2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）都是代谢紊乱为基础的慢性疾病，肥胖是两者共同的高危因素，但仍有部分2型糖尿病和NAFLD患者BMI正常或并未达到肥胖标准。合并NAFLD的2型糖尿病患者不仅具有更高的代谢紊乱危险因素聚集，动脉粥样硬化相关疾病的风险也显著升高，从而增加心脑血管事件发生的概率，而对肝脏的损害可能呈进展性发展，导致肝纤维化甚至进展为肝硬化。NAFLD的发生与2型糖尿病存在潜在联系，本研究对非肥胖的2型糖尿病患者临床资料与合并NAFLD的关系进行分析，探讨非肥胖2型糖尿病患者合并NAFLD的危险因素以及对慢性并发症发生的影响，为提高2型糖尿病患者临床预防和控制提供依据。
1对象与方法
1.1研究对象
选择2012年2月～2013年4月在我院内分泌科就诊治疗的2型糖尿病患者作为研究对象，纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准；年龄≥18岁。排除标准：糖尿病急性并发症；病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病，肝硬化及肝癌；酒精性脂肪肝、药物性脂肪肝；甲状腺功能异常；体质量指数（BMI）≥28.0 kg/m2的肥胖症患者；营养不良。符合以上标准纳入研究患者428例，男307例，女121例，年龄28～73岁，平均（57.39±10.83）岁，BMI为（22～27）kg/m2，其中合并非酒精性脂肪肝193例，均符合2010年中华医学会肝病学会修订的NAFLD诊断标准，据此分为NAFLD组193例和非NAFLD组235例，NAFLD组男135例，女58例，非NAFLD组男172例，女63例，两组性别比等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2研究方法
纳入研究患者次日清晨采集空腹外周静脉血检测空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、胰岛素（FINS）、C肽、血脂、肝功能、肾功能。采用HOMA稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR= FPG×FINS/22.5）。收集患者年龄、性别资料，测量身高、体质量、腰围、臀围、收缩压（DBP）、舒张压（SBP）等物理指标及糖尿病相关慢性并发症发生率。
1.3观察指标
外周血FPG、HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、AST/ALT、总胆红素（TBILI）、血尿酸（UA）、肌酐（Cr）等生化指标，BMI、腰臀比、DBP、SBP等物理指标及年龄、慢性并发症（包括糖尿病肾病、糖尿病足、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变、糖尿病视网膜病变）。
1.4诊断标准
NAFLD诊断标准：无饮酒史或乙醇摄取量男性<20 g/d，女性<10 g/d；排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等其他诱因疾病；肝活检符合脂肪肝病理改变或B超检查符合脂肪肝影像学改变。
1.5统计学方法
数据采用SPSS17.0进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，危险因素采用多元逐步回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组外周血生化指标比较
NAFLD组外周血HbA1C、FINS、C肽、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、UA水平均显著高于非NAFLD组（P<0.05），AST/ALT比值显著低于非NAFLD组（P<0.05），两组外周血FPG、HDL-C、TBILI、Cr水平差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2两组物理指标比较
NAFLD组BMI、腰臀比显著高于非NAFLD组（P<0.05），两组年龄、DBP、SBP差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素分析
以上指标经多元逐步回归分析，HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比是2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的危险因素（P<0.05），HOMA-IR、TG、LDL-C、腰臀比升高将增加2型糖尿病发生非酒精性脂肪性肝病的风险，见表3。
2.4两组慢性并发症发生率比较
NAFLD组糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变的发生率显著高于非NAFLD组（P<0.05），见表4。
3讨论
NAFLD在2型糖尿病患者的患病率约为普通人群的1.5倍，肥胖症患者的患病率则高达60%～90%。肥胖是导致内分泌代谢紊乱的主要原因和病理结果，然而体重正常的患者或轻微超重的患者同样存在脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖代谢紊乱等代谢综合征的危险因素，并且由于BMI值在正常范围而更具有隐匿性常被忽视。近年来多项流行病学调查均表明，非肥胖患者2型糖尿病患病率、NAFLD患病率及两者合并的发生率均呈上升趋势，然而血糖、血脂、血压等危险因素的控制效果差强人意，引起临床工作者的重视。
本研究选择非肥胖2型糖尿病患者428例，其中193例检出NAFLD，NAFLD在排除其他肝脏疾病的2型糖尿病患者中的患病率为45.09%。分析两组外周血生化指标可见，血糖、血脂代谢均存在明显异常，由于两组患者均为正在接受常规治疗的患者，空腹血糖尚可且两组无显著差异，但两组HbA1C水平仍偏高，两组的差异则反映了NAFLD组血糖控制稳定性显著不及非NAFLD组，进而FINS、C肽释放水平显著高于非NAFLD组。
胰岛素抵抗是2型糖尿病和NAFLD均存在的病理机制，促使2型糖尿病患者胰岛功能进一步衰竭，在NAFLD发生机制“二次打击”假说中占中心位置，脂肪酸和TG沉淀造成肝细胞脂肪变性，氧化应激反应进一步破坏肝细胞从而形成二次打击，促进肝细胞凋亡、坏死发生纤维化，而胰岛素抵抗与脂质代谢和氧化应激反应均密切联系。本研究中虽然两组均存在较高水平的HOMA-IR，但NAFLD组的胰岛素抵抗程度更高，提示胰岛素抵抗在2型糖尿病患者发生NAFLD的机制中起到重要的作用，可能同时促进两者的病情进展。经检验，HOMA-IR是2型糖尿病合并NAFLD的危险因素，对预测NAFLD具有一定意义，异常升高或处于较高水平HOMA-IR的2型糖尿病患者应关注肝脏组织病变的发生，改善胰岛素抵抗的治疗将同时有利于改善胰岛功能，提高2型糖尿病的治疗效果，还可预防NAFLD的发生，具有较好的临床应用前景。
TC、TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低是动脉粥样硬化的重要机制之一，本研究结果说明在非肥胖2型糖尿病患者中依然存在明显的脂质代谢紊乱，所造成的危害却可
能不被重视，并可能与体脂分布不均有关，腰臀比结果与血脂异常结果有相应之处，NAFLD组虽然处于非肥胖状态，但BMI仍相对较高，但即使BMI较小的患者其中心性脂肪分布仍较为多见。NAFLD组血脂紊乱情况较非NAFLD组更为明显，而体脂集中于腹部的情况更为显著，提示腰臀比不仅是肥胖症患者重要风险指标，对于非肥胖患者也具有重要临床意义，增加2型糖尿病合并NAFLD的风险。TG和LDL-C是重要的“有害”脂质，在多种慢性疾病的发生机制中起重要的促进作用，增加患者心血管意外和脑血管意外的风险，TG肝脏内沉积是NAFLD的重要机制。本研究结果显示，TG和LDL-C是2型糖尿病合并NAFLD的危险因素，同时提示合并NAFLD不仅意味严重的代谢紊乱聚集，更可能增加血管意外事件的危险性。
2型糖尿病合并NAFLD明显加剧微小血管、大动脉的损伤，相关慢性并发症发生率明显升高，由于高血糖、血脂紊乱、胰岛素抵抗等两者共同基础可能产生叠加影响，氧化应激反应、蛋白激酶C信号通路、非酶性糖基化终末产物等机制增强促进微血管壁损伤，引起局部组织缺血缺氧性病变；而动脉粥样硬化风险因素集中，促进冠状动脉、颈动脉、颅内动脉等大血管狭窄或阻塞的进展，因此，NAFLD组糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病变发生率显著高于非NAFLD组，提示NAFLD可能促进2型糖尿病患者血管病变发生，具体机制仍待进一步研究。
田丰，张亚杰，王琳. 非经典Wnt信号通路在2型糖尿病大鼠非酒精性脂肪性肝炎发生与发展中的作用. 中华肝脏病杂志，2013，21（7）：537-542.
Giovanni Targher，Alessandro Mantovani，Isabella Pichiri. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes. Clinical Science，2013， 125（6）：301-309.
Cone CJ，Bachyrycz AM，Murata GH. Hepatotoxicity associated with metformin therapy in treatment of type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease. The Annals of Pharmacotherapy，2010，44（10）：1655-1659.
中华医学会糖尿病分会. 2007年版中国2型糖尿病防治指南. 中华内分泌代谢杂志，2008，24（2）： 21- 26.
Stefano Bonapace，Gianluca Perseghin，Giulio Molon. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care，2012，35（2）：389-395.
