胰腺癌肝转移参考文献期刊

国际胰腺疾病研究小组（International Study Group of Pancreatic Surgery, ISGPS）起步于2005年成立的一个关于术后胰瘘的国际工作组（International Study Group of Pancreatic Fistula, ISGPF），最初的目标是达成一个关于术后胰瘘客观的国际性的共识，以便对不同的外科研究进行比较。研究组由全球各地的知名胰腺疾病专家组成，基本上都来自国际著名的、大手术量的中心，他们的临床经验都以经同行评议的科学论文的形式有案可稽。正因如此，该小组制定并最终发表出来的共识和相应定义和分类标准具备极强的指导性和实际可操作性。每份共识的出台都经历了细致严谨地讨论和审核，确保了质量，因此一面世即得到了广泛的认可和赞誉。不久以后，ISGPF更名为ISGPS。后续在外科领域知名期刊《Surgery》上陆续发表了一系列胰腺外科领域备受关注的共识或指南性质的文章，涉及：胰瘘，胰腺切除术后出血，胃排空延迟，胰腺吻合报告标准，术前病理结果的获取，交界可切除性胰腺癌，扩大的胰腺切除手术，标准的淋巴结清扫，乳糜漏，胰腺吻合方法，营养支持治疗，慢性胰腺炎手术治疗结果报告的标准，远端胰腺切除术后断面处理等议题。我们把这些信息做了总结，分享给读者。仔细研读这些文章，回顾这些共识意见的产生过程，可以深入体会到共识制定过程的严谨和不易。链接： 2005术后胰瘘原文 2016术后胰瘘更新 在ISGPS的定义推出之前，各个外科中心采用的定义标准不同，在不同的报告中，胰瘘（postoperative pancreatic fistula, POPF）发病率数据差异极大。直接导致的结果是， ISGPS回顾既往文献，发现几乎找不到两个完全相同的POPF定义，即便高度专业于胰腺外科的作者也无法提供一个简单、可靠的定义。当话题涉及到研究间比较时，谁也无法说服谁。2005年，为了便于后续研究工作的开展，ISGPF将胰瘘定义为：一般意义的胰瘘指的是胰腺导管上皮和另一个充满胰腺来源的富含淀粉酶液体的上皮表面之间形成的异常通道；POPF代表的是胰腺吻合处愈合/闭合失败，或与吻合口不直接相关的胰实质瘘（如起源于粗糙的胰腺表面的瘘），即从胰腺导管系统、胰腺实质或胰腺周围到某个空腔的瘘，而这个空腔并不一定有上皮覆盖（如经外科引流管引出）。在此基础上，将其分为三级。A级POPF：最常见，称作“一过性瘘”，没有临床意义。在处理上很少需要变动，在正常临床路径上很少需要改变。B级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，常会推迟出院，或者需要出院后再入院治疗。C级POPF：需要改变处理策略或调整临床路径，可能导致临床症状恶化，合并脓毒症和器官功能障碍，可能需要再度探查，延长住院时间。经过十余年的临床实践，积累了大量的文献证据，促使ISGPS在2016年对POPF定义做了更新，不再把A级瘘认为是真正的瘘，将之改称为生化漏（biochemical leak）；B级指需要改变临床治疗策略，带管超过3周或者需经内镜或经皮途径调整管道位置；C级则指需要再次手术或者继发一个或多个脏器衰竭甚至致死的情况。链接： 胰腺切除术后出血 ISGPS推荐的胰腺切除术后出血（post-pancreatectomy hemorrhage, PPH）定义建立在三个指标基础之上：发病时间，部位，出血严重程度。（1）发病时间或早（术后24小时内）或晚（术后24小时以后）；（2）位置可以在腔内（如胰腺表面、吻合处、胃/十二指肠溃疡/糜烂处或胆道出血）或腔外（如动静脉血管、手术区、外部缝合或钉合处或假性动脉瘤）；（3）出血严重程度可轻可重。将早期和晚期出血清晰客观地区分开来，有利于进一步分析比较引起PPH的原因，比如术中不恰当的止血；凝血功能异常；胰腺切除术后的并发症如假性动脉瘤，胰瘘，或吻合口瘘；或是切术和重建时的技术因素。早期和晚期PPH应该被看作是胰腺手术后两种不同的出血疾病群。轻度出血表现为少量或中等量的失血（血红蛋白浓度下降<3g/dl）并且没有或只有轻微的临床损害，不需要侵入性的干预（再次手术或是血管介入），保守治疗有效。重度出血是指大量的血液流失（血红蛋白浓度下降≥3g/dl），有可能危及生命的临床表现如心动过速、低血压或少尿；治疗上需要输血（>3个单位的红细胞）和/或需要侵入性的治疗措施。链接： 胃排空延迟 胰腺术后胃排空延迟（delayed gastric emptying, DGE）可以划分为A、B、C三个等级。A级DGE：术后第4-7天仍需胃肠减压或术后3天患者因恶心呕吐需要再次插入胃管，并且患者术后7天仍不能耐受固体饮食，但在术后14天之前可以恢复固体饮食；B级DGE：术后7天需重新放置胃管且术后8-14天仍需要保留鼻胃管，或术后14天仍无法耐受正常饮食，但在术后21天前可恢复固体饮食；C级DGE：术后14天仍无法拔除胃管或需要再次放置，或患者在术后21天前仍无法耐受正常饮食。A级DGE对正常胰腺术后病程进展的影响很小，只需细微调整，不会显著延长患者的住院时间。B级DGE可能需应用胃动力药物和营养支持，常会延长患者的住院时间。C级DGE患者则需要对临床治疗作出重大调整，如需肠内/肠外营养支持，以及对可能伴发的并发症的治疗，如胰瘘和腹腔脓肿。链接： 标准化的胰腺吻合记录 胰腺切除术后吻合有多种方式，没有哪一种方法具有绝对的优势。既往由于采集记录的信息不全，常导致不同研究间的结果缺乏可比性，建立一个用于记录和报告胰肠吻合的标准化分类体系，可以使未来关于某种胰肠吻合类型的出版物能够更加客观，并进行有效比较。ISGPS归纳出了一个新的分类方法，整合了胰腺残余组织相关因素，比如胰管直径、残端游离长度与腺体质地；以及胰肠吻合相关因素，比如使用胰空肠/胰胃吻合、胰管-粘膜吻合、胰腺残端套入（插入）空肠或胃；以及跨越吻合口的支架（内支架或外支架）使用等。除此之外，记录中还应提及辅助治疗措施的使用（比如预防性应用奥曲肽），表面使用或胰管内注射蛋白胶封闭，网膜包裹吻合口；使用的缝线材料（如普理灵、普迪斯、丝线等）和缝线规格；以及缝合技术（连续或间断缝合）。利用这个标准，可以鼓励对特定临床情况下使用特定吻合方式所得到的结果进行评价，继而形成针对特定胰腺残余组织情况的最佳实践指南。链接： 术前病理检查 影像学检查提示具备可切除性的胰头部占位，在没有取得组织病理的情况下，是否应该手术或接受其他治疗一直存有争议。争议的原因在于5%-13%接受手术的患者术后病理检查证实为良性疾病，在不必要接受手术治疗的情况下承担了手术带来的风险。如能在术前取得确定的病理结果，有助于避免无谓的手术。但不管是外科手术还是内镜活检，术前获取确定性病理结果的难度较大。考虑到胰腺癌早期诊断率低，手术时间窗窄，观察等待可能导致错失手术时机，ISGPS总结各国专家的意见形成共识，强烈推荐对于怀疑恶性的胰头部实性占位患者，可以在没有病理证据的情况下接受手术治疗；但对于交界可切除性肿瘤如要采取新辅助治疗，则必须取得病理依据。术中快速病理检查的实际价值也有较大的争议。在某些情况下，即便做了术中冰冻切片检查，也不一定能改变外科医生的切除决策。而且虽然冰冻检查阴性有助于避免不必要的胰腺切除，但假阴性率为7-26%，导致部分患者需要再次手术，增加手术难度和患者的痛苦。另外，在最终证实良性但已接受胰腺切除手术的病例中，30-43%为自身免疫性胰腺炎（AIP），随着认识深入，这种特殊类型的胰腺炎诊断率逐渐提高。对于高度怀疑AIP者，强烈建议在检测血清IgG4的基础上活检，如活检无恶性肿瘤相关特征，建议接受短期类固醇激素治疗。链接： 交界可切除性胰腺癌 53%的胰腺癌患者在确诊时存在远处转移，仅15%-20%的患者可能适宜做根治性切除，高达25%的患者为局部进展性疾病，肿瘤可能因侵犯周围主要血管而无法切除。针对此类患者，需建立一个标准，用于在术前判断其是否属于交界可切除性胰腺癌（BRPC）。影像学检查是评估肿瘤与血管关系的最主要手段，ISGPS建议术前以CT扫描为基础评估可切除性，静脉、动脉受累需要区别对待。目前BRPC被定义为：①无远处转移；②肠系膜上静脉（SMV）/门静脉（PV）受累及、扭曲、狭窄、闭塞时，远近段血管条件良好，允许切除后重建；③胃十二指肠动脉（GDA）短节段受累，或累及肝动脉，但未累及腹腔干；④肠系膜上动脉（SMA）受累周径≤180°。SMV/PV轴是胰头颈部肿瘤最常累及的血管，不同的侵犯程度导致治疗方法有所区别。ISGPS建议：针对孤立静脉受累的BRPC，没有证据建议患者应接受新辅助治疗。术中评估，如果肿瘤有可能做到R0切除，那么即便面临更多的风险，也可以行静脉切除，以期获得最大受益。如果实施静脉切除，建议要详细记录具体类型为：I型，静脉壁部分切除，直接缝合；II型，静脉壁部分切除，补片修补；III型，静脉节段切除，一期吻合；IV型，静脉节段切除，人工血管植入、至少两处血管吻合。这些记录将有助于后续研究的深入开展。影像学检查提示因动脉受累被诊断为BRPC的患者，建议接受手术探查，进一步明确肿瘤与动脉血管的关系。如探查确认动脉受累，强烈建议应将接受姑息治疗作为标准治疗方案。此外，针对动脉受累的情况，并没有I级证据推荐新辅助治疗。因此，此类患者只建议在前瞻性临床研究中接受新辅助治疗。如已接受了新辅助治疗，病情没有出现进展（远处转移）且患者体力状态评分合格，建议手术探查尝试切除。同理，非根治性切除手术也只适用于在开展临床研究的背景下进行。是否属于根治性手术，切缘的判定，要依赖病理检查结果确认，ISGPS强烈建议采纳英国皇家病理医师学院（RCPath）的病理检查程序和R1定义。报告肿瘤切缘应该包括：前、后、中央或SMV沟、SMA、胰腺断面、胆管、肠管共七处，这其中后切缘与SMV/PV轴、SMA切缘的意义最为显著。链接： 扩大的胰腺切除术 与交界可切除性肿瘤不同，局部进展性肿瘤侵犯相邻的器官，可能导致“不可切除”的预判。为了达到完整切除的目的，有时需要做切除额外器官的“扩大的胰腺切除术”。ISGPS对“扩大的胰腺切除术”概念专门做了梳理，界定了标准的胰头十二指肠切除、远端胰腺切除、全胰切除术的切除范围，以及相对应的扩大的胰腺切除术的定义。扩大的胰腺切除术在原标准手术范围的基础上，需要联合一个或多个脏器、血管、系膜结构的切除，具体切除的器官以及范围根据原发肿瘤的位置略有区别，由于临床数据有限，尚无法基于额外切除的具体器官进行分析，明确具体的预后评价标准。需要注意的是，单纯因为胰腺切缘阳性而需要向左或向右扩大胰腺切除范围不是扩大的胰腺切除术。扩大的胰腺切除术概念的确定，使得“可切除性”胰腺癌的概念范围有所扩大，当肉眼观察切缘阴性以及不存在远处转移，剩余或重建的内脏血管能够为保留的器官提供充足血供时，局部进展性肿瘤就可以被认为是“可切除的”。另外，也有很多此类患者接受潜在降期治疗（新辅助治疗，比如化疗或放化疗）后再接受扩大的胰腺切除术，虽然初步结果看起来很鼓舞人心，但评估这种方法对长期存活影响的数据还不够充分，有赖进一步研究，以专科为主导的多学科联合诊疗是发展的方向。链接： 扩大淋巴结清扫 可切除胰腺癌患者的淋巴结状态是生存的重要预测指标。但胰腺切除术中淋巴结清扫范围并非越大越好，扩大淋巴结清扫术带来的风险和生存受益存有争议，且争议较大，ISGPS的专家们在这方面仍有许多内容未达成共识。ISGPS已形成的共识是：日本的胰腺学会关于淋巴结分组的命名法被广泛接受。与标准淋巴结清扫术相比，扩大淋巴结清扫术的实际生存受益有限，ISGPS不推荐扩大淋巴结清扫术。胰头部肿瘤行胰头十二指肠切除时标准淋巴结清扫术应力争切除第5，6，8a，12b1，12b2，12c，13a，13b，14a，14b，17a和17b组淋巴结。ISGPS专家们对8p组淋巴结争议极大，未达成共识，故对常规切除第8p组淋巴结不做强烈推荐。同样由于争议，以及文献报道的差异，虽然有研究证实16b1组淋巴结发生转移的频率较高，但无法就常规切除16b1组淋巴结作强烈推荐。此外，为避免术后慢性腹泻、体重减轻等并发症，要注意只切除肠系膜上动脉右侧的淋巴结（14a，14b），而不推荐完整切除肠系膜上动脉旁淋巴结，不应切除腹腔干旁淋巴结。该淋巴结清扫术也适用于壶腹周围癌和有恶性潜能的囊性新生物患者。 胰体尾部胰腺导管腺癌患者行胰腺切除时标准淋巴结清扫应包括位于脾门部的第10组，沿脾动脉的第11组和沿胰体尾部下缘的第18组。第9组只有在肿瘤局限于胰体部时才建议切除。此外，淋巴结清扫对获得足够的淋巴结进行病理分期十分重要。ISGPS强调至少应切除12-15枚淋巴结以保证病理学N分期的准确性。阳性淋巴结与总淋巴结比例（阳性比，LNR）被认为是存活率低的重要预测因子。LNR越大，预后越差。LNR>是存活率的负面独立预测因子。病理医生在检查标本时，应明确该患者是否接受过术前新辅助化疗。接受新辅助化疗或化放疗之后，病理医生能检出的淋巴结数量减少。此时，可以接受淋巴结数<15枚的情况。术中发现标准淋巴结清扫平面以外有可疑淋巴结，应该将之切除送冰冻病理检查。对切除平面以外淋巴结阳性的患者，相对健康的接受胰腺切除手术，无法手术的接受姑息治疗，两种方式均是可以接受的治疗方式。链接： 乳糜漏的定义和分类 摘译 乳糜漏（chyle leak，CL）是腹部手术后公认的潜在严重并发症。ISGPS提出的乳糜漏定义为：术后3天或3天以后，引流管或引流部位或伤口引流出乳白色液体，其中甘油三酯含量≥110㎎/dL（）。ISGPS认为不管报道的引流量多少，CL都是有临床意义的，因此该定义没有整合纳入引流量数值。CL根据疾病严重程度、处理方法、住院时间分为3级。A级是指无临床相关症状的乳糜漏，不会延长住院时间，只需限制经口饮食，无需其他特殊治疗措施；B级需满足以下标准中一项：限制性鼻饲营养和/或完全肠外营养，介入影像引导下经皮穿刺置管引流或长期保留术中放置的引流管，或药物治疗（如奥曲肽）控制乳糜漏。B级常与住院时间延长直接相关。患者可能会原位带管出院或因乳糜漏再次住院；C级需要接受更多的有创治疗如介入影像引导下淋巴管栓塞/硬化、ICU治疗、手术探查和腹腔静脉分流，或由乳糜漏直接导致死亡。需要再次住院接受前述有创治疗的CL患者要由B级更改为C级。链接： 胰腺吻合的方法 摘译 “临床肝胆病杂志”微信公众号刊登链接 过去20年来胰腺外科医生一直在寻找PD术后理想的胰腺吻合（pancreatic anastomosis，PA）重建方法。直到目前都没有形成某一种PA方法效果最优的统一认识，由PA导致的严重并发症发病率仍然很高。各医学中心完成PA的方法，以及在胰管支架、生长抑素类似物、引流以及其他假定可能降低CR-POPF发生的辅助措施的使用方面存在巨大的地区间差异。ISGPS关于PD术后PA的立场声明是：不管是胰胃吻合还是胰肠吻合，CR-POPF的发生率没有实质性差异。处于职业生涯早期的外科医师，持续采用某一种标准化的技术是减少CR-POPF发生率的可能的解决方案。不常规推荐内支架或外支架，但对高危胰腺，可考虑使用外支架。只应在高危患者中考虑常规应用生长抑素类似物。对于可以忽略/低POPF风险的患者，可以不放置预防性腹腔引流；对于中/高风险的患者，如果术后第1天引流液淀粉酶活性小于5000U/L，可在术后第3天早期拔除引流管。不推荐特殊缝合材料，组织密封剂以及生物补片。胰瘘风险评分是CR-POPF的预测工具，可以帮助选择性应用生长抑素类似物和胰周引流。胰腺外科领域需要高质量的，多中心的RCT专门评估特定的术中情境。链接： 胰腺手术的营养支持与治疗 摘译 营养不良是手术相关并发症公认的危险因素，因此术前营养状况的评估应常规进行。除体重减轻量和体重指数外，还应在术前评估肌肉减少症和肌肉减少性肥胖，它们是近远期预后不良的有效预测因子。现有资料表明，胰十二指肠切除术后，某种特定类型的胃肠重建技术，在营养方面，并未显示出具有任何确切的优势。术后早期恢复口服进食是安全的，在加速康复治疗原则下应予以鼓励，但是如果术后出现严重的并发症，或者经口进食耐受性差，应立即补充人工营养。目前，对于存在不严重的术后胰瘘（即所谓的生化瘘）但临床症状稳定的患者，并没有足够的证据表明禁食有益，但是，对存在临床相关性胰瘘的患者给予经口饮食时，需要特别关注。当需要人工营养支持时，只要有可能，都应尽量选择肠内营养而不是肠外营养。手术后，无论胰腺切除类型和术后重建方式，都应仔细监测是否存在胰腺内外分泌功能不全。虽然粪便弹性蛋白酶-1是用来监测胰腺外分泌功能不全最简便易用的方法，但其敏感性和特异性较低。胰十二指肠切除术后以及局部晚期疾病的患者都应常规接受胰酶替代治疗，且术后持续至少6个月，原因是未经治疗的胰腺外分泌功能不全可能导致严重的营养紊乱。链接： 慢性胰腺炎手术治疗结果的报告 为了规范慢性胰腺炎手术治疗后结果报告的框架，ISGPS制定了本标准。共包括4个方面的核心信息：术前的临床基线；病变腺体的形态学；新的，标准化的手术专门术语；最小化的结果数据集。4项内容集合到一起，反应报告结果的综合框架。采用这个标准，有助于进行各个中心间的比较研究，帮助改善慢性胰腺炎的诊治。具体的相关信息如下。临床基线信息包括：病因，症状持续时间，阿片类药物的使用，使用时间，有无糖尿病，有无外分泌功能不全，前期干预措施（放射，内镜或外科），术前生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术前工作情况。形态学信息包括：最大胰管直径，胰头前后径，胰腺腺体钙化，胰管结石，胰管狭窄，门静脉通畅状态，合并胆道狭窄，合并十二指肠狭窄。手术术语信息包括：纵向胰腺空肠吻合，纵向胰腺空肠吻合合并胰头部分切除，保留十二指肠的胰头次全切除伴胰颈横断，保留十二指肠的胰头次全切除不伴胰颈横断，胰十二指肠切除，全胰切除+ -胰岛自体移植，远端胰腺切除+ -脾切除。结果数据包括：采用Dindo-Demartines-Clavien分级的住院病人并发症发生率，术后阿片类药物使用，术后糖尿病，术后外分泌功能不全，住院时间和再入院率，90天内再手术率，手术病死率（住院时，90天内，12个月内），术后生活质量（EQ-5D-5L或者类似评分），术后工作情况。链接： 远端胰腺切除术后胰腺残端的处理 在回顾总结了一系列采用ISGPS制定的POPF定义的文献资料后，其中包括16项随机试验，ISGPS制定了（关于远端胰腺切除术后胰腺残端处理的）一组共识，包括14个方面的信息。达成强烈共识的是：不管是采用手工缝合或者闭合器闭合的方法处理胰体尾切除术后胰腺残端，POPF发生率没有差别；闭合器闭合的方法并不适用于所有的胰体尾切除；不管采用能量组织闭合器械或者化学闭合器械或者联合使用这两种方法，不影响POPF发生率；开放手术，腹腔镜手术或者机器人手术，POPF发生率没有差别；POPF发生率与一个或者多个患者本身有临床意义的风险因素有关联。在预防性使用生长抑素类似物，支架，残端关闭，残端吻合，和腹腔引流这些方面，仅达成较弱的，或者有条件的共识。达成强烈共识的上述几个方面的信息对改进临床实践以及（有关事项的）优先级设定有意义。而对8个较弱的共识，有待新的改进，以及大型多中心研究来决定未来临床实践的关键环节。虽说专家共识的循证医学证据等级低于随机对照研究，但在胰腺外科要开展真正的随机对照研究十分困难，而且，即便已经成功开展的研究，有时因为采用定义标准的不同，结果也缺乏可比性。从这个角度来看，ISGPS的系列共识指南具有非常重要的意义。虽然有些定义或共识其实非常简单，但它的意义在于为世界各中心的研究数据相互比较提供了一系列参考标准，以此为准开展研究，结果的可比性得到提升，有助于更高级别循证医学证据的产生。国内有病例数的优势，参考ISGPS共识开展研究，能够产生强有力的循诊医学证据，有利于我国的胰腺外科专家发出自己的声音，对胰腺外科发展具有重要的意义。但读者也需要客观地看，ISGPS系列共识指南也有局限，在实际临床应用时需要注意，别国的经验有时并不能照搬，而是需要适应我国国情。令人鼓舞的是，以苗毅教授为代表的中国胰腺专家的身影出现在上述共识的制定以及文章的撰写发表过程中，有理由相信这些知识和经验的积累，也必将极大地促进我国胰腺外科事业的规范化发展，未来可期！注：以下是关于ISGPS共识的相关介绍文章。

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论文末尾标注【参考文献】处编写参考文献内容、出处等信息，格式如下案例编写：引用地标示号 文献作者 文献名称 文献出处（期刊、文摘、组织刊物） 年份刊号页码等［1］裴新宁. “学习者共同体”的教学设计与研究[J].全球教育展望，2001(3)：10-15.