全球抗胃癌研究进展论文

大蒜素是以大蒜鳞茎为原料提取的产品，也可化工合成，其有效成分大蒜辣素(alliinase)，大蒜素可以抑制多种癌细胞的生长并诱导其凋亡。胃癌的发生和发展与细胞凋亡关系密切，诱导细胞凋亡已成为治疗胃癌的新手段。大蒜作为一种可诱导细胞凋亡的天然药物，有望为胃癌治疗开辟一条新途径。本文将对大蒜素抗胃癌的机制做简要综述。 大蒜(Allium sativum)为单子叶植物百合属植物蒜的鳞茎，含有一些特殊的具有生物活性的物质，如硫化合物(蒜氨酸、蒜油、蒜素、阿霍烯等)、微量元素(高含量的锗、硒、磷、镁等)、超氧化物歧化酶(SOD) 等，使大蒜具有广泛的药效[3]。大蒜素(alliinase)是指从大蒜中提取的一类与水不相混溶的有效成分的总称，具有大蒜特有的辛辣味，不完全溶于乙醇，乃蒜中有效成分的精华，它集蒜的多功能于一身，具有多种生物学功效。 对消化道系统的作用。大蒜素可降低胃内亚硝酸盐含量和抑制硝酸盐还原菌的作用，用于治疗慢性胃病，对胃区不适、饱胀、隐痛、返酸、嗳气、烧灼及食欲不振等症状者有明显改善，提示大蒜素对慢性胃病有一定治疗作用。 抗菌、消炎、提高机体免疫作用。大蒜具有很强的抗菌、消炎作用，尤其对消化道的细菌，其抗菌杀菌作用更为明显。大蒜素对治疗HP相关性胃、十二指肠溃疡有效。有报道可用于治疗慢性结肠炎、真菌感染性肠炎、慢性细菌性痢疾、圆孢子虫病。大蒜素还具有提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。 保护肝脏作用。大蒜素对化学性肝损伤的保护作用机理是大蒜素可抑制脂质过氧化物对膜结构的损伤。 抗肿瘤作用。大蒜素有良好的抗癌、防癌作用。近年国内外的流行病学调查和实验研究均表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤均有明显抑制作用。Oommen S[4]等人发现大蒜素通过增强肿瘤细胞Caspases?3、Caspases?8、Caspases?9蛋白的表达，抑制肿瘤的生长，诱导癌细胞凋亡小体的形成和核固缩。大蒜素对肿瘤细胞的毒性作用，引起细胞膜的破坏，增加细胞的通透性。大蒜素进入肿瘤细胞后，作用于细胞核，使处于分裂期的核破裂，染色体崩解，核质溢出，最终导致肿瘤细胞的死亡。 对心脑血管与血液系统的作用。大蒜素具有降压、抗心律失常、抗心绞痛作，用降血糖、血脂作用，抗缺血及缺血?再灌注损伤作用[5]。 2 胃癌的发生与治疗 胃癌发病机制 相关研究报道胃癌发病机制的影响因素有以下几点:环境因素，一般认为居住在高纬度、寒冷潮湿地区，含有机物和微量元素高的土壤，以及泥炭土壤、煤矿区的居民，其胃癌发病率较高。饮食因素，食物中含有化学性致癌物质，其中研究最多并认为与人类胃癌发生关系密切的是亚硝胺类化合物，在胃内硝酸盐还原菌转变为亚硝酸盐，再与胺结合成亚硝胺而诱发癌变;食物在熏制、盐腌或在高热煎炸等加工、烹饪过程中可产生致癌物质;发霉的食物，如花生、玉米等含有黄曲霉素，可诱发肝癌和胃癌;嗜烟、酒等不良生活习惯，或可引发或加重溃疡病或胃炎，继而发生胃癌。感染因素，幽门螺杆菌(HP)感染可致急性胃炎，感染一旦成立，常持续存在。近年来的许多研究表明，HP感染是慢性活动性胃炎的主要病因之一，并对胃炎的发展起着加重和加速的作用，甚至有促进慢性胃炎突变或癌变的作用;残胃内细菌过度生长(IBO)是导致残胃癌变的主要原因之一[6]。 网址中还有

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗尤其是晚期胃癌的治疗一直是临床面临的挑战之一。本期MED24公开课邀请上海东方医院肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长李进教授讲授《晚期复发转移胃癌的治疗进展》。

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人类采用化疗药物治疗肿瘤已经五六十年了，但给晚期胃癌患者带来的生存期最长不超过1年，且毒副作用大，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。

目前已知有300多种基因对肿瘤进展复发、转移有密切关系，因此针对这些基因，设计一些化学物质或者大分子的单克隆抗体来进行治疗的方法，我们称之为分子靶向治疗。自从2000年左右正式进入大众视野之后，关于分子靶向药物治疗胃癌的相关研究便一发不可收拾，可谓是异军突起。

1、ToGA临床研究

显著提高HER2阳性的晚期胃癌患者的总生存时间

胃癌细胞表面有一个分子叫HER-2，通过单克隆抗体阻断HER-2的信号传导可以激活免疫反应并杀伤肿瘤细胞，但要证明HER-2的单克隆抗体在胃癌的治疗方面有作用，便需要进一步的临床试验，这便是ToGA研究的设计目的。

•研究入组了584例HER2- 阳性晚期胃癌患者，比较5-FU或卡培他滨+顺铂方案及5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗方案的差异 •主要终点为OS(总生存时间)

•次要终点为PFS（无疾病进展生存时间）、TTP(疾病进展时间)、ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（缓解持续时间）、QOL（生活质量指数）、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学

•结果显示，曲妥珠单抗联合化疗显著提高患者OS，从原来的个月提升到了个月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组，效果更为明显。 既然HER-2的单克隆抗体+化疗可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那么同样作为ErbB family中的EGFR的单克隆抗体+化疗能否在晚期胃癌患者上取得很好的疗效呢？因此便有了EXPAND研究。

2 、EXPAND临床研究，化疗+抗EGFR

•该研究有全球25个国家、164个中心参与，随机入组了904例患者

•主要终点：PFS (独立评估)

•但遗憾的是，无论是PFS还是OS都没有延长，因此西妥昔单抗不能应用在胃癌，而其他针对EGFR的单克隆抗体如帕尼单抗的研究，同样也以失败告终。 除了HER-2、EGFR的单克隆抗体外，其他的分子靶向药物还有没有探索的价值？毕竟在细胞表面有很多的蛋白，它的下游有一定的信号传导，需要传导通路来达到细胞核，来让这个肿瘤细胞扩增、增值、转移。

而这个过程中，已知比较重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。 鉴于mTOR抑制剂在其他肿瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表达，以安慰剂和mTOR抑制剂作头对头对照的GRANITE研究应韵而生。

3 、GRANITE-1临床研究

•研究入组了一线/二线全身化疗后进展的晚期胃癌患者

•主要终点：OS •但最终研究结果显示，并不能患者的OS并没有得到提升。

抗血管生成药物的成功为胃癌提供基础 在非选择性人群中，靶向药物一败再败，胃癌的分子靶向药物治疗方向又在何方？抗血管生成药物的成功为胃癌提供了基础。

目前已知在化疗的基础上，加上贝伐珠单抗来治疗肠癌获得了很好的效果。那么在胃癌上结果如何呢？于是便有了AVAGAST临床研究。

1、AVAGAST临床研究

化疗药物+贝伐珠单抗

• 主要终点：OS

•结论：AVAGAST研究提升了2个月的患者OS，但没有统计学意义，这可能与抗血管生成疗效在不同区域获益有差异有关。

•尽管AVAGAST研究失败了，但这并不能说明抗血管生成与化疗联用在治疗晚期胃癌方面无效，于是便有了RAINBOW研究。

2、RAINBOW临床研究

化疗+雷莫卢单抗

•果然，RAINBOW研究获得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫卢单抗）显著提升OS

3、其他抗血管生成药物？ 恩度+SOX获益明显 阿帕替尼喜获成功

那么除了雷莫卢单抗，还有没有别的抗血管生成药物在联合治疗晚期胃癌方面有效果，中国原研的抗血管生成药物恩度+SOX以及小分子靶向药物阿帕替尼给出了各自的解答。

•恩度联合SOX方案治疗晚期胃癌能带来生存获益，显著提高PFS，并且与单纯化疗相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度联合SOX方案耐受性良好，CR､PR､ORR 和CBR也显著优于单纯化疗组。

•阿帕替尼将患者的OS从个月延长到个月，PPS从5个月延长到个月。

•但同样的问题，什么样的患者能够获益缺乏生物标记物进行预测，因此探索预测阿帕替尼疗效的生物标记物也是未来发展的重要方向。

曲妥珠单抗可以将晚期胃癌患者生存延长到16个月，但只有10%的患者是HER2-阳性，那么还有90%的患者怎么办？化疗药物只能延长1年，加抗血管生成药物也只能增加到12-14个月，所以必须去其他方面做探索，而这时免疫治疗正方兴未艾。可谓是柳暗花明又一村。

1、KEYNOTE-012研究

鉴于PD-1单克隆抗体，在肺癌、恶黑、淋巴瘤的临床研究取得了巨大的进步。胃癌方面应用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究给出了解答。

•结果显示，研究入组的162例患者中，65例PD-L1高表达，尽管高表达与低表达的患者疗效有差异，但差距并不大。 •患者六个月的OS达到66%，患者中位OS为个月，证明帕博利珠单抗治疗取得了一定的效果。但需要进一步研究。

2 ATTRACTION-02研究

•除了派姆单抗，纳姆单抗在胃癌方面的效果如何呢？这就是ATTRACTION-02研究。

•研究结果显示，Nivolumab对比安慰剂长期随访结果提示生存显著获益，与PD-L1表达无关，但减少死亡风险38%，提示所有PD-L1表达水平都可以有OS获益 •另外Nivolumab安全性可控，不良事件与之前报道一致，并且多数治疗相关AE出现在治疗早期，特别是3个月内。

结论

•分子标志物筛查很重要！

•当分子靶向药物还没有重大突破的时候，化疗药物不能走

编辑 | 于望 王丽

视频 | 映相传媒

终审 | 汪言安

题目太大了，就拿姜黄素而言，在过去十年，姜黄素获得了巨大人气！在PubMed中以“curcumin”为搜索字符串大约可以检索到8400条记录。其中收录姜黄素有关“Anticarcinogenic Agents（抗致癌药物）”近240篇；“Chemoprevention（化学预防）”近190篇。根据 Library of Medicine统计显示，姜黄进入到临床研究的项目有182项，姜黄素进入到临床研究的项目有217项。作为“第三代癌症化学预防药物”，姜黄素可以用于多种癌症的化学预防和治疗，例如：头颈部癌、肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、黑色素瘤、神经癌和肉瘤。但姜黄素如何作用于癌细胞的机理一直是科学界研究的问题。最近，Pan教授实验室（伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的生物工程学院，负责医学材料实验室）与美国化学学会期刊主编Peter Stang博士合作，开发出了可溶解姜黄素的方法，利用这种方法将其送达肿瘤，可以杀死癌细胞，他们的研究发表在《PNAS》。美国亚利桑那大学医学院教授苏尼尔·派博士日前在洛杉矶举办的美国癌症控制协会第42届年会上说，最新研究显示，姜黄素可调控干预的抗癌靶点已达86个，其中有美国食品和药物管理局已批准可让药物发生作用的23个靶点，以及尚未被批准的63个靶点。利用姜黄素可能实现天然靶向抗癌药物的突破，大大降低靶向药物治疗费用。目前将姜黄素应用于癌症化学预防药物研究的产品艾易克也在联合北京大学、中科院等高校再进行姜黄素产品的深层次开发，有望成为国内姜黄素癌症化学预防前沿药物。