可以去除离子的交换树脂，效率与电法去离子相比要低很多。为保证电渗析工艺的处理能力，需要经常对系统放电的两极进行交换和冲洗，工艺维护成本高，一般多用于纯化水制备的前处理工序中，不直接作为纯化水的终端制备。
(3)电法去离子(EDI)
电法去离子技术是将离子交换与电渗析技术的完美融合，结合了两种工艺各自的优点，是制备纯化水工艺的创新技术。通过EDI工艺处理后的水，基本可以满足大部分药用纯化水的质量标准。在电法去离子工艺生产过程中，一般不需要二次添加化学制剂，所产生的废水也无需进行中和处理，对环境的污染程度小，可以连续制备高纯度的水。
(4)反渗透
反渗透技术是通过产生一定的压力使溶液中的溶剂透过反渗透膜而分离出来，以实现提纯的目的。反渗透又包括一级反渗透加混床、一级反渗透加EDI、二级反渗透等等；混床由于其再生操作不便和对环境的污染正在被淘汰。由于这种技术与渗透的方向相反，因此被称作反渗透法。反渗透工艺能够有效隔离水中存留的金属离子、有机物、微生物及微生物所释放的有毒物质，可以作为预脱盐工艺的首选。反渗透技术主要以分离和去除水中的盐离子为目的，整个过程中不需要添加其它化学剂就能很好地实现功能。因此，反渗透技术被称作最节能和环保的提纯手段。
二、制药用纯化水系统的灭菌方法
制药用纯化水的消毒灭菌是保证水质的关键环节，工业生产中应用的灭菌方法也有很多，主要包括以下几种。
1.热力灭菌法
热力灭菌法包括纯蒸汽灭菌、过热水消毒灭菌和巴氏灭菌等。但纯蒸汽灭菌、过热水消毒灭菌使纯化水系统的离子交换树脂、反渗透、电渗析、电法去离子等装置产生老化、破碎或损坏。巴士灭菌是目前工业生产中采用较多的工艺方式，通过设置回路，将80°C以上的热水在回路中反复循环以实现除菌的作用。由于巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染，一个前处理能力较好的水系统，细菌内毒素则可控制在50EU?imL-1的水平。
2.紫外灭菌法
利用紫外线的杀菌作用来去除水中的微生物，一般用于消毒的紫外光波长分别为254nm及158nm，这一波段的紫外线可以降低水中菌落的繁殖速度；但紫外杀菌法不能完全杀灭浮水中的游生物，通过照射，它杀灭水中微生物的量不超过90%。受限于紫外线的穿透力，此种杀菌方法往往难以取得良好的杀菌效果。
3.化学灭菌法
化学灭菌主要是利用化学剂的杀菌作用，工业中采用较多包括气类和氯类。氯类气化剂有液氯、次氯酸钠、次氯酸钙、二气化氯等；气类气化剂有臭气、过气化氢和高锰酸钾等，其中二气化氯和臭气是最常用的化学灭菌剂。二气化氯在水系统中只发生气化反应，不发生氯化反应，整个工艺过程不产生氯化物，杀菌特性几乎不受酸碱度影响，且杀菌效果明显好于氯气。二气化氯在水中的残留量，可持续杀灭管网中的微生物，同时还可以去除水中的臭味、色素等。二气化氯的气化性强，不利于长期储藏，一般都是在现场制取后使用。臭气(〇3)也是一种强气化剂，在水处理系统中可以除臭、脱色、杀菌，除酣、氰、铁、锰等。由于药品制备中对纯水中化学物质极为敏感，因此，在药厂的纯化水制备杀菌工艺中多采用臭气消毒。
三、结束语
制药用纯化水的制备工艺有很多种方法，每种方法都有其优势和适用性，可根据水质的变化和制药用途的不同针对性地选择相适应的工艺方法。在纯化水的工业制备中，工艺方法的选择固然重要，但更应该注重纯化水制备系统的设计、监控和验证，从纯化水的生产工艺层层把关，以稳定的输出高质量的制药用纯化水，从而为我国药品质量和安全提供更多的保障。
作者：闫立成(新疆银朵兰维药股份有限公司830000)
