不用太担心.破伤风梭菌是一种厌氧菌.其感染条件是:伤口深而窄,混有泥土等异物.坏死组织多,大面积创伤等. 虽然你的那个铁钩有可能有破伤风梭菌存在,但是你的伤口这么浅,没有破伤风梭菌的生长条件,不会感染上的. 皮肤小伤口有可能会感染上其他细菌.不过一般会自愈.
前言 甲壳胺是由氨基葡糖和乙酰氨基葡糖聚合物组成的多糖,它可由甲壳中的甲壳素部分脱乙酰化而得到。它也在某些微生物和酵母菌中天然存在。甲壳胺一词系指一系列具有不同分子量(50 kDa~2000 kDa)、粘度和脱乙酰度(40%~98%)的甲壳胺聚合物。甲壳胺不溶于中性和碱性溶液,但可与无机酸和有机酸如谷氨酸、盐酸、乳酸和醋酸形成盐。聚合物的氨基被质子化,产生的可溶性多糖带有正电荷。最常用的甲壳胺盐是谷氨酸盐和盐酸盐。 甲壳胺盐可溶于水中,溶解度取决于脱乙酰度和pH值。较低脱乙酰度(40%)的甲壳胺可溶于pH高达9的溶液,而脱乙酰度大约85%的只能溶于以下的溶液。溶液中加入盐可显著影响甲壳胺的溶解度。离子强度越高,溶液度越低。甲壳胺溶液的粘度随甲壳胺浓度的增加而增加,温度升高粘度降低。粘度也随甲壳胺脱乙酰度的增大而增加,这是因为高、低脱乙酰度的甲壳胺具有不同的分子构象。高脱乙酰度的甲壳胺分子高度电离,具有一个更灵活的链状伸展构象。而低脱乙酰度的甲壳胺分子,由于低电离度,具有条状或卷曲状构象。 [编辑本段]甲壳胺在制药工业上的用途片剂 � 甲壳胺作为粉末直接压片的辅料,具有极其优良的特性。常用辅料(甘露醇、乳糖或淀粉)中加入甲壳胺可降低休止角而改善混合粉末的流动性。将甲壳胺与乳糖、盐酸心得安混合直接压片,溶出试验结果表明属零级释放。甲壳胺如果以高于5%的浓度加入片剂中,作为崩解剂,效果优于玉米淀粉和微晶纤维素。甲壳胺的崩解效果取决于结晶度、脱乙酰度、分子量和粒子大小。Upadrashta等发现甲壳胺还是一个优良的片剂粘合剂,与其它辅料相比较,粘合效果排列顺序如下:羟丙甲基纤维素>甲壳胺>甲基纤维素>羧甲基纤维素钠。甲壳胺的另一个优点是它有可能用于易产生溃疡的药物如阿司匹林的给药。事实上,多糖在低pH形成凝胶特性以及它的抗酸和抗溃疡性,使这一聚合物可预防某些活性化合物对胃的刺激性。Kawashima等制备了含有甲壳胺的阿司匹林片剂,甲壳胺的存在使阿司匹林缓慢释放,减少了阿司匹林最常见的副作用——胃刺激性。Acikgoz等研究发现甲壳胺可减弱另一抗炎药,双氯芬酸钠对胃粘膜的刺激性。 控释剂型 在制药工业中,甲壳胺用于开发药物控释给药系统的可能性已被广泛探讨。这是因为它具有独特的聚合阳离子特性、胶凝性和成膜性。这些给药系统应能控制药物给药速度,延长有效治疗作用时间,也可能将药物向特定的部位靶向给药。文献已报道大量的给药系统,包括微粒系统、控释骨架、溶蚀性骨架和控释凝胶系统。 将甲壳胺和甲壳胺的衍生物与其他辅料合用,制备具控释特性的片剂,发现药物的释放速率,在某种程度上,与使用的甲壳胺的量和类型直接相关,且可得到零级释药模型。大多数可形成凝胶的聚合物在高pH值时形成凝胶,因此甲壳胺可用于肠控释是显然的。用甲壳胺、Carbomer�934P和柠檬酸的水合胶体骨架系统制备了茶碱控释片,发现甲壳胺的用量超过片重的50%时,可形成非溶蚀型骨架片,而当用量小于33%时,可形成快速释放骨架片。甲壳胺的用量小于10%,可作崩解剂。制备片剂时加入藻酸钠使片子有更广泛的释药特性。柠檬酸能使甲壳胺凝胶化,因此影响控释特性,Carbomer使甲壳胺的崩解性能下降。Akbuga研究了甲壳胺马来酸盐骨架片的释放特性与药物理化性质的关系,发现药物溶解性、解离度和分子量是重要的影响因素。� 凝胶 � Miyazaki等探讨用甲壳胺干凝胶作为难溶性药物如吲哚美辛和盐酸罂粟碱的缓释骨架。药物分散在凝胶中显示零级释放,在缓冲液中24 h吲哚美辛释放40%,在中24 h盐酸罂粟碱释放100%。Kristl等对利多卡因(及其盐)从甲壳胺水合胶体和凝胶中释放研究结果也证实了这些结果。脱乙酰度和甲壳胺含量是影响释放的重要因素。凝胶的释放模型符合零级动力学。Knapczyk用93%和66%脱乙酰度甲壳胺和乳酸制备凝胶,发现由高脱乙酰度的甲壳胺制备的凝胶,与药物的结合比低脱乙酰度甲壳胺制备的凝胶更稳定。� 促进溶出 � 难溶性药物的溶出度是一个影响药物吸收的重要因素。已发现甲壳胺与难溶性药物(如灰黄霉素或泼尼松龙)研磨,可增加它们的溶出性能。对低溶解度的酸性药物,如吲哚美辛,甲壳胺的带正电荷的氨基糖基与带负电荷的药物相互作用形成凝胶,增加药物的溶解度和控制释放。Hou等发生由甲壳胺和吲哚美辛制成的颗粒,置酸性胃液pH颗粒比未置低pH的颗粒,在时释放药物快。这是由于在低pH时甲壳胺膨胀形成凝胶。相比,如果颗粒与戊二醛交联,膨胀性和形成凝胶性降低,在肠道pH下棕达到缓释作用。 生物粘附� Takayama等用甲壳胺和透明质酸钠制备口腔片,研究其生物粘附性以及模型药物的释放速率。发现只用甲壳胺制备的片剂,比单用透明质酸钠或用这两种聚合物制备的片剂粘膜粘附性差。药物的释放速率高度取决于甲壳胺在片剂中的重量比,甲壳胺比例在10%和60%之间,可得到一恒定释放速率,比例更高时,释放快速增加。 Miyazaki等对用甲壳胺和海藻酸钠制备的口腔粘附片进行了体内、体外测定。随海藻酸含量的增加,体外生物粘附力增加,说明了海藻酸的强生物粘附性。体内试验表明,一方面,片剂与舌下部位的粘膜紧密粘附,另一方面,明显改善药物舌下给药的生物利用度。另外,由于生物粘附系统既无刺激性又无不愉快的味道或不适感,易于被病人接受。� 结肠给药 � 最近,甲壳胺以胶囊形式,用于胰岛素的结肠特殊给药。甲壳胺胶囊用肠溶衣(羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣,除含有胰岛素外,还含有各种吸收促进剂和酶抑制剂。发现该胶囊在结肠区崩解,说明崩解作用或者是由于升结肠处(相对于终端回肠)的低pH值,或者是由于能够降解甲壳胺的微生物酶的存在。� 微球和微囊 � 甲壳胺微球用于植入或口服控释给药系统,已被广泛研究过。一般来说,这种微球是由乳化交联过程或由荷相反电荷的大分子间的配位作用而制备的。 Nishioka等制备了含有顺铂的戊二醛交联甲壳胺微球。药物的包封率随甲壳胺和甲壳素含量的增加而显著增加,缓释作用随甲壳胺含量由1%增加到5%,甲壳素含量由0%增加到而增强。Jameela等制备了含米托蒽醌的相似微球。用交联度可用效地控制药物的释放度,高交联度时36天只有大约25%的药物从微球中释放出来。微球在大鼠肌肉内不能生物降解。Akbuga等用W/O乳化系统制备了速尿微球。微球的性质受甲壳胺的浓度和类型、药物浓度和交联过程等制备因素的影响。用三聚膦酸交联微球包封多肽鲑降钙素,27天内缓慢释放。Mi等用界面乙酰化和喷雾硬化两种方法制备甲壳胺微球,分别用分子量为70 kDa、700 kDa和2000 kDa的甲壳胺制备含土霉素的微球。实验结果表明,甲壳胺的分子量越高,药物的缓释作用越大。Aideh等制备了相似的包封胰岛素的甲壳胺微球,微球表面交联了抗坏血酸棕榈酸酯。药物的释放速率由微球中甲壳胺的量决定,可持续释药长达80小时。最近,用聚阴离子三聚磷酸钠交联和聚环氧乙烷�聚环氧丙烷共聚物交联的甲壳胺微球,被建议用作蛋白质和疫苗口服给药的载体。抗原的释放缓慢,18天只有20%的破伤风类毒素释放出来。也可用乳化一离子凝胶法制备甲壳胺微球,此法以提高乳剂系统的pH值而使甲壳胺不溶。 相反电荷 的聚电解质在溶液中快速作用,通常形成不溶性沉淀物。这一原理被用于甲壳胺微球的制备,因此避免了交联剂的使用。Polk等将甲壳胺与藻酸钠在氯化钙存在下反应,生成带聚电解质复合物膜的微囊。微囊中白蛋白的释放速率依赖于藻酸的浓度和甲壳胺的分子量,白蛋白的释放速率随此两因素的增加而下降。Remunan�Lopez等用相同的原理制备了甲壳胺凝胶凝聚层微球。最近,Liu等将甲壳胺与藻酸钠胶凝,然后冷冻干燥制备多孔微球。白介素�2从外部药物水溶液中扩散与预先形成的微球结合。发现药物以缓释方式从微球中释放。由于细胞激动素的缓慢释放,与游离药物相比,该药物可更有效地激发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的吸入。 伤口愈合剂 甲壳胺促进伤口愈合有效性的科学基础是1978年首先报道的。接触和保护伤口的甲壳胺乙酸盐膜具有良好透氧性、强吸水性和缓慢酶(溶菌酶)降解性等优点,因此可避免重复应用的必要。用甲壳胺溶液治疗各种狗组织,导致纤维组织形成抑制,促进组织再生。对兽用伤口愈合剂的开发已取得明显进展,日本Sunfive Inc公司开在开发和上市了一个甲壳胺棉(Chitopak TMC)和一个甲壳胺混悬剂(Chitofine TMS)。3M公司上市了一种含有甲壳胺作辅料的人用伤口愈合剂(TegasorbTM�)。 促进吸收作用 � Illum等首先提出甲壳胺能够进行极性小分子和肽类和蛋白质药物的透粘膜吸收。在羊模型中,他们发现一种鼻用胰岛素处方中加入甲壳胺,引起血浆葡萄糖水平下降到原水平的43%,相比之下,未加甲壳胺的处方只下降到原水平的83%。同时,血浆胰岛素水平从34 m IU/1增加到191 mIU/l,AUC增加7倍。对其它小分子量药物也得到相似结果,如在自然界中极化的吗啡和抗偏头痛药物以及肽类如降钙素、去氨加压素、戈舍瑞林、甲状旁腺素释放激素和亮丙瑞林。对人类志愿者的研究结果证实了羊试验结果。 甲壳胺可以简单的溶液剂(浓度~)形式被应用,也可通过喷雾干燥制备甲壳胺微球。此种粉末处方与甲壳胺溶液相比,对药物透过细胞膜转运促进作用更强。在羊模型试验中,对肽类药物(戈舍瑞林、亮丙瑞林和甲状旁腺素),甲壳胺粉末和微球的生物利用度达到20~40%。临床试验结果也证实了动物试验结果。 与鼻腔吸收研究一致,Rentel等报道甲壳胺也能促进肽类药物9�脱甘氨酰胺�8�精氨酸加压素溶液大鼠肠圈给药的透粘膜吸收。后来的试验结果表明,甲壳胺对甘露醇穿透Caco2细胞的作用取决于脱乙酰度和甲壳胺的分子量。最近,也有报道甲壳胺溶液可增加布舍瑞林50%肠吸收。甲壳胺的衍生物也有相似的吸收促进作用。N�三甲氯化甲壳胺水溶性较好,因此比甲壳胺本身更易于制备固体口服剂型。含有甲壳胺的固体剂型的研究较少成功,是由于甲壳胺以粉末形式溶解缓慢的原因。对肽类如胰岛素和降钙素的大鼠和猪模型试验研究,得到相似结果。 相关资料 最近,有报道甲壳胺(很有可能是由于它的吸收促进作用)能作为一种材料用于增强疫苗透粘膜途径如鼻腔给药的免疫反应。当通过鼻腔或注射给药时,甲壳胺本身不能产生体液免疫反应。Gill等报道含有抗原血球凝集素丝(FHA)和百日咳类毒素或只含有FHA的百日咳疫苗,与甲壳胺结合鼻腔给药,得到与腹膜内注射给药相似的血浆IgG水平,在鼻腔洗液中得到非常高的分泌IgA水平。相比之下,不含甲壳胺的注射入方,在鼻腔洗液中检测不到IgA水平,而不含甲壳胺的鼻腔处方,IgA水平很低。含有甲壳胺的流感疫苗鼻腔给药,与皮下注射相比,发现相似的高度促进免疫反应作用。 不同研究小组广泛研究了甲壳胺促进药物透粘膜转运的机理,认为是细胞膜上紧密结合点的短暂开放允许极性药物通过以及生物粘附作用结果。γ�闪烁法清楚说明甲壳胺具生物粘附性,对人类志愿者鼻腔应用对照溶液、甲壳胺溶液和甲壳胺粉末,鼻腔清除时间分别为25、40和80分钟。脉冲追踪研究进一步显示,甲壳胺的透粘膜吸收促进作用是短暂的,溶液给药后30~45分钟后作用下降。甲壳胺对模型细胞膜的作用总结性地说明,甲壳胺很有可能由于它的正电荷与紧密结合点的开放结构相互作用,正象看到的ZO�1蛋白下降和细胞骨架蛋白FActin从丝状变成球状结构。� [编辑本段]甲壳胺的注册和毒理 � 最近甲壳胺在日本、意大利和芬兰被批准用作食品添加剂。将甲壳胺收入欧洲药典的申请已被考虑。对甲壳胺进行了一系列毒性试验研究,包括对豚毒应用28天后对纤毛运动频率的影响。在所有试验中,毒性都可以忽略。兔子10天亚急性毒性研究显示,对器官或组织既无宏观也无微观的影响。甜味清除试验发现,每天鼻腔使用甲壳胺后,人粘液纤毛清除率不受影响。有报道说甲壳胺的口服毒性为16 g/kg体重(LD50�)。
青霉素 (Benzylpenicillin / Penicillin)【简介】 青霉素是指分子中含有青霉烷,能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 青霉素又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。 青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。 使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法,其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性,约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时,也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定,以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄,肾功能不良者,剂量应适当调整。此外,局部应用致敏机会多,且细菌易产生抗药性,故不提倡。【英文简述】 Penicillin (sometimes abbreviated PCN) refers to a group of beta-lactam antibiotics used in the treatment of bacterial infections caused by susceptible, usually Gram-positive, organisms. The name “penicillin” can also be used in reference to a specific member of the penicillin group Penam Skeleton, which has the molecular formula R-C9H11N2O4S, where R is a variable side chain. 【分类】 按其特点可分为 : 青霉素G类:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 耐酶青霉素:如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素:如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素:如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 氮咪青霉素:如美西林及其酯匹美西林等,其特点为较耐酶,对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效,但对绿脓杆菌效差。 【特点】 青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显,但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小,是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10% ,为皮肤反应 ,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。 【历史发展】 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。有一次他外出度假时,把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时,注意到在一个培养皿中长了一个霉菌斑。并且霉菌斑周围的细菌都死了。 霉菌渗出了什么强有力的物质?弗莱明称为青霉素,并发现了它可以杀死许多致命性细菌。然而,因为青霉素在试管内和血清混合后很快失活,弗莱明认为它不会在人和动物身上发生作用。 10多年后,弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌,然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内,只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。“这真像一个奇迹!”弗洛里说道。 到了1943年,制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。英国和美国当时正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。到了1944年,药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。 20世纪40年代以前,人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核,那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面,科研人员进行了长期探索,然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。 在1928年夏季的一天,英国微生物学家弗莱明发现,一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,于是他将点青霉菌菌株一代代地培养,并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩。 通过一段时间的紧张实验,弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后,弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌,并用玉米粉调制出了相应的培养液。1941年开始的临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌,又不损害人体细胞,原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍,导致病菌溶解死亡,而人和动物的细胞则没有细胞壁。但是青霉素会使个别人发生过敏反应,所以在应用前必须做皮试。在这些研究成果的推动下,美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。这些青霉素在世界反法西斯战争中挽救了大量美英盟军的伤病员。1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。 青霉素的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善,青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后,链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生,增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时,部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题,科研人员目前正在开发药效更强的抗生素,探索如何阻止病菌获得抵抗基因,并以植物为原料开发抗菌类药物。【药理学】 内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快,15~30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短,主要以原形从尿中排出。 氯霉素是具广谱抗菌作用,对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌强,对伤寒杆菌、流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强,对立克次体感染(如斑疹伤寒)以及病毒感染(如沙眼)均有较好作用。对布氏杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等也有较强抗菌作用。本品属抑菌剂,其作用机理主要抑制细菌蛋白质的合成,系作用于核糖核蛋白体的50S亚基上,抑制肽基转移酶的作用,阻止了肽链的增长。临床上主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门氏菌感染,疗效好,目前仍是治疗这些疾病的首选药物。【作用】 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效,由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 其中青霉素为以下感染的首选药物: 1.溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等 2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3.不产青霉素酶葡萄球菌感染 4.炭疽 5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 6.梅毒(包括先天性梅毒) 7.钩端螺旋体病 8.回归热 9.白喉 10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎 青霉素亦可用于治疗: 1.流行性脑脊髓膜炎 2.放线菌病 3.淋病 4.奋森咽峡炎 5.莱姆病 6.多杀巴斯德菌感染 7.鼠咬热 8.李斯特菌感染 9.除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前,可用青霉素预防感染性心内膜炎发生【生产方法】 天然青霉素与半合成青霉素生产方法完全不同。 天然青霉素 青霉素G生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。①菌种发酵:将产黄青霉菌接种到固体培养基上,在25℃下培养7~10天,即可得青霉菌孢子培养物。用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空;气、搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。②提取精制:将青霉素发酵液冷却,过滤。滤液在pH2~的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液,转入~的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得。 半合成青霉素 以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应,可制得各种类型的半合成青霉素。 6APA是利用微生物产生的青霉素酰化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反应一般在40~50℃、pH8~10的条件下进行;近年来,酶固相化技术已应用于6APA生产,简化了裂解工艺过程。6APA也可从青霉素G用化学法来裂解制得,但成本较高。侧链的引入系将相应的有机酸先用氯化剂制成酰氯,然后根据酰氯的稳定性在水或有机溶剂中,以无机或有机碱为缩合剂,与6APA进行酰化反应。缩合反应也可以在裂解液中直接进行而不需分离出6APA。【剂型用法和用量】 片剂:每片克。胶囊剂:每粒克。注射剂:每支2毫升,含药克。滴眼剂:8毫克:克。口服,每天成人1~2克;儿童每日按千克体重服用50~100毫克,分2~4次。肌注,成人每次~1克,每天2次;儿童每日按千克体重服用25~50毫克,分2次。静脉滴注,剂量同肌注,因注射剂系以丙二醇为溶剂,用时以等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释至毫克:毫升供用,即2毫克(克)以100毫升输液稀释,并应以干燥空针抽取,以免析出结晶,稀释完后应仔细检查无结晶析出,方可使用。【不良反应】 1.主要毒性反应是抑制骨髓造血机能,引起粒细胞及血小板减少症,用药期间如发现轻度白细胞或血小板减少,应立即停药,一般可恢复。氯霉素所致的再生障碍性贫血虽少见,但难逆转,常可致死,多发生于儿童长期反复用氯霉素者,偶有用量很少而发病者。 2.过敏反应较少见,但也可引起皮疹,药物热。少数可引起黄疸,原有肝脏疾病者甚至可引起急性肝坏死。 3.可引起精神症状如幻觉、谵妄,大多发生于用药后3~5日,停药后两日内可消失。 4.口服后可发生胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。【副作用】1 青霉素类的毒性很低,但较易发生变态反应,发生率约为5%�10%。多见的为皮疹、哮喘、药物热、严重的可致过敏性休克而引起死亡。 2 大剂量应用青霉素抗感染时,可出现神经精神症状,如反射亢进、知觉障碍、抽搐、昏睡等,停药或减少剂量可恢复。 3 使用青霉素前必须作皮肤过敏试验。如果发生过敏性休克,应立即皮下或肌内注射肾上腺素~1ml,同时给氧并使用抗组胺药物及肾上腺皮质激素等。 4 肌注钾盐时局部疼痛较明显,用苯甲醇溶液作为稀释剂溶解,则可消除疼痛。 【细菌对青霉素类产生耐药性】细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制:1.细菌产生β内酰胺酶,使青霉素类水解灭活;2.细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变;3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见,也最重要。青霉素类抗生素水溶性好,血消除半衰期大多不超过2小时,主要经肾排出,多数品种可经血液透析清除。按我国卫生部规定,使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验,阳性反应者禁用。【注意事项】 1.口服或注射给药时忌与碱性药物配伍,以免分解失效。 2.本品不宜与盐酸四环素、卡那霉素、多粘菌素E、磺胺嘧啶钠、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴,以免发生沉淀或降效。 3.氯霉素与青霉素一般不要联用,因氯霉素为抑菌剂,而青霉素为繁殖期杀菌剂,联用可影响青霉素的抗菌活性而降效。但这一问题尚有争论,意见不一,因两者联用对革兰阳性菌、阴性菌混合感染及颅内感染临床效果好。解决的办法,如需联用,宜先用青霉素2~3小时后再用氯霉素。 4.由于本品可抑制某些肝脏酶的活性,因此可干扰甲苯磺丁脲、苯妥英钠和双香豆素在人体内的生物转化,可增强甲苯磺西脲、苯妥英钠的作用,对双香豆素和华法林的抗凝作用均可增强。 5.婴儿、肝、肾功能减退者慎用,妊娠末期产妇慎用,哺乳期妇女忌用。应用青霉素前除做皮试外,还要注意以下几点: 1、要到有抢救设备的正规医疗单位注射青霉素,万一发生过敏反应,可以得到及时有效的抢救治疗。在注射过程中任何时候出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,都要立即告诉医生护士。 2、注射完青霉素,至少在医院观察20分钟,无不适感才可离开。 3、不要在极度饥饿时应用青霉素,以防空腹时机体对药物耐受性降低,诱发晕针等不良反应。 4、两次注射时间不要相隔太近,以4—6小时为好。静脉点滴青霉素时,开始速度不要太快,每分钟以不超过40滴为宜,观察10—20分钟无不良反应再调整输液速度。 5、如果当天有注射青霉素史,在家中出现头晕心慌、出汗、呼吸困难等不适,应及时送医院诊治。青霉素配伍应用中的相互作用: 近年来,临床中出现滥用药物的问题,造成一些不良反应,尤其是青霉素与其他药物的配伍应用,所产生的相互作用和不良反应是不可忽视的。 1 青霉素不可与同类抗生素联用 由于它们的抗菌谱和抗菌机制大部分相似,联用效果并不相加。相反,合并用药加重肾损害,还可以引起呼吸困难或呼吸停止。它们之间有交叉抗药性,不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。 2 青霉素不可与磺胺和四环素联合用药 青霉素属繁殖期“杀菌剂”,阻碍细菌细胞壁的合成,四环素属“抑菌剂”,影响菌体蛋白质的合成,二者联合作用属拮抗作用,一般情况下不应联合用药。临床资料表明单用青霉素抗菌效力为90%,单用磺胺类药效力为81%,两者联合用药抗菌效力为75%,若非特殊情况不可联合使用。 3 青霉素不可与氨基苷类联合用药 两者混合同于输液器给病人输液,因青霉素的β-内酰胺可使庆大霉素产生灭活作用,其机制为两者之间发生化学相互作用,故严禁混合应用,应采用青霉素静脉滴注,庆大霉素肌肉注射。 综上所述,青霉素联用不当,由于药物的相互作用,而导致药物不良反应是不可低估的。青霉素是治疗各种感染性疾病的最常用抗生素,严格掌握用药的适应证,合理联用,措施得力,减少不必要的不良反应。【青霉素家族】 青霉素用于临床是40年代初,人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素,当人们又对青霉素进行化学改造,得到了一些有效的半合成青霉素,70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环,而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类,可分为三代:第一代青霉素指天然青霉素,如青霉素G(苄青霉素);第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA),改变侧链而得到半合成青霉素,如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环,但不具有四氢噻唑环,如硫霉素、奴卡霉素。【青霉素浓缩法】 利用青霉素特异性地杀死野生型细胞、保留营养缺陷型细胞的方法。青霉素能抑制细菌细胞壁的合成,所以只能杀死生长繁殖中的细菌,而不能杀死停止分裂的细菌。在只能使野生型生长而不能使突变型生长的选择性液体培养基中,野生型被青霉素杀死,而突变型则不被杀死,从而淘汰野生型,使突变型得以浓缩。可适用于细菌和放线菌,是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一。 【岛青霉素】 稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成"黄变米"或"沤黄米",这主要是由于岛青霉()污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200g受岛青霉污染的黄变米,大约一周可死于肝肥大;如果每天饲喂黄变米,持续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现,肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引起中毒(肝坏死和肝昏迷)和肝硬化。岛青霉除产生岛青霉素(Silanditoxin)外,还可产生环氯素(Cyclochlorotin),黄天精(Luteoskyrin)和红天精(Erythroskyrin)等多种霉菌毒素。 岛青霉素和黄天精均有较强的致癌活性,其中黄天精的结构和黄曲霉素相似,毒性和致癌活性也与黄曲霉素相当。小鼠日服7mg/kg体重的黄天精数周可导致其肝坏死,长期低剂量摄入可导致肝癌。环氯素为含氯环结构的肽类,对小鼠经口LD50为体重,有很强的急性毒性。环氯素摄入后短时间内可引起小鼠肝的坏死性病变,小剂量长时间摄入可引起癌变。
【概述】破伤风是由破伤风杆菌侵入体伤口,生长繁殖,产生毒素,所引起的一种急性特异性感染。【病因学】破伤风杆菌广泛存在于泥土和人畜粪便中,是一种革兰氏染色阳性厌氧性芽胞杆菌。破伤风杆菌及其毒素都不能侵入正常的皮肤和粘膜,故破伤风都发生在伤后。一切开放性损伤如炎器伤、开放性骨折、烧伤,甚至细小的伤口如林刺或锈钉刺伤,均有可能发生破伤风。破伤风也见于新生儿未经消毒的脐带残端和消毒不严的人工流产;并偶可发生的胃肠道手术后摘除留在体内多年的异物后。伤口内有破伤风杆菌,并不一定发病;破伤风的发生除了和细菌毒力强、数量多,或缺乏免疫力等情况有关外,局部伤口的缺氧是一个有利于发病的因素。因此,当伤口窄深、缺血、坏死组织多、引流不畅,并混,破伤风便容易发生。泥土内含有的氯化钙能有其他需氧化脓菌感染而造成伤口局部缺氧时促使组织坏死,有利于厌氧菌繁殖,故带有泥土的锈钉或林刺的刺伤容易引起破伤风。【发病机理】破伤风杆菌只要伤口的局部生长繁殖,产生的外毒素才是造成破伤风的原因。外毒素有痉挛毒素和溶血毒素两种,前者是引起症状的主要毒素,对神经有特殊的亲和力,能引起肌痉挛;后者则能引起组织局部坏死和心肌损害。破伤风的痉挛毒素由血液循环和淋巴系统,并附合在血清球蛋白上到达脊髓前角灰质或脑干的运动神经核。到达中枢神经系统后的毒素,主要结合在灰质中突触小体膜的神经节甙脂上,使其不能释放抑制性递质(甘氨酸或氨基丁酸),以致α运动神经系统失去正常的抑制性,引起特征性的全身横纹肌的紧张性收缩或阵发性痉挛。毒素也能影响交感神经,导致大汗、血压不稳定和心率增速等。所以,破伤风是一种毒血症。【临床表现】破伤风的潜伏期平均为6~10日,亦有短于24小时或长达20~30日,甚至数月,或仅在摘除存留体内多年的异物如子弹头或弹片后,才发生破伤风。新生儿破伤风一般在断脐带后7月左右发病,故俗称“七日风”。一般来说,潜伏期或前驱症状持续时间越短,症状越严重,死亡率越高。病人先有乏力、头晕、头痛、咬肌紧张酸胀、烦躁不安、打呵欠等前驱症状。这些前驱症状一般持续12~24小时,接着出现典型的肌强烈收缩,最初是咬肌,以后顺次为面肌、颈项肌、背腹肌、四肢肌群、膈肌和肋间肌。病人开始感到咀嚼不便,张口困难,随后有牙关紧闭;面部表情肌群呈阵发性痉挛,使病人具有独特的“苦笑”表情。颈项肌痉挛时,出现颈项强直,头略向后仰,不能做点头动作。背腹肌同时收缩,但背肌力量较强,以致腰部前凸,头及足后屈,形成背弓,称为“角弓反张”状。四肢肌收缩时,因屈肌经伸肌有力,肢体可出现屈膝、弯肘、半握拳等姿态。在持续紧张收缩的基础上,任何轻微刺激,如光线、声响、震动或触碰病人身体,均能诱发全身肌群的痉挛和抽搐。每次发作持续数秒至数分钟,病人面色紫绀,呼吸急促,口吐白沫,流涎,磨牙,头频频后仰,四肢抽搐不止,全身大汗淋漓,非常痛苦。发作的间歇期间,疼痛稍减,但肌肉仍不能完全松弛。强烈的肌痉挛,有时可使肌断裂,甚至发生骨折。膀胱手括约肌痉挛又可引起尿潴留。持续性呼吸肌群和膈肌痉挛,可以造成呼吸停止,以致病人死亡。疾病期间,病人神志始终清楚,一般无高热。高热的出现往往提示有肺炎的发生。病程一般为3~4周。自第二周后,随病程的延长,症状逐渐减轻。但在痊愈后的一个较长时间内,某些肌群有时仍有紧张和反射亢进的现象。少数病人表现为局部破伤风。仅有受伤部肌肉的持续怀强直,可持续数周至数月,以后逐渐消退。但有时也可发展为全身性破伤风。局部破伤风的预后较佳。【并发症】除可发生上述的骨折、尿潴留和呼吸停止外,尚可发生以下并发症:①窒息:由于喉头、呼吸肌持续性痉挛和粘痰堵塞气管所致。②肺部感染:喉头痉挛、呼吸道不畅,支气管分泌物郁积,不能经常翻身等,都是导致肺炎、肺不张的原因。③酸中毒:呼吸不畅、换气不足而致呼吸性酸中毒。肌强烈收缩,禁食后体内脂肪不全分解,使酸性代谢产物增加,造成代谢性酸中毒。④循环衰竭:由于缺氧、中毒,可发生心动过速,时间过长后可形成心力衰竭,甚至发生休克或心搏骤停。这些并发症往往是造成病人死亡的重要原因,应加强防治。【鉴别诊断】1.化脓性脑膜炎 虽有“角弓反张”状和颈项强直等症状,但无阵发性痉挛。病人有剧烈头痛、高热、喷射性呕吐等,神志有时不清。脑脊液检查有压力增高、白细胞计数增多等。2.狂犬病 有被疯狗、猫咬伤史,以吞咽肌抽搐为主。咽肌应激性增强,病人听见水声或看见水,咽骨立即发生痉挛,剧痛,喝水不能下咽,并流大量口涎。3.其他 如颞颌关节炎、子痫、癔病等。【诊断】根据受伤史和临床表现,一般可及时作出诊断,但对仅有某些前驱症状的病人,诊断即比较困难,需提高警惕,密切观察病情,以免延误诊断。【治疗措施】破伤风是一种极为严重的疾病,要采取积极的综合治疗措施,包括消除毒素来源,中和游离毒素,控制和解除痉挛,保持呼吸道通畅和防治并发症等。破伤风的残废率约为10%。(一)消除毒素来源(处理伤口) 有伤口者,均需在控制痉挛下,进行彻底的清创术。清除坏死组织和异物后,敞开伤口以利引流,并用3%过氧化氢或1:1000高锰酸钾溶冲洗和经常湿敷。如原发伤口在发病时已愈合,则一般不需进行清创。(二)使用破伤风抗毒素中和游离的毒素 因破伤风抗毒素和人体破伤风免疫球蛋白均无中和已与神经组织结合的毒素的作用,故应尽早使用,以中和游离的毒素。一般用2万~5万iu抗毒素加入5%葡萄糖溶液500~1000ml内,由静脉缓慢滴入:剂量不宜过大,以免引起血清反应。对清创不够彻底的病人及严重病人,以后每日再用1万~2万iu抗毒素,作肌肉注射或静脉滴注,共3~5日。新生儿破伤风可用2万iu抗毒素由静脉滴注,此外也可作脐周注射。还有将抗毒素5000~1000iu作蛛网膜下腔注射的治疗方法,认为可使抗毒素直接进入脑组织内,效果较好,并可不再全身应用抗毒素。如同时加用强的松龙,可减少这种注射所引起的炎症和水肿反应。如有人体破伤风免疫球蛋白或已获得自动免疫的人的血清,则完全可以代替破伤风抗毒素。人体破伤风免疫球蛋白一般只需注射一次,剂量为3000~6000u。(三)控制和解除痉挛 病人应住单人病室,环境应尽量安静,防止光声刺激。注意防止发生附床或褥疮。控制和解除痉挛是治疗过程中很重要的一环,如能做好,在极大程度上可防止窒息和肺部感染的发生,减少死亡。1.病情较轻者,使用镇静剂和安眠药物,以减少病人对外来刺激的敏感性。但忌用大剂量,以免造成病人深度昏迷。用安定(5mg口服,10mg静脉注射,每日3~4次)控制和解除痉挛,效果较好。也可用巴比妥钠(~,肌肉注射)或10%水合氯醛(15ml口服或20~40ml直肠灌注,每日3次)。2.病情较重者,可用氯丙嗪50~100mg,加入5%葡萄糖溶液250ml从静脉缓慢滴入,每日4次。3.抽搐严重,甚至不能作治疗和护理者,可用硫喷妥钠作肌肉注射(要警惕发生喉头痉挛,用于已作气管切开的病人,比较安全),副醛2~4ml,肌肉注射(副醛有刺激呼吸道的副作用,有肺部感染者不宜使用),或肌松弛剂,如氯化琥珀胆碱,氯化筒箭毒碱、三磺秀铵酚、氨酰胆碱等(在气管切开及控制呼吸的条件下使用)。如并发高热、昏迷,可加用肾上腺皮质激素:强的松30mg口服或氢化可的松200~400mg,静脉滴注,每日1次。(四)防治并发症 补充水和电解质,以纠正强烈的肌痉挛、出汗及不能进食等所引志的水与电解质代谢失调,如缺水、酸中毒等。对症状较轻的病人,就争取在痉挛发作的间歇期间自己进食。对症状严重、不能进食或拒食者,应在抗痉挛药物的控制下或作气管切开术后,放置胃管进行管饲。也可作全胃肠外营养。青霉素(80万~100万u,肌内注射,每4~6小时1次)可抑制破伤风杆菌,并有助于其他感染的预防,可及早使用。也可给甲硝唑500mg,口服,每6小时1次,或1g,直肠内给药,每8小时1次,持续7~10日。据文献报道,甲硝唑对破伤风的疗效优于青霉素。此外,还应保持呼吸道通畅,对抽搐频繁而又不易用药物控制的病人,尖早期作气管切开术;病床旁应备有抽吸器、人工呼吸器和氧所等,以便急救。【预防】破伤风是可以预防的,最可靠的预防方法是注射破伤风类毒素。通过类毒素的注射,人体内产生了抗体,并在较长时间内保持一定的浓度,可以中和进入体内的破伤风毒素,不致发病。加强工农业生产的劳动保护,避免创伤,普及新法接生,正确而及时地处理伤口等,也都是重要的预防措施。如伤口污染不严重,仅需注射类毒素;如伤口污染严重,则在注射类毒素 3~4小时后,再于其他部位肌肉注射人体破伤风免疫球蛋白250~500u,使抗毒素先中和毒素。类毒素激起的主动免疫,可在抗毒素作用消失前后接着发挥其预防作用。2.正确处理伤口,及时彻底清创 所有伤口都应进行清创。对于污染严重的伤口,特别是战伤,要切除一切坏死及无活力的组织,清除异物,切开死腔,敞开伤口,充分引流,不予缝合。如发现接生消毒不严时,须用3%过氧化氢溶液洗涤脐部,然后涂以碘酊消毒。3.被动免疫 一般适用于以前未注射过类毒素而有下列情况之一者:①污染明显的伤口;②细而深 的刺伤;③严重的开放性损伤,如开放性颅脑损伤、开放性骨折、烧伤;④未能及时清创或处理欠当的伤口;⑤因某些陈旧性创伤而施行手术(如异物摘除)前。现在习用的被动免疫法是注射从动物(牛或马)血清中精制所得的破伤风抗毒素(TAT)。它是一种异种蛋白,有抗原性,可导致过敏反应,而且在人体内存留的时间不长,6日后即开始被人体除去。因此,这种破伤风抗毒素还不理想。理想的制品是人体破伤风免疫球蛋白,它无过敏反应,1次注射后在人体内可存留4~5周,免疫郊能比破伤风毒素在10倍以上。其预防剂量为250~500u,肌肉注射。人体破伤风免疫蛋白来源较少,制备复杂,在目前尚不能普遍应用的情况下,注射破伤风抗毒素仍不失为一种主要的被动免疫法。伤后尽早肌肉注射破伤风抗生素1 500IU(1ml)。伤口污染严重者或受伤已超过12小时,剂量可加倍。成人与儿童的剂量相同。必要时可在2~3日后再注射1次。每次注射抗毒素前,应询问有无过敏史,并作皮内过敏试验:用抗毒素,加等渗盐水稀释成1ml。在前臂屈面皮内注射稀释液;另在对侧前臂相同部位,用等潮红、微隆起的硬块,则为阳性,应进行脱敏法注射。但此法并不能完全避免过敏反应的发生,故最好不用这种抗毒素作注射。脱敏法注射是将1ml抗毒素用等渗盐稀释10倍,分为1、2、3、4ml,每半小时依次皮下注射一次。每次注射后,注意观察有无反应。如病人发生面苍白、软弱、荨麻疹或皮肤痛痒、打喷嚏、咳嗽、关节疼痛甚至休克者,应立即皮下注射麻黄素50mg或肾上腺素1mg(成人剂量),并停止抗毒素注射。
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