1. 增加多元醇通路通量
多元醇通路是基于醛 - 酮还原酶的酶，此酶以多种羰基化合物为底物，并减少这些烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)各自的糖醇(多元醇)的家族。首先在酶醛糖还原酶的作用下葡萄糖转化为山梨醇，然后山梨醇在山梨醇脱氢酶(SDH)的作用下以NAD为辅助因子氧化为果糖。醛糖还原酶在神经、视网膜、镜面、肾小球血管细胞等组织中被发现。在这些组织中，胰岛素介导葡萄糖的摄取;因此，细胞内的血糖浓度上升与血糖平行。几个机制已经被提出来解释高血糖引起的多元醇途径通量的增加可能会参与组织的损伤。被引用最多的是由于消耗的NADPH导致氧化还原压力的增加。由于NADPH是还原型谷胱甘肽的辅助因子，并且还原型谷胱甘肽是一种重要的活性氧清除剂，这可能诱发或加剧细胞内的氧化应激。事实上，人类醛糖还原酶的过度表达增加糖尿病小鼠的动脉粥样硬化和减少调节谷胱甘肽再生基因的表达。它也已表明，减少细胞蛋白的表达，降低糖尿病大鼠NO的可用性，最终将减少GSNO。在糖尿病动物还原型NO水平，增加细胞蛋白的表达，抑制醛糖还原酶的活性和防止山梨糖醇的积累。
在糖尿病血管细胞中，葡萄糖没有作为醛糖还原酶的底物出现，而在糖尿病血管内皮细胞的细胞内葡萄糖浓度为30nmols/mg蛋白。
虽然葡萄糖醛形式为醛糖还原酶的底物比环形式好得多，葡萄糖醛形式只占总糖0.002%。因此，发生的有效催化所需的底物浓度可能并不常见。糖酵解的代谢产物，如葡萄糖，甘油-3-磷酸，醛糖还原酶有较高的亲和力，可能是生理上的有关底物。
2. 增加细胞内AGE形成在糖尿病患者细胞外基质中AGEs增加。AGE的前体细胞可以通过3种途径来破坏细胞。首先，由AGEs的修改后的细胞内蛋白质功能改变。其次，AGE的前体细胞表达的细胞外基质同其他基质成分和细胞表面上表示的基质受体(整合)是相互作用的。最后，ACE的前体细胞表达的血浆蛋白结合于AGEs受体细胞，如巨噬细胞，血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。RAGE的结合导致的活性氧，这反过来又激活多向性的转录因子，核因子κB(NFκB)的生产，造成多个基因表达的病理改变。此外，在动脉内皮细胞和小鼠肾脏的内皮细胞代谢物诱发丙酮醛表达提高了丙酮醛改变mSin3A共阻遏物。丙酮醛修饰的mSin3A结果导致O-GlcNAc转移酶的增多，结果通过O-linked N乙酰胺基葡糖糖增加SP3的改变。SP3的修饰会导致葡萄糖相关的血管生成素2(ANG - 2)启动GC盒的结合下降，增加Ang - 2的表达。增加Ang - 2的表达，在肾血管内皮细胞高糖诱导细胞间黏附分子1和血管细胞粘附分子的表达增加。增加Ang - 2的表达，在肾血管内皮细胞高糖诱导细胞间黏附分子1和血管细胞粘附分子的表达增加。在细胞和糖尿病小鼠肾脏，Ang - 2的敏感微血管内皮细胞的表达增加影响肿瘤坏死因子α的促炎效应。最近也已经证明，丙酮醛共价修饰20S蛋白酶体，减少其在糖尿病肾病的活动，并降低了泛素受体19S - S5A，表明高血糖和细胞功能受损之间的一个新的关系。
临床上，糖尿病与急性血管闭塞性事件的不良后果相关。糖尿病动物后肢缺血后导致血管密度下降和伤口愈合受损。同非糖尿病人相比，糖尿病患者在血管造影中显示有较少的侧枝循环。在临床上，这导致下肢截肢，心脏衰竭，缺血事件发生后的死亡率等的增加。这些缺陷导致在缺血时不能形成足够的代偿性血管。AGEs在这个过程中起了主要的作用。高糖通过HIF-1alpha转录因子诱导在超激活方面的减少，HIF-1alpha调节缺氧组织缺氧后的趋化因子和血管内皮生长因子的表达，还能调节骨髓内皮前体细胞的趋化因子受体和eNOS的表达。通过锰超氧化物歧化酶基因表达或模仿一个超氧化物歧化酶纠正缺血后，降低糖尿病小鼠的超氧化物，产生新生血管，氧气输送和趋化因子的表达，和标准化组织。减少HIF -1α的功能专门由受损HIF -1α的结合共激活因子P300激活。高血糖诱导的P300共价修饰的羰基代谢产物丙酮醛(MG)是负责减少这个关系的。在受损的血管生成和伤口愈合的糖尿病小鼠模型，在缺血诱导的新血管形成和伤口愈合过程中线粒体ROS的形成减少。
AGE修饰的蛋白质可以影响一系列的细胞和组织。一个AGEs的特异性受体已被证明通过产生活性氧，NFκB的激活和p21 调解RAS信号转导。AGE的信号可以被在细胞中表达RAGE的反义cDNA和抗RAGE的核酶阻止。最近有证据表明：RAGE-NFκB在糖尿病神经病变及调节功能性感觉障碍中起作用。在血管内皮细胞，AGE与其受体的结合，改变包括血栓调节蛋白，组织因子和血管细胞粘附分子几个基因的表达。这些影响包括内皮细胞表面上的procoagulatory变化及增加血管内皮细胞的炎性细胞的粘附。RAGE缺乏衰减加速糖尿病apoE基因(-/-)动脉粥样硬化模型动脉粥样硬化的发展。糖尿病RAGE (-/-)/ apoE基因(-/-)小鼠显着降低动脉粥样硬化斑块面积。这些血管的有益作用与白细胞生成衰减，包括核因子-κB亚基P65，VCAM - 1，MCP - 1促炎介质的表达降低及减少氧化应激相关。
需要注意的是，最近的研究表明，糖尿病患者血清中的AGE可能不是RAGE的主要配体。然而，已经确定一些内源性产生前炎性的蛋白配体在低浓度时激活RAGE。这包括S100 钙粒体蛋白家庭的几个成员和HMGB1。这些都被糖尿病的高血糖所增加。阻断这些RAGE的配体导致与先天免疫系统的TLR-4的相互作用。在细胞培养和糖尿病动物，RAGE，S100A8，S100A12和HMGB1的表达因高糖增加。这高血糖诱导的过度表达是由ROS诱导的丙酮醛调节的，ROS诱导的丙酮醛分别增加转录因子NFκB和AP – 1同激活RAGE及RAGE受体的结合。
3.增加蛋白激酶C激活
蛋白激酶C广泛分布在哺乳动物组织，是一个至少有11个亚型的家族。使酶通过不同的靶蛋白磷酸化。经典的异构体的途径是Ca2+和磷脂酰依赖的，极大的被DAG增强。
持续和过度的几种PKC亚型的激活作为第三个共同通路调解由糖尿病引起的活性氧从而诱导组织损伤。有证据表明，PKC亚型的活性增强，还可以导致AGES和其细胞表面受体之间的相互作用。高血糖主要在培养的血管细胞主要激活蛋白激酶C的β和δ亚型。在糖尿病视网膜，高血糖持续激活蛋白激酶C和p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，以增加表达的PKC信号，SRC - 2的同源性域含磷酸酶1(SHP - 1)，以前未知的一种蛋白酪氨酸磷酸酶。这个信号级联导致PDGF受体β去磷酸化和这种受体下游信号的减少，导致周细胞凋亡。与此同时，在胰岛素抵抗动脉内皮细胞和心脏增强的脂肪酸氧化激活，可能在糖尿病动脉粥样硬化和糖尿病心肌病发挥同样重要的作用。PKC的过度激活跟平滑肌细胞产生的NO减少相关，已被证明PKC的过度激活在培养的内皮细胞抑制胰岛素刺激的内皮NO合酶的表达。高糖诱导的PKC的激活导致血管平滑肌细胞的通透性增强因子VEGF的表达。
除了调解高血糖引起的的血流量和渗透性异常，在培养的系膜细胞和糖尿病大鼠肾小球，PKC的激活可通过诱导TGF -β1，纤维连接蛋白和IV型胶原表达促进微血管基质蛋白的积累。这种效果也似乎是通过蛋白激酶C的抑制NO的产生介导的。高血糖诱导的PKC激活与纤溶酶纤溶酶抑制剂及PAI – 1过度表达相关，同培养的内皮细胞和血管平滑肌细胞中NFκB的激活也相关。
4. 增强的氨基己糖胺通路
高血糖和胰岛素抵抗引起的多余的脂肪酸氧化也出现糖尿病并发症的发病机制，体现为增加果糖通量6 - 磷酸己糖胺通路。以这种方式，果糖6- 磷酸z转变为糖酵解这一途径的限速酶，谷氨酰胺为底物：果糖-6 - 磷酸氨基转移酶(GFAT)。果糖-6 - 磷酸氨基转移酶转换果糖6 - 磷酸氨基葡萄糖-6 - 磷酸，然后将其转换到二磷酸尿核苷 - N -乙酰氨基葡萄糖。果糖-6 - 磷酸氨基转移酶通过TGF-α和TGF -β1的转录抑制高血糖诱导的增加。
虽然如何通过己糖胺通路介导高血糖诱导的关键基因如TGF -α，TGF-β1和PAI - 1基因的转录通量增加不是完全清楚，已经表明，高血糖会导致O型的转录因子Sp1 GlcNAcylation提高四倍。转录因子Sp1调节高血糖诱导动脉内皮细胞PAI - 1启动子激活及在血管平滑肌细胞的TGF -β1和PAI – 1的激活。
特别是糖尿病血管并发症的相关性是通过eNOS蛋白Akt激活位点的GlcNAcylation抑制在动脉内皮细胞的eNOS蛋白的激活。高血糖也增加了果糖-6 - 磷酸氨基转移酶在平滑肌细胞的激活，增加了在平滑肌细胞O型葡萄糖几种蛋白质的修饰。
最后，糖尿病高血糖通过增加核O型GlcNAcylation会损害心肌细胞钙循环。O型GlcNAcylation减少SERCA2a的mRNA和蛋白表达，从而减少和降低SERCA2a的启动子活性。在离体大鼠心脏，增多GlcNAcyation通过减少Ca2+内流限制苯肾上腺素相关的收缩力，Ca2+通过血浆膜恢复内质网或肌浆网Ca2+的储存。
综上所述，高糖引起的血管损伤时，存在明显的氧化应激，组织产生大量的氧化应激产物，这些增多的氧化应激产物导致并发症的发病机制中所涉及五个主要途径的激活：多羟基化合物通路，AGEs通路，AGEs和它激活配体的受体表达增加，PKC异构体途径以及过度激活的氨基己糖途径。这些机制也直接灭活两个抗动脉粥样硬化的关键酶，eNOS和前列环素合酶。通过这些途径，在缺血的时候增加的细胞内的氧化物导致缺陷血管的生成，激活促炎症途径。其可造成组织的损伤，诱导多种细胞因子及生长因子的生成，促进血流动力学发生改变，造成细胞的增殖和肥大，细胞外基质增加，启动发病并参与病情的进展。
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