白血病是儿童最常见的血液恶性肿瘤之一,高峰发病年龄为2~5岁 1 。根据国家卫健委的数据显示,随着诊疗的规范和医疗水平的提高,儿童急性淋巴白血病(ALL)如今已成为80%以上可治愈的疾病。
然而,仍有部分难治复发白血病患儿预后不良,且55%的致病性基因突变与疾病发展相关 2 。对此,学术专家们也积极深入 探索 儿童白血病发病机制、诊疗新技术和新靶点,以进一步提高儿童白血病的治愈率。基于此,我梳理了近期儿童白血病领域研究新进展,以飨读者。
发病机制相关研究成果
rs3824662遗传变异与儿童Ph-like ALL发病风险高度相关
目前,已有越来越多证据表明,相较于成人ALL,儿童ALL发病有显著的遗传易感性。通过全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS),至今已发现15个与儿童ALL发病相关的遗传变异位点,分别位于 GATA3、ARID5B、IKZF1、CEBPE、PIP4K2A-BMI1、CDKN2A/2B、LHPP、ELK3、BAK1、IGF2BP1、USP7、IKZF3、ERG、TP63和SP4 ,它们不同程度地增加了儿童ALL的发病风险。
一项发表于Nature Genetics的研究,通过对ALL胚系样本进行深度靶向测序发现,位于GATA3基因的rs3824662遗传变异与儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病(Ph-like ALL)发病风险高度相关 3 。
我们知道,Ph-like ALL是一组与费城染色体阳性ALL具有相似表达谱特征的ALL亚型,预后不良。这项研究对5008名B细胞ALL儿童(包括985名Ph-like ALL)的GATA3基因座进行了深度靶向测序并进行易感性分析,结果显示,转录因子介导的表观基因组重编程可以影响致癌基因的活性,并可能是遗传变异影响癌症发生风险的一个重要机制 3 。
这一研究结论系统地研究了儿童ALL发病机制方面的遗传易感性,丰富了临床对ALL预防的认识,让风险人群的甄别和早期的预防更加精准。
新靶点 探索 相关研究结果
多种亚型AML的细胞生长依赖于UBE2N基因
急性髓系白血病 (AML) 是最常见的白血病类型之一。虽然和成人相比,儿童患者的整体生存率显著更高,5年生存率能达到65%以上,但目前高危的儿童AML治疗依然是临床上面临的重大挑战 4 。
美国辛辛那提儿童医院的 Daniel T. Starczynowski 教授团队在 Science Translational Medicine 上发表题研究 4 ,研究人员首先通过分析基因表达数据发现,无论是初治患者,还是复发患者,急性髓系白血病细胞中普遍存在异常的先天免疫信号活性。同时,在先天免疫信号通路的众多基因中,研究人员发现数据库中绝大多数急性髓系白血病细胞系生长都依赖UBE2N基因,因此研究人员决定将UBE2N作为后续的重点研究对象。
通过研究发现,AML干细胞具有异常的先天免疫信号活性,而泛素化连接酶UBE2N是维持这种信号的关键分子,多种亚型的AML细胞生长都依赖这个基因。
更重要的是,筛选出的UBE2N抑制剂能显著降低酶的活性,并且控制癌细胞的生长。这项研究揭示了调控AML的一个重要信号通路,并为这类疾病的治疗提供了全新的靶点和思路。
ELP独特细胞特征可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因
据报道,在婴儿B-ALL中,70%~80%的患儿携带KMT2A基因的重排 5 ,且预后明显不佳。
对此,来自英国的三个团队分析了传统转录组和单细胞转录组 5 ,发现携带KMT2A基因重排的婴儿B-ALL,有大量细胞在基因表达层面类似胚胎期的早期前体淋巴细胞(ELP),可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因,并提出了潜在的治疗靶点。
研究人员在试验中分析了圣裘德儿童医院和TARGET项目中一共1600余个样本的传统转录组数据。这些样本涵盖了儿童急淋和急非淋的一共28种亚型。通过将每个疾病样本和 健康 骨髓样本对比并进行去卷积分析,得到每个样本最突出的细胞类型特征。
随后,他们发现,携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋患儿,初诊样本、复发样本和对治疗无应答的样本,有最多类似ELP的细胞。对治疗应答良好的样本中,几乎没有类似ELP的细胞。这表明ELP可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因。
这项研究是高危婴儿白血病的重要进展,并为今后改善这一难治型癌症提供了启示。
儿童B-ALL MRD本质及耐药机制揭示
化疗后持续存在的微小残留病(MRD)是血液系统恶性肿瘤和实体癌治疗监测和预后评价的重要标志物,对此,中国医学科学院血液病医院团队发起了相关研究,旨在进一步揭示儿童B-ALL MRD本质。
研究者首先利用 健康 儿童供者来源的骨髓单个核细胞绘制了儿童B细胞发育的参考单细胞图谱,并在CCCG-ALL-2015研究队列筛选了4例B-ALL患儿骨髓样本,生成了 161,986 个单细胞转录组,结合单细胞转录组测序技(scRNA-seq)和单细胞BCR测序技术(scBCR-seq),分析B-ALL细胞在诊断、残留和复发时的动态变化。
结果显示,低氧信号通路异常激活是儿童B-ALL MRD细胞的重要特征,且低氧信号通路可能是儿童复发难治B-ALL治疗的潜在治疗靶点 6 。
这项研究结果揭示了MRD的特征,为B-ALL患儿的治疗提供了一个新的思路,为提升患儿预后带来希望。
综上,随着试验研究的深入,儿童白血病的治疗取得了长足进步,同时,血液领域专家、学者们为进一步提升儿童白血病的预后和治愈率仍在不断努力 探索 中,期待能为白血病患儿带来更好预后。
参考文献:
[1] 儿童白血病的危险因素,杜振兰,2021,19(24),2509.
[2] Kim E. Nichols et.Genomes for Kids: The Scope of Pathogenic Mutations in Pediatric Cancer Revealed by Comprehensive DNA and RNA Sequencing .2021.Jun.
[3] Jun J.Yang et. Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation.2022.Mar.22.
[4] Daniel T. Starczynowski et.Blocking UBE2N abrogates oncogenic immune signaling in acute myeloid leukemia.2022.Mar.
[5] Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia,2022.Mar.14.
[6] Tao Cheng et.Elucidating Minimal Residual Disease of Paediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia by Single-cell Analysis,2022.Fab.10.