[摘要] 目的 探讨治疗前人缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）水平在预测冠心病病情程度中的作用，并分析其与冠心病预后及心血管事件发生之间的关系。 方法 选取南京医科大学附属无锡市人民医院2010年11月～2011年5月收治的患者88例，分为糖尿病合并急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）急性发作组（ACS组）、糖尿病合并稳定性心绞痛（stable angina pectoris，SAP）组（SAP组）、仅有糖尿病而无冠心病组（无冠心病组）。收集患者的一般临床资料，应用ELISA方法测定所有患者血清中IMA含量。 结果 ACS组中血清IMA的含量为（37.5±21.3）U/mL，SAP组为（27.4±16.3）U/mL，两组比较，差异有统计学意义（t = 2.651，P < 0.05），无冠心病组为（20.0±11.4）U/mL，与ACS组比较，差异有统计学意义（t = 7.253，P < 0.05），SAP组血清IMA含量与无冠心病组相比无显著增高，两组比较，差异无统计学意义（t = 1.008，P > 0.05）。人血清IMA含量与肌酸激酶、乳酸脱氢酶、LVEF值无相关关系。人血清IMA含量与入院即刻血糖、hsCRP、肌酸激酶同工酶、门冬氨酸氨基转移酶呈正相关，与入院血压呈负相关。半年随访发生心血管事件患者的IMA水平[（40.29±25.89）U/mL]明显高于未发生心血管事件患者的IMA水平[（29.48±17.70）U/mL]，两者比较，差异有统计学意义（P = 0.014）。 结论 人血清IMA检测在冠心病严重程度及预后评估中具有重要的价值，可以作为冠心病早期诊断的生化指标之一；人血清IMA的升高程度与预后及心血管事件之间有一定的关系，可以作为反映病情的一个重要的实验室指标。
[关键词] 缺血修饰白蛋白；冠心病；急性冠脉综合征
[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（b）-0059-04
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于急性心肌缺血缺氧导致心前区不适和其他症状的一大类临床综合征，是临床上较为常见的心血管急症，也是造成心源性猝死的主要原因之一。目前ACS主要的临床诊断依据如病史，心电图（electrocardiogram，ECG）及冠状动脉造影等在用作ACS的诊断手段方面，其敏感性和特异性有限，以致2%～5%的心肌梗死患者由于不能及时诊断而被遗漏；另外，大约有50%是因为胸痛而住院观察的患者，最终的诊断却不是ACS。因此，临床上正在努力寻找准确、快速而有用的生化指标来评价、诊断ACS[1]。虽然心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）以及肌酸激酶同工酶是目前公认的有特异性的心肌标志物，但仅在出现不可逆的细胞损害之后才在血液中升高，而短期或者可逆的缺血发作，这些标志物则升高不明显。因此以上几种都不能作为诊断心肌超早期缺血的“金标准”。临床上一直在致力于寻找一种灵敏的心肌缺血的理想生化标志物，能在ACS早期缺血阶段检出，从而有助于急性缺血患者的早期正确诊断和及时治疗。
目前国内外已经有较多的研究证实，人缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）与冠心病的关系密切，IMA升高时间早，可以作为ACS的早期诊断指标之一。但人血清IMA与冠心病预后的相关性研究仍尚少。因此，本研究通过测量各组患者入院即刻血清中的IMA含量，并结合随访临床资料，讨论人血清IMA在冠心病早期诊断中的价值，并分析其与冠心病预后的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年11月～2011年5月南京医科大学附属无锡市人民医院心内科住院患者88例作为研究对象，分为糖尿病合并ACS急性发作组（ACS组，50例）、糖尿病合并稳定性心绞痛（SAP）组（SAP组，19例）、仅有糖尿病而无冠心病组（无冠心病组，19例），其中，男68例，女20例；平均年龄（61.71±10.46）岁。三组之间性别、年龄差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有研究对象均行冠状动脉造影检查，ACS诊断标准参照2007年美国ACC/AHA指南[2]。研究对象排除[3]：①严重或活动性感染性疾病；②近期使用抗氧化、非甾体类消炎镇痛药等；③肝肾功能不全；④风湿瓣膜性心脏病；⑤骨髓移植术；⑥严重血液性疾病等。
1.2 方法
建立调查表收集入选患者的一般情况资料，如：性别、年龄、身高、体重，是否合并高血压及入院即刻血压、血糖值；记录胸痛开始至入院的时间；入院即刻抽取静脉血检测心肌酶谱、超敏-C反应蛋白（hs-creative protein，hsCRP），抽取静脉血检测血脂，心脏超声检查测定左室射血分数（LVEF），并计算体质量指数（body mass index，BMI）。
1.3 人血清中IMA含量的检测
入院即刻抽取静脉血5 mL，送实验室进行1 000 r/min离心，10 min后沉淀，去除溶血标本，取上层血清液400 μL，标号后放入冰箱内冷冻保存。待所有标本收集完后，采用酶联免疫吸附分析（ELISA）方法统一检测各标本的人血清IMA含量（人血清IMA试剂盒由Cusabio公司提供）。
1.4 统计学方法
数据处理用SPSS 13.0软件包完成，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验，两因素间相关性分析采用Pearson检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组一般资料、常规检测指标的比较
三组之间性别、年龄、BMI、合并高血压病例数、血脂水平、入院即刻hsCRP比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。三组之间间血糖水平、心肌酶谱、LVEF比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1、2。
2.2 三组间血清IMA含量比较
三组之间血清IMA含量比较，差异有统计学意义（t = 6.748，P = 0.002）。ACS组中血清IMA的含量[（37.5±21.3）U/mL]较SAP组[（27.4±16.3）U/mL]明显增高（t = 2.651，P < 0.05），较无冠心病组[（20.0±11.4）U/mL]亦明显增高（t = 7.253，P < 0.05）；SAP组血清IMA含量与无冠心病组相比较，无显著增高，差异无统计学意义（t = 1.008，P > 0.05）。见表3。
2.3 人血清IMA与其他常用判断ACS病情程度指标之间的关系
人血清IMA含量与肌酸激酶、乳酸脱氢酶、LVEF值无明显相关关系。人血清IMA水平与入院即刻血糖值、hsCRP、肌酸激酶同工
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酶、门冬氨酸氨基转移酶等指标呈正相关关系，与入院血压水平呈负相关关系。见表4。
2.4 人血清IMA与心血管事件是否发生之间的关系
出院后半年内17例发生心血管事件（如：发生胸痛；心悸、胸闷等心衰症状；心源性死亡；非致死性心肌梗死等事件），患者的IMA水平[（40.29±25.89））U/mL明显高于未发生心血管事件患者的IMA水平[（29.48±17.70）U/mL]，两者相比差异有统计学意义（P = 0.014）。
2.5 IMA水平的ROC曲线
对于所有入选的病例，IMA的ROC曲线如图1所示，其曲线下面积（AUC）为0.721（0.595～0.847），利用该曲线获得其区分阳性、阴性的最佳截断值为18.594 U/mL，其敏感性和特异性分别为78.3%和57.9%。
3 讨论
ACS是临床常见的心血管急症，也是造成心源性猝死的重要原因之一，死亡率大约为10%，因此对于ACS而言早期诊断和及时治疗就显得非常重要。人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）是一种循环蛋白，其氨基酸末端序列为人类所特有，是过渡金属包括铜（Cu）、钴（Co）、镍（Ni）离子的主要结合位点，但很容易受生物化学因素影响而被降解[4]，从而形成IMA，后者与金属离子结合能力下降。心肌缺血后5～10 min内IMA水平就会迅速升高[5]。Bhagavan等[6]首先报道了ACS患者HSA结合外源性CO2+能力降低，利用ACB测定IMA，可用于心肌缺血的早期检测。其诊断不稳定性心绞痛的灵敏度显著高于ECG和心肌肌钙蛋白，能够辅助临床医生早期明确缺血的诊断，早期干预治疗，改善患者的预后和减少死亡率。目前该方法已通过美国国家药品和食品管理局（FDA）认可，是1994年以来FDA首次批准的一个用来评价心肌缺血的生化试验项目。
目前对ACS的早期诊断主要依赖于病史、ECG、心肌损伤标志物等，国外已经有研究表明IMA诊断ACS虽然特异性最低，但其敏感性最高[7]。IMA作为较为灵敏的心肌缺血早期指标能够辅助医生及早诊断，以便在可逆阶段进行及时治疗，从而达到改善患者预后和减少死亡的目的[8]，具有非常重要的临床应用价值。
本研究中，将研究对象分为ACS组、SAP组、无冠心病组，并对所有研究对象入院时全部抽取血液标本检测IMA水平，最终根据临床诊断结果进行分组，比较三组之间一般资料、常规检测指标、IMA水平之间有无差异。结果发现：三组之间性别、年龄、BMI、合并高血压病例数、血脂水平、入院即刻hsCRP差异无统计学意义（P > 0.05）。三组间心肌酶谱、LVEF比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。人血清IMA含量与肌酸激酶、乳酸脱氢酶、LVEF值无相关关系。人血清IMA含量与入院即刻血糖、hsCRP、肌酸激酶同工酶、门冬氨酸氨基转移酶呈正相关关系，与入院血压呈负相关关系。ACS组中血清IMA的含量明显高于SAP组和无冠心病组（均P < 0.05），与国内外的报道基本一致[9-11]。SAP组与无冠心病组之间差异无统计学意义（P < 0.05），可能与选入的例数较少有关。对临床诊断为ACS的患者IMA进行ROC分析，其曲线下面积（AUC）为0.721（0.595～0.847），利用该曲线获得其区分阳性、阴性的最佳截断值为18.594 U/mL，其敏感性和特异性分别为78.3%和57.9%。该结果与国内外的报道有所差异[12]，他们的研究均显示IMA对于诊断ACS有很高的敏感性（80%～93%）和阴性预测值（85%～92%），但特异性较差（31%～49%）；根据ROC曲线制定的截断值取值多在75～90 U/mL之间。分析可能的原因：国外有关IMA对ACS早期诊断的价值研究多立足于它的早期敏感性，故对入选人群的就诊时间严格限定在胸痛发生后3～6 h内，时间描述不确定或超过该范围者均未入选。而本研究未对入选患者的初诊时间没有设定要求，仅是在入院当时抽取血液标本（平均时间为15.28 h），故时间上的延迟造成循环中IMA水平下降，导致最后得到敏感性较低的分析结果；再加上本研究中相对较高的ACS患病率（78.4%），从而使其敏感性高的特点在此也无法体现。本研究中所有血液标本都是在患者入院即刻抽取，但由于患者入院时间有差异，部分患者入院时间较晚，可能会使得部分患者的IMA水平有所下降，导致本研究测定的IMA平均值普遍较低。
本研究中，所有研究对象半年内发生心血管事件的例数为17例，发生心血管事件患者的IMA水平[（40.29±25.89）U/mL]明显高于未发生心血管事件患者的IMA水平[（29.48±17.70）U/mL]，两者比较，差异统计学意义（P = 0.014）。说明IMA升高与患者心血管事件发生之间有一定的关系，这与国外相关的报道有所差异[13]，分析其原因：①国外是研究72 h内心血管事件发生的情况，而本研究是研究半年内心血管事件的发生情况，可能由于时间的延长，两者之间的关系会显现出来；②本研究的研究对象总共为88例，例数不多，可能会对研究结果产生一定的影响，如果加大研究对象的例数，结果应该更具有说服力。总之，IMA升高的水平与预后之间有无明确的关系还需要长期的随访研究。
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