【摘要】目的探讨血液净化(CBP)在治疗重度颅脑损伤并发神经源性肺水肿(NPE)的临床应用价值及对血浆内皮素1(ET1)含量的影响。方法对60例重度颅脑损伤并发NPE患者进行前瞻性分析，随机(随机数字法)分为对照组和治疗组。对照组30例，采用降颅压、机械通气、镇静、抗感染等治疗;治疗组 30例，在常规治疗基础上加CBP治疗。分别测定两组患者入科时及治疗72 h后血浆ET1水平、氧合指数、静态肺顺应性变化，比较两组患者呼吸机治疗时间、多器官功能障碍综合征(MODS)发生率。计量资料组内比较采用配对t检验，各组相关资料构成比及发生率比较采用χ2检验，以P<005为差异具有统计学意义。结果与对照组比较， 治疗组内皮素1水平迅速下降[(48±10)ng/L vs(85±14)ng/L]，静态肺顺应性[(609±23) mL/cmH2O vs.(314±48) mL/cmH2O，1 cmH2O=0098 kPa ]、氧合指数[(317±11)mmHg vs(192±14)mmHg， 1 mmHg=0133 kPa]明显提高，差异具有统计学意义(P<005)。治疗组和对照组呼吸机治疗时间[(60±21)d vs(11±32)d]及MODS发生率[200%(6/30)vs567%(17/30)]比较差异具有统计学意义(P<005)。结论在常规综合治疗基础上加用CBP治疗，能有效清除患者血浆中内皮素1，改善氧合，缩短机械通气时间，降低MODS发生率。
【关键词】连续性血液净化;神经源性肺水肿;颅脑损伤;内皮素
在中国，创伤性脑损伤的发生率逐年增加，而重度颅脑损伤的比例远远高于其他国家[1]。重度颅脑损伤后，血浆中内皮素 1(endothelin1，ET1)含量明显升高，且与脑损伤程度一致[2]。它选择性作用于肺血管，引发炎症损伤，导致了神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)。ET1浓度水平与肺水肿的严重程度有关。连续性血液净化(continunus blood purification，CBP)因维持酸碱平衡、清除炎症介质等优势广泛应用于脓毒症等的抢救[3]，理论上可清除血浆中ET1。目前国内NPE治疗热点集中于亚低温[4]、机械通气[6]、蛋白酶抑制剂等，尚无CBP对于重度颅脑损伤并发NPE的治疗及对ET1影响的研究报道，故进行前瞻性临床研究报道如下。
1 资料与方法
11一般资料
选择2010年1月至2012 年4月收住本科符合纳入标准的NPE患者60例。按照完全随机设计方法分为治疗组和对照组各30例。两组患者性别、年龄、颅脑损伤类型、急性生理及慢性健康状况Ⅱ(APACHEⅡ)评分及格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale，GCS)评分比较均差异无统计学意义(表1)。入选标准：(1)年龄16～60岁;(2)均接受开颅手术并气管切开术;(3)排除其他部位严重损伤;(4)GCS为3～8分。排除标准：合并严重肺挫伤、凝血异常，心源性肺水肿，慢性心肺疾患，慢性肾病、血液病病史。NPE诊断标准[7]：中枢神经系统损伤后突发呼吸窘迫，双肺广泛湿性啰音，气道内粉红色泡沫痰溢出，动脉血氧分压<60 mm Hg(mmHg=0133 kPa)。
12方法
(1)常规治疗：两组均接受开颅手术减压、甘露醇降颅压、镇静、物理降温、机械通气(美国NPB840呼吸机，压力辅助/控制模式，呼气末正压6～8 cmH2O(mmHg=0098 kPa)、预防应激性溃疡及防止感染等治疗。(2)血液净化治疗：治疗组在常规治疗基础上行股静脉或颈内静脉穿刺留置单针双腔管，采用 multiFiltrate血液净化系统(德国费森尤斯医疗中心，聚砜膜Ultraflux AV600S，面积14 m2)，采用连续性静脉静脉血液滤过(continunus venovenous hemofiltration，CVVH)模式，前+后稀释法输入置换液，前后比设定为1∶11，置换量45 mL/(kg·h)， 血流量180～200 mL/min，无肝素抗凝。连续进行72 h，每24 h更换一次血滤器。
13 检测方法及指标
于治疗前(D0)、1 d(D1)、2 d(D2)、3 d(D3)、4 d(D4)各时间点采取动脉血05 mL检测动脉血气(丹麦雷度ABL80血气分析仪)测定血氧分压，计算氧合指数(血氧分压/吸氧浓度，PO2/FiO2);同时抽取外周血2 mL，离心分离血清后，分装后置于-40 ℃保存，统一监测ET1水平。采用放射免疫试剂盒分析(厦门慧嘉生物科技有限公司)，由中国人民解放军总医院研究所提供测定。各时间点使患者充分镇静，调整通气模式为容量控制，应用吸气阻断法测定平台压，依据呼吸力学方程计算出静态肺顺应性(static lung compliance，Cs)。统计治疗后的机械通气时间、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)发生率。
14统计学方法
应用SPSS 120统计软件：样本率用%表示，进行χ2检验;计量数据以均数±标准差(x±s)表示，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用成组t检验。以P<005为差异具有统计学意义。
3讨论
重度颅脑损伤常合并NPE，“冲击伤理论”和“渗透缺陷理论”是公认的两大核心理论[7]，大量痉挛性物质的激活导致的炎症损伤是NPE发生的重要因素，其中ET1与NPE联系密切。ET1是内皮细胞分泌的一种血管收缩多肽，严重脑外伤时，缺氧、血流加速等刺激血管内皮，迅速产生大量ET1入血，通过加速花生四烯酸代谢途径，促使肺水肿形成及脑、肾等全身血管痉挛、缺血缺氧，最终导致MODS[8]。降低NPE患者ET1水平，将有利于减轻炎症状态，阻断肺水肿的进展，改善预后。
李波[9]研究发现颅脑损伤患者伤后第1天血浆中ET1即升高，第7天回落。本研究显示：两组治疗72 h后细胞因子ET1均下降，肺顺应性及氧合指数提升。与对照组比较，治疗组ET1降低与其氧合改善发生更早，且为平行变化，带呼吸机时间明显缩短，两组差异具有统计学意义(P<005)。说明对重度颅脑损伤并发NPE患者，在常规治疗基础上给予CBP能降低体内炎症因子水平，对肺脏有很好的保护作用。ET1相对分子质量为2 492，属中分子物质[10]。CBP是纠正酸碱失衡、改善炎症反应和增强患者器官功能的重要抢救技术[10]，CVVH作为CBP 常用模式，具有较高的筛选系数(095～110)[13]，研究采用高分子合成膜AV600，具有较薄的膜厚度、较大的膜面积及多孔性，可通过弥散、对流等机制高效清除小、中分子物质。本文采用高容量血液滤过[45 mL/(kg·h)]，前+后稀释，且后稀释略大于前稀释，24 h更换滤器，降低了无肝素抗凝时滤器堵塞的几率，又增加了对溶质的清除效率。提示血液净化对肺脏的保护作用可能与通过有效清除血浆中ET1，抑制肺血管收缩从而阻断肺水肿进程有关。
与对照组相比，CBP组ET1的含量在治疗后第2天即显著降低，第3天已接近恢复期水平(53±13)ng/L，提示CBP对ET1的释放具有一定的 “削峰”作用。分析CBP可通过体温控制达到类似亚低温作用，防止颅脑损伤后脑细胞的凋亡坏死[13]，增强大脑、心肺肝肾等重要器官对缺氧的耐受性，改善内皮受损状态，ET1释放减少，MODS发生率(200%)显著低于对照组(567%)，说明血液净化可能是通过有效清除血浆中ET1，一定程度上改善了各重要器官功能状态，有利于NPE患者的临床转归。
综上所述，CBP可提高重症颅脑损伤合并NPE患者的肺脏氧合状况，同时有效清除细胞因子ET1，说明CBP通过抑制患者体内ET1的激活导致的炎症损伤，可能是保护NPE患者肺脏，防止肺水肿向MODS发展的机制。重症颅脑损伤合并NPE患者生存率受多因素影响，包括血浆皮质醇、醛固酮、电解质等 [14]。本研究的目的主要是尝试从炎症因子的角度来观察CBP对于NPE患者近期疗效的影响，结果显示CBP在缩短机械通气时间、减少MODS 发生率方面有一定的肯定作用，从而为减少ICU住院日，提高ICU危重症抢救成功率提供参考。但CBP对于该类患者长期预后的影响需进一步研究。
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