[摘要] 目的 探讨人脑胶质瘤中基质金属蛋白酶-3(MMP-3)及其抑制剂(TIMP-3)的表达及其与恶性程度及侵袭性的关系及临床意义。 方法 采用免疫组化SP法检测MMP-3和TIMP-3在不同级别胶质瘤患者及正常脑组织中的表达。 结果 MMP-3、TIMP-3主要在胶质瘤细胞和血管内皮细胞的胞质表达明显,部分在瘤周较集中。在肿瘤组中MMP-3表达率为72.0%,高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05);其表达随胶质瘤级别的增高而增高,二者之间呈正相关。TIMP-3表达率为56.0%,高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05);其表达随胶质瘤级别的增高变化不明显,二者之间无明显相关。 结论 MMP-3、TIMP-3的表达可能与胶质瘤恶性程度、侵袭性有密切的关系,为临床判断胶质瘤恶性程度、治疗提供一定的指导。
[关键词] 胶质瘤;MMP-3;TIMP-3;恶性程度;侵袭性
[中图分类号] R739.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701(2012)28-0018-02
人脑胶质瘤是颅内肿瘤中比例最高且恶性度较高的肿瘤,目前有手术、放疗、化疗、光动力治疗、基因治疗等多种治疗方法,但由于其本身的恶性度高及侵袭性生长等生物学特性使得疗效较差,易复发,预后不佳。因此探寻其侵袭性生长的作用及机制,改善治疗效果、降低复发率、延长寿命是迫切的。刘琦等[1]许多学者研究表明基质金属蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要的作用,而有关MMP-3及TIMP-3在胶质瘤中作用的报道鲜少,为此笔者采用免疫组化法检测MMP-3及TIMP-3在胶质瘤中表达,探讨其与胶质瘤恶性程度及侵袭性的关系,为临床治疗提供一定的指导。
1 资料与方法
1.1 资料选取
随机选取山西医科大学第一医院神经外科2006年1月~2012年1月首次手术并经病理检查证实的脑胶质瘤标本50例为肿瘤组,术前均未行手术、放疗、化疗等治疗。其中男28例,女22例,年龄21~69岁,平均43.5岁。按1999年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准:Ⅰ~Ⅱ级20例,Ⅲ级18例,Ⅳ级12例。同期随机选取脑外伤行减压术切除的正常脑组织标本10例为对照组。
1.2 检验方法
1.3 观察指标
观察在胶质瘤细胞和正常脑组织中MMP-3、TIMP-3的表达情况,免疫组化染色呈黄色或褐色颗粒状。
1.4 判定标准
双盲法在光镜下随机观察切片5个视野,根据染色深浅及阳性细胞百分率用半定量积分法判断结果。①染色深浅:淡黄色为1分;黄或深黄色为2分;褐或棕褐色为3分。②细胞阳性率:<5%,0分;5%~25%,1分;26%~50%,2分;51%~75%,3分;>75%,4分。细胞染色强度=染色深浅积分×细胞阳性率积分。二者相乘<1分者为阴性,2~3分为弱阳性,4~6分为阳性,>6分为强阳性。
1.5 统计学方法
2 结果
2.1 MMP-3在胶质瘤和正常脑组织中的表达
2.2 TIMP-3在胶质瘤和正常脑组织中的表达
3 讨论
胶质瘤的侵袭性生长是一个复杂的过程,可能涉及穿过细胞外基质屏障、血管壁的基底膜同时伴有新生血管的生成。而完善的细胞外基质和基底膜可以限制其侵袭和转移,因此细胞外基质的降解和基底膜的破坏是其侵袭、转移的先决条件。基质金属蛋白酶及其抑制剂在降解细胞外基质、破坏基底膜中起重要的作用,与肿瘤的侵袭转移密切相关[2]。
基质金属蛋白酶(MMPs)是一类Zn2+依赖性内肽酶,可降解细胞外基质、调节基质素的形成而参与细胞外基质的重构,在肿瘤的侵袭和转移中扮演重要的角色。MMP-3是一种重要的基质金属蛋白酶,以酶原形式分泌,活化后可降解细胞外基质,并激活其他基质金属蛋白酶等多种方式调节肿瘤细胞的侵袭和转移。陈金华等[3]的研究证实MMP-3可调节肿瘤的侵袭和转移,并随肿瘤病理分级的增高而表达增强。本研究结果再次证实MMP-3可调节肿瘤的侵袭和转移,并与肿瘤的分级密切相关。基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)是一种内源性低分子蛋白,能特异性抑制MMPs的基质降解酶,可调节基质合成和降解的平衡,从而阻止肿瘤的侵袭、转移。TIMP-3属于非可溶性蛋白,可抑制MMP-3的活性,阻止其对细胞外基质的降解,从而抑制肿瘤的侵袭、转移。在胃癌、食管癌等多数肿瘤中TIMP-3存在着不同程度的丢失或低表达,使得其抑制作用减轻。本研究结果再次证实TIMP-3可有效地抑制胶质瘤的侵袭、转移。
MMPs与TIMPs按1:1比例结合形成复合物,二者之间维持着一种动态平衡,共同调节细胞外基质的降解,控制肿瘤的侵袭、转移。在胶质瘤中二者之间的平衡被打破,TIMP-3的增高不足以抑制MMP-3增高对细胞外基质的降解、血管生成等作用,从而导致胶质瘤侵袭、恶性程度增高。由此看来,TIMP-3像一种调节剂,协调与MMP-3之间的平衡状态,打破对肿瘤有利的状态,有效发挥其抗肿瘤侵袭、转移效应。综上所述,MMP-3、TIMP-3的表达可能与胶质瘤恶性程度、侵袭性有密切的关系,以二者之间的平衡为治疗靶点研究新的药物,为临床判断胶质瘤恶性程度、临床治疗提供一定的指导。
[参考文献]
[1] 刘琦,李刚,曹培成,等. MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2在脑胶质瘤中的表达及临床意义[J]. 中国肿瘤外科杂志,2011,3(2):86-89.
[2] 刘晓谦,陶海泉,慕璐岩,等. MMP-2、T1MP-2在脑胶质瘤中的基因表达[J]. 中华神经外科杂志,2008,24:850.
[3] 陈金华,石麒麟. MMP-3、TIMP-3在乳腺癌浸润性导管癌中的表达及意义[J]. 现代实用医学,2010,22:664-674.