【关键词】 白血病；粒细胞；三氧化二砷；伊马替尼
【摘要】 目的 观察伊马替尼联合三氧化二砷治疗慢性粒细胞性白血病（cml）进展期的疗效和安全性。方法 20例cml患者均予伊马替尼联合三氧化二砷治疗，常规体检，用药后血液学取得完全缓解后择期复查骨髓、ph染色体和（或）bcr/abl基因。结果 随访结束时，血液学完全缓解率20%（4/20），部分缓解率25%（5/20），总有效率45%，绝大多数为轻度不良反应，多可耐受。结论 伊马替尼联合三氧化二砷治疗进展期cml有效、安全，但远期疗效需进一步观察。
【关键词】 白血病；粒细胞；三氧化二砷；伊马替尼
甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）是一种高度特异的酪氨酸激酶抑制剂，仅能抑制p210与p190酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体（ckit）和血小板衍化生长因子受体（pdgfr），是针对ph白血病致病基因产物（p210 或p190）的分子靶向药物。三氧化二砷是中国传统中药砒霜的主要有效成分，治疗急性早幼粒细胞性白血病（apl）已取得了显著效果，近几年人们又开始应用三氧化二砷治疗慢性粒细胞性白血病（cml）。本文将我院近年来应用伊马替尼联合三氧化二砷治疗20例cml加速期或急变期患者的结果报道如下。wWw.133229.COm
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2002年6月至2007年6月应用伊马替尼治疗加速期及急变期cml患者共20例，其中男13例，女7例；年龄20～62岁，平均年龄（44±11）岁。加速期及急变期诊断标准参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》（2版）。ph染色体及bcr/abl融合基因检测均阳性。治疗时处于加速期5例，急变期15例。1例急性髓细胞变患者为异基因骨髓移植后复发并进入急变期，另外19例患者慢性期治疗方案主要包括羟基脲、干扰素。自诊断为加速期或急变期后9例患者直接使用伊马替尼联合治疗三氧化二砷。患者一般情况为美国东部肿瘤协作组（ecog）体能分级≤3级，无严重的心、肝、肾功能损害。
1.2 治疗方法
伊马替尼起始剂量600 mg/d，根据治疗反应调整剂量，发生ⅳ度以上不良反应者适当减量，均餐后一次顿服，并同时饮一大杯水，服药时间3～19个月。同时给予三氧化二砷（哈尔滨伊达制药有限公司生产，商品名亚砷酸钠10 g/d加入5%葡萄糖溶液500 ml内3 h内静脉滴注，用药时间28 d为1个疗程。治疗过程中根据患者血象，药物不良反应严重程度及时对症处理，对感染的患者给予抗生素，对严重贫血者输注红细胞悬液，当血小板<20×109/l或有明显出血倾向者，输注血小板悬液对症治疗。
1.3 观察指标
治疗组在接受伊马替尼治疗前，全面查体，检查血象、骨髓象、ph染色体、bcr/abl融合基因及肝、肾功能等。治疗期间第1个月每周查1次血象，1个月后每2周复查1次，每4周查1次肝、肾功能，每3个月复查1次骨髓象、ph染色体和bcr/abl融合基因。
1.4 疗效评价标准
1.4.1 血液学疗效标准：①完全血液学缓解（chr）标准:外周血白细胞<10×109/l，白细胞分类正常，血小板（100～400）×109/l，血红蛋白>100 g/l，骨髓分类正常，无髓外浸润的临床表现。②血液学部分缓解（phr）标准：临床表现、外周血象、骨髓象3项中1项或2项未达chr标准。③未缓解（nr）标准：临床表现、外周血象、骨髓象3项均未达chr标准。回到慢性期标准：外周血或骨髓中原始细胞<0.10，原始+早幼粒细胞<0.20，嗜碱粒细胞<0.20。
1.4.2 遗传学疗效标准：根据骨髓中ph细胞所占比例分为：①完全细胞遗传学缓解（ccr）：ph+细胞占0；②部分细胞遗传学缓解（pcr）：ph+细胞数占1%～35%；③无细胞遗传学缓解（ncr）：ph+细胞数占>95%。主要细胞遗传学缓解包括ccr和pcr。
2 结果
2.1 疗效
全组达chr者4例，其中加速期2例，急变期2例；达phr者5例，其中加速期2例，急变期3例;总体血液学反应率为45%（9/20）。20例患者中5例获细胞遗传学反应，其中ccr 2例，cpr 3例。多数患者在开始服用伊马替尼后外周血白细胞计数及幼稚细胞比例很快出现明显下降，达完全（或部分）缓解的中位时间为30 d。
2.2 不良反应
大多数患者出现了1或多个系统的不良反应。非造血系统不良反应主要有水肿（包括眼眶周围水肿、面部水肿、下肢水肿等）12例（60.0%），消化系统反应（包括恶心、呕吐和腹泻等）15例（75.0%），皮疹2例，低热1例，肌肉疼痛及痉挛1例，未发现多浆膜腔积液；血液学不良反应主要是以骨髓抑制为主，发生率为80%（16/20），其中达到ⅲ～ⅳ 度骨髓抑制者占20%（4/20），治疗过程中出现明显骨髓抑制（中性粒细胞<1×109/l或血小板<50×109/l）停用伊马替尼而使用粒系集落刺激因子，中性粒细胞及血小板达上述界限后则恢复用药，未发现治疗相关死亡病例。
2.3 随访结果
截至2008年6月，随访中位时间11个月（3～48个月），全组中位存活期9.5个月。14例患者已死亡，6例患者仍维持伊马替尼治疗。存活6例中1例为ccr，随访已48个月。
3 讨论
cml是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，它的分子学标志是9号染色体长臂上的cabl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点丛集区bcr形成bcr/abl融合基因，由它产生的p210bcr/abl融合蛋白具有异常增殖的的酪氨酸激酶活性，干扰细胞增殖、黏附、凋亡信号的转导，使造血干细胞发生异常转化而导致cml的发生。自然病程分为慢性期、加速期和急变期，多数患者进入加速期后很快进展急变期，预后差，治疗手段极为有限，且效果差［1］。
伊马替尼作为高度特异的酪氨酸激酶抑制剂，已经成为慢性期cml的标准治疗。较以往的干扰素治疗明显提高了慢性期患者的缓解率，并大大缩短了达到血液学完全缓解的时间，早期慢性期治疗的ccr率可达75%～90%［2］。但目前我国仍有相当部分患者在慢性期选择羟基脲等简单、经济的治疗方法。而将伊马替尼作为进入加速期或急变期时的“挽救”治疗。最近有研究报道，用于抑制急性早幼粒细胞白血病细胞增生的三氧化二砷同样能够有效抑制cml细胞系k562的增生，而且对加速期的cml患者有效［3］。国内外有报告证实三氧化二砷与伊马替尼联用对k562 细胞bcrabl 酪氨酸磷化影响明显， 两药联合具有协同作用［4，5］。本研究使用伊马替尼联合三氧化二砷治疗加速期及急变期cml共20例，在中位随访时间11个月的研究中，全组中位存活期9.5个月，总体血液学反应率达45%，5例获细胞遗传学反应，其中1例达ccr 的患者至今已存活48个月。在本组研究中的不良反应以骨髓抑制最为显著，且在部分患者抑制时间较长，在服药时间长的患者也会反复出现。可能与急变期cml患者的骨髓储备差有关。其余不良反应的较轻微，基本不需要停药处理。
总之，本研究结果显示，伊马替尼联合三氧化二砷治疗加速期及急变期cml具有较好的血液学和遗传学疗效，服用方便，不良反应轻微，患者易于耐受。
【参考文献】
1 干定云，陈燕.慢性粒细胞白血病分子靶向治疗的新进展.临床血液学杂志，2006，19：190192.
2 hochhaus a，kantarjian hm，baccarani m，et al.dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy.blood，2007，109：23032309.
3 kantarjian hm，talpaz m，o’brien s，et al.survival benefit with imatinib mesylate versus interferonalphabased regimens in newly diagnosed chronicphase chronic myelogenous leukemia.blood，2006，108：18351840.
4 赵朴.三氧化二砷治疗慢性粒细胞白血病临床研究.医学研究杂志，2008，37：5456.
5 quintascardama a，kantarjian hm，jones d，et al.dasatinib （bms354825） is active in pdelphia chromosomepositive chronic myelogenous leukemia after imatinib and nilotinib（amn107）therapy failure.blood，2007，109：497499.
