【关键词】 激活素a;动脉粥样硬化;心衰;高血压
激活素 a(acta) 属于转化生长因子β(tgfβ) 超家族成员中的一种多功能生长分化因子，在体内广泛分布，具有广泛的生物学活性，能够调节细胞受损修复、分化和凋亡，参与很多病理过程如纤维化疾病的进程。近年的研究发现，acta在心血管疾病的发生发展过程中也有着重要的作用。
1 acta与动脉粥样硬化(as)
近年的研究发现，acta参与了as的发生、发展过程。
1.1 acta在thp1巨噬细胞源性泡沫细胞形成中的作用
在as早期，泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块形成的关键细胞。巨噬细胞通过清道夫受体(sr)途径吞噬脂质，主要为内皮下大量沉积的氧化低密度脂蛋白(oxldl)。sr不能被细胞胆固醇量下调，当巨噬细胞通过sr吞噬了过多的oxldl时，就成为泡沫细胞。许多因子能调节sr的表达或活性，巨噬细胞集落刺激因子(mcsf)正向调节，而肿瘤坏死因子(tnfα)、tgfβ、脂多糖等反向调节sr的表达和活性。研究表明，当用纯化的acta处理thp1巨噬细胞后，acta可降低乙酰化低密度脂蛋白(ldl)的最大结合率和sr的mrna表达，从而导致sr数量下降、泡沫细胞形成和细胞胆固醇酯积累减少。Www.133229.COm体外实验表明，acta在as局部(包括人的冠状动脉)以自分泌的方式产生。acta和巨噬细胞sr都在巨噬细胞分化过程中被诱导，acta可直接抑制sr的表达。因此，acta在sr的mrna水平调节巨噬泡沫细胞形成，降低胆固醇积累，在延缓as过程中起到了重要作用。
1.2 acta对血管平滑肌细胞(vsmc)的作用
vsmc的增生和迁移在血管重塑、as和ptca后再狭窄中起着关键作用。研究表明，血管g蛋白偶联受体(gpcr)促效剂包括血管紧张素ⅱ(angⅱ)，是smc潜在的促有丝分裂剂，可通过诱导血管内自分泌和旁分泌因子的产生而导致细胞生长和细胞外基质形成。acta可能在细胞受损后的控制过程包括增殖、迁移、分化和基质形成中发挥了重要作用〔1〕。单独的acta、表皮生长因子(egf)或肝素结合的egf类生长因子(hbegf)对血管平滑肌细胞和成纤维细胞dna合成作用弱，而最近研究表明，gpcr促效剂刺激血管平滑肌细胞时，acta与egf或hbegf共同作用，可促进有丝分裂，增加smc的dna合成。 pawlowski等〔2〕证明大鼠颈动脉球囊损伤后数小时actβa亚基mrna表达显著上调，损伤7～14 d后在扩张的新生内膜上可检测到acta存在。动脉中层平滑肌细胞也有act表达，pawlowski等〔2〕还证明离体时act可刺激血管平滑肌细胞增殖，act可能有助于as的形成。大鼠受损心肌模型中，受伤后6 h acta mrna上调，7～14 d后在新内膜中发现免疫反应蛋白增加。这些研究表明，acta是一个常见的血管平滑肌来源的生长因子，可被血管促效剂angⅱ、内皮素1、凝血酶α诱导，独立或与其他生长因子一起促成血管纤维化增殖。
离体实验表明，acta诱导平滑肌细胞再分化，即朝向一个不增殖的收缩表型分化，使其具有收缩功能，提示acta对稳定斑块有益。研究证实，动脉硬化斑块形成早期新生内膜平滑肌细胞中即有act表达，尤其在新生平滑肌丰富的区域显著升高，并且检测到act-a生物活性的存在，尤其是进展中的粥样病变动脉。因此，acta在该疾病进展中发挥重要的作用〔3，4〕。
1.3 acta对心脏锚蛋白重复序列的诱导
心脏锚蛋白重复序列(carp)是在心脏中被广泛研究的转录因子相关蛋白，最近认为存在于血管平滑肌细胞中。腺病毒介导的carp过度表达导致平滑肌细胞增殖减少〔5〕。在粥样硬化早期，有活性的内皮细胞吸引炎症细胞，平滑肌细胞增殖和迁移到内皮下间隙，内皮细胞和平滑肌细胞在刺激下合成carp，这些表明carp在动脉粥样硬化中的作用。用纯化的acta培养平滑肌细胞，发现acta能呈剂量依赖性增加carp mrna表达。 瞬时表达的carp可能阻止血管病变，而acta在平滑肌细胞中诱导carp表达，阻止了对血管平滑肌细胞的损害〔6〕。
acta通过阻止泡沫细胞形成，诱导心脏锚蛋白重复序列(carp)表达，阻止平滑肌细胞损害，诱导血管平滑肌细胞再分化，对稳定斑块有益。acta在动脉粥样硬化过程中发挥了重要作用，通过调节acta活性，可为as和ptca后再狭窄等血管病变的有效临床治疗提供理论依据。
2 acta在冠心病中的抗炎作用
最近的研究表明，炎症介质在冠状动脉粥样硬化的进展中，包括从局部炎症到斑块形成直至破裂的过程中起着致病作用。il6、il8等细胞因子在粥样斑块中表达，在向不稳定斑块的进展中表达水平升高。体外评估外周血单核细胞acta的血清蛋白及其mrna水平发现，稳定型心绞痛患者acta及smad3浓度增加，而不稳定型者无变化，并且smad2下调;与稳定型相比，不稳定型心绞痛者actrⅱ表达减少;与健康组比较，剂量依赖性的acta抑制外周血单核细胞炎症因子的释放;pci则降低 acta的活性。在不稳定心绞痛中，许多acta相关的调节物减少或不适当的升高，更支持acta在不稳定斑块发病机制中的作用。这些发现揭示acta通过smad 途径阻止炎症因子表达，在心绞痛，尤其是不稳定型心绞痛中有潜在的抗炎作用〔7，8〕。
miyoshi等〔9〕发现，急性心肌梗死患者(pci前)血清acta水平与稳定型心痛者和健康组比较显著升高，成功的pci治疗后acta明显下降，2 d后再次升高。acta的起始峰值是由于外周血单核细胞和血管内皮细胞的释放，pci治疗后acta再次升高是由于梗死后心肌的释放。急性心肌梗死患者血清acta水平与ck和ckmb峰值关系密切，可以同ck和ckmb一样作为心肌标志物预测心肌梗死的严重程度。
3 acta与慢性心力衰竭(chf)
目前的研究认为心室重构是chf发生发展的主要病理基础，既包括心肌细胞的重构又包括心肌间质的胶原沉积和纤维化，即心肌纤维化(mf)。mf是指在心肌细胞外基质(ecm)中胶原纤维过量积聚，胶原含量显著升高或胶原成分发生改变，主要表现为心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts，cfb)增殖并分泌大量胶原蛋白。acta是一个多功能的细胞因子，近来的研究表明acta在心肌梗死后的心肌重塑、心力衰竭的发生、发展中起重要作用。yndestad等〔10〕证实在实验动物心肌梗死模型中左室缺血区acta及其受体水平明显增高;同时它可以诱导与心肌重塑相关的介质心钠素(anp)、脑钠素(bnp)、转化生长因子α(tgfα)、mcp1、基质金属蛋白酶(mmp9)、组织基质金属蛋白酶抑制剂(timp1)。在临床实验中，这些因子血清水平与acta也明显相关，因此，acta可能在梗死愈合中起作用〔11〕。acta在心力衰竭中的作用机制目前尚不完全清楚，可能通过拮抗il1、il6等促炎因子的作用，延缓心衰的进展。还有研究发现，acta参与心肌缺血/再灌注损伤过程，羟自由基是心肌缺血/再灌注损伤的主要原因，心肌组织中acta水平与抑制羟自由基能力、ldh活性呈负相关〔12〕。故抑制acta可能减少心梗的梗死面积、心室重塑及发生心衰的可能性。
4 acta与高血压
炎性因子的升高促进了高血压的发生、发展，而高血压通过其血流生物力学刺激又加剧炎症反应〔13〕。acta作为一种多功能的炎性细胞因子,参与了机体炎症反应。张峰等〔14〕的临床研究显示单纯高血压病患者血清acta 水平高于正常人，同时高血压病合并冠心病患者acta 表达水平进一步升高。在排除年龄、性别、血脂等因素影响后发现acta 仍与血压存在正相关，这也预示acta 水平的升高可能是高血压病发生发展的独立危险因素;但是其具体机制目前尚未完全阐述，可能与acta参与内皮炎症反应，促进血管平滑肌的增殖，从而参与了高血压的发生、发展。
5 小 结
acta 是一个多功能的细胞因子，在心肌梗死后的心肌重塑、心衰、动脉粥样硬化及高血压的发生发展中起重要作用。但心血管疾病的发病机制比较复杂，调节acta 作用的机制又非常复杂，需要进一步研究，以期为将来心血管相关疾病的诊断和治疗开辟出一条新途径。
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