关于治疗痛风药物研究的论文

痛风发病的主要环节是尿酸代谢失常和（或）尿酸排泄减少所引起的血尿酸过高，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时，可沉积于关节、软组织、软骨、骨骺、肾脏等组织而引起多种临床表现，主要分为急性发作期、无症状间歇期、慢性期。痛风石是慢性痛风的特征性表现，调查数据显示，发病年后会出现痛风石。痛风石形成初期质地较软，随着纤维增生质地越来越硬，此时如关节炎不能得到有效的治疗而反复发作进入慢性期，可并发肾脏疾病，重者可出现关节畸形和肾功能不全。

痛风既是中医病名又是西医病名，路志正考证，痛风一名起源于我国，系元代朱丹溪确立。国医大师路志正指出，中医药在治疗痛风方面有着独特的优势，尤其是慢性痛风期通过中医药治疗可明显减少发作次数，控制发作频率，改善全身症状，进而改善预后。现将路老治疗经验介绍如下，以飨同仁。

病因病机

路志正从现代人的膳食结构、生活条件、生活习惯等变化入手，深入研究了痛风的发病机理，认为饮食失调、损伤脾胃是痛风发病的关键因素，而脾胃失调是慢性痛风反复不愈的症结所在。路志正指出，慢性痛风辨证应着眼于发病的根源，调理脾胃是其治本之道，正所谓“脾胃一调，则周身气机皆调；脾胃一健，则五脏六腑俱健”，即“持中央以达四旁”之理。

路志正赞同丹溪对痛风病因病机的认识，主要强调内因，而风、寒、暑、湿、热、毒等外邪仅为内因前提下之诱发因素，这一点与一般的风湿病（包括白虎历节等）有很大不同。路志正认为其发病或因内有血热，外受风寒，涉水立湿；或因饮食不节，恣啖肥甘，饮酒过度，损伤脾胃；或因劳倦过度，思虑伤脾所致。脾虚胃弱，升降失司，水液运化失司聚而成湿，水湿内蕴，日久则化热，内外之邪相引，则易诱发本病。

路志正认为，本病急性期多以邪实为主，当治其标，可用清热祛湿、活血祛瘀、化痰通络之法，则痛肿可消；慢性期正虚邪实，寒热错杂，当标本同治，以健脾化湿、补肾通络、疏风定痛为法，则痹痛可除。

慢性痛风期，虽关节红肿消失，但仍疼痛或剧痛，肿胀不甚，病程迁延。病邪久恋，正气暗耗，脾、肾、三焦功能失常。正虚邪实，痰瘀交阻，深入筋骨，可致关节僵硬变形。痰浊瘀血凝聚，日久结而成形，则见痛风石。路志正提出健脾祛湿、综合治疗为诊治慢性痛风之大法。

治疗心法

调理脾胃，健脾化湿

痛风急性期缓解后，肿痛虽消，但关节仍疼痛难耐，因此就诊者亦不少见。邪深久恋，戕伐正气，脾气受损，表现为局部关节酸胀，疼痛或剧痛，逢阴雨、风冷天气，症状加重，关节不红不肿，伴见喜暖恶寒、神疲乏力、纳少脘闷、腰膝酸软等症。

《说文解字》云：“痹，湿病也。”《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾……诸痉项强，皆属于湿。”湿邪有内外之分，与风湿病的发生、发展息息相关，是导致关节肿痛难愈的直接原因。

路志正治疗慢性痛风注重调理脾胃，务使脾气得健、水湿得化，常用方剂如防己黄芪汤、三仁汤、藿朴夏苓汤、平胃散等。脾虚湿盛、漫肿困重者，重用黄芪、苍术、薏苡仁，可加萆薢、木瓜、晚蚕沙等；中焦湿阻、脘闷纳呆者，可加藿香、苏梗、荷梗以芳香理气化湿；若兼风邪，疼痛游走，可加防风、威灵仙、海风藤等祛风胜湿、通络止痛；阳虚寒盛、冷痛暗紫者，重用桂枝、附子、细辛等温经散寒。

桂枝

调理脾胃，不忘补肾

肾为先天之本，藏精，主骨生髓；脾为后天之本、气血生化之源。《医碥》曰：“下焦为中土之根，肾命为水火之本。”肾脏与痹证的发生、发展及预后关系密切，明代张景岳曰：“诸痹者皆在阴分，亦总有真阴衰弱，精血亏损，故三气得以乘之，而为此诸证……是以治痹之法，最宜峻补真阴，使血气流行。”

路志正在治疗慢性痛风过程中，除调补脾胃、以后天补先天之外，也非常重视对肾脏的补益，常辨证施用补益肾气、固精填髓、强筋健骨等法，方选六味地黄丸、金匮肾气丸、独活寄生汤等加减化裁。

慢性痛风一般病程迁延，久必伤及肾气，肾气虚则气化不利，清浊不分，开合失司，精微泄漏而见尿浊、夜尿频、水肿等症，临床常见于痛风性肾病改变。此时治疗，在健脾的同时应不忘补肾，可选熟地黄、山药、山茱萸、女贞子、猪苓、茯苓、玉米须等药。如肾气亏虚、下肢乏力者，重用牛膝、桑寄生、川续断等补肾强筋、通络止痛。

牛膝

老年痛风患者，常伴见腰酸腿软、筋脉拘挛、遗精滑泄、头晕健忘、盗汗耳鸣等肾精亏耗之象，常佐以血肉有情之品，如龟鹿二仙胶等。然补肾之品多滋腻，有碍脾之虞，此时路志正常少佐砂仁、娑罗子等辛香理脾之品以顾护脾胃，使补而不滞。

活血化痰，散结通络

湿热久羁，灼津耗液，炼液成痰，血浊成瘀，痰瘀胶结，气血痹阻不通，肢体关节筋脉失荣，病邪深入骨骱，故可见痛如针刺，关节僵硬、变形、拘挛、麻木、屈伸不利，或在指尖、跖趾、耳廓等处有痛风结节等表现，此乃痰瘀互结之象。

痰瘀作为脾胃损伤的病理产物，可进一步加重脾胃损伤，故路志正在慢性痛风的治疗过程中，强调调补脾胃的同时，也重视活血祛瘀、化痰散结，使邪去正安，常选用双合散、丹溪上中下通用痛风方等。双合散以桃红四物汤活血化瘀，二陈汤加白芥子涤痰通络，故名曰双合，乃祛瘀、化痰同施，为治疗痰瘀互结之良方。若兼夹风湿者，可予丹溪上中下通用痛风方，既祛风湿、化痰瘀，又可消滞和中，三焦同治，对上中下之痹痛均可使用。若皮下结节破溃，脂溢脓出，久不愈合者，重用黄芪以益气托毒排脓，加皂角刺化毒透脓，脱腐生肌收口。

皂角刺

中药外治，直捣病所

路志正论治痛风在中药内服的基础上，必佐以中药外治法，以有效缓解关节肿痛等症状，防止其再次急性发作。陈实功曰：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳。”路志正深谙此理，善用外洗方治疗痛风，通过药物熏洗，可使药力直达病所，加之水蒸气的温热作用，可使气血畅、经络通，内外兼治，能明显缩短疗程。

外洗方用药： 路志正喜用大黄甘草汤、马鞭草、威灵仙等。其中马鞭草清热解毒、活血散瘀、利水消肿，《本草经疏》谓：“马鞭草，本是凉血破血之药……血凉热解，污浊者破而行之，靡不瘥矣。”路志正选用此药主要是因为该药可针对急性痛风的主要病因病机，即湿热毒瘀，而马鞭草可起到凉血化瘀、清热利湿、消肿止痛之功效。现代中药药理研究表明，马鞭草主要含有环烯醚萜类物质，其水及醇提取物对滴入家兔结膜囊类的芥子油引起的炎症，均有消炎的作用。

威灵仙可通行十二经络，正如《药品化义》所言：“灵仙，性猛急，盖走而不守，宣通十二经络。主治风、湿、痰、壅滞经络中，致成痛风走注，骨节疼痛，或肿，或麻木。”皂角刺、透骨草、制乳香、制没药、防己、络石藤等祛风除湿、通络止痛之功亦佳，可随证加减。

威灵仙

具体用法： 嘱患者每日1 2次，局部先熏后洗，泡洗半小时，以微微汗出为度，使玄府畅达，排故布新，气血流通，痹痛可除。或浓煎取汁，以纱布蘸药汁温敷患处。

典型医案

吴某，男，时年37岁。初诊日期：2011年3月24日。患者诉左足第1跖趾关节间断肿痛3年。3年前大量饮酒后出现第1跖趾关节红肿热痛，疼痛难忍，步行困难，自行服用止痛药物后症状逐渐缓解。后关节肿痛反复发作，多于劳累后明显，就诊于当地医院，查尿酸570μmol/L，诊断为“痛风”。患者控制饮食后，血尿酸有所下降，但关节肿痛时作，疼痛可忍受。

刻诊： 左足第1跖趾关节微肿、疼痛，全身关节肌肉游走性疼痛，疲倦，眠差，阵发头晕，盗汗，无头痛，纳可，二便可。既往有高血压，血脂异常（现服缬沙坦胶囊控制血压）。舌暗红边有瘀斑、苔薄黄稍腻，脉弦滑细。

诊断： （气血两虚，湿邪郁阻型）痛风。

治法： 益气和血，疏风祛湿。

防风

方药： 防己黄芪汤合四妙丸化裁。生黄芪20g，防风12g，防己15g，炒白术15g，威灵仙12g，桂枝12g，白芍12g，赤芍12g，炒苍术15g，盐黄柏12g，萆薢15g，晚蚕沙（包）20g，炒薏苡仁30g，鸡内金12g，大腹皮10g，大腹皮子10g，六一散（包）30g。水煎服，每日1剂。

外洗方： 苦参12g，马鞭草30g，皂角刺15g，威灵仙15g，防风15g，防己15g，醋延胡索12g，芒硝15g。7剂，局部熏洗，日1剂。

7剂药后随诊，患者关节疼痛消失，头晕、疲倦感消失，盗汗明显减少，睡眠改善。以前方14剂制成颗粒剂口服，每次9g，每日2次，以资巩固。嘱患者忌肥甘厚味及生冷之品。

按： 患者患病前饮食不节，戗害脾胃。脾胃为后天之本，气血生化之源，加之痹证日久，耗伤人体正气，故现疲倦、睡眠差、阵发头晕、盗汗等气血亏虚之象。

防己

气血亏虚则四肢肌肉失养，故见倦怠；气虚则清阳不升、清窍失养而精神萎顿，阵发头晕；血不养神，故睡眠差；脾气亏虚，运化失职，水液停聚，湿邪内阻，停滞关节则见关节肿痛；气虚无力以率血行，则脉细；气虚血瘀则可见舌质红暗、边有瘀斑；气虚则水液代谢失调，水液不化，输布障碍，湿邪为患故脉弦滑、舌腻；气虚日久，化源不足，导致气阴两虚，阴不制阳、卫外不固则现盗汗，阴血不足则生内风。

患者就诊时为春分节令，内外风合，挟湿行走，故见游走性疼痛。组方以防己黄芪汤健脾益气化湿治气虚之本，四妙丸清热利湿以除湿之标。药用黄芪、炒白术以健脾化湿；防风、防己祛风除湿；薏苡仁、萆薢利水渗湿；黄柏清热燥湿；炒苍术燥湿，又可升发胃中阳气；桂枝温阳化气，配伍白芍一收一散，调和营血；滑石、六一散、晚蚕沙、威灵仙以祛湿除痹；大腹皮子入脾胃而宽中下气去滞，鸡内金健胃消食，时时不忘顾护脾胃之意。

郑重申明：

痛风是一种常见的关节炎类型，可引起关节疼痛和僵硬。在最近发表的一项研究中，来自华盛顿州立大学等机构研究人员揭示了痛风的新治疗靶标。

他们的研究发表在《Cellular Molecular Immunology》杂志上。研究表明，通过阻断称为“TAK1”的信号分子可以抑制痛风引起的炎症。该研究为开发潜在的新治疗策略奠定了基础。

痛风是由血液中高水平的尿酸引起的，而尿酸是消化含有嘌呤的食物（例如红肉，海鲜，干豆和啤酒）而产生的天然废物。尿酸水平升高会导致尿酸钠（MSU）晶体积聚在关节中，免疫系统会将这些晶体视为威胁，并对它们发起免疫反应，从而增加白细胞介素-1-beta（IL-1-beta）的产生。白细胞介素-1-beta（IL-1-beta）是一种细胞因子蛋白，可引起炎症并引发剧烈疼痛和肿胀感，这也是痛风发作是的典型症状。

文章作者Salah-Uddin Ahmed教授说：“ MSU产生IL-1-beta，诱导炎症并激活许多其他蛋白质以加剧炎症的反应程度，因此可以看作是恶性循环”。

IL-1-beta能够激活TAK1这一现象引起了Ahmed研究小组的兴趣。他们的先前研究表明，TAK1在类风湿关节炎发病过程中，对于IL-1-beta活性调节中起关键作用。因此，他们设计了一项研究，以确定MSU晶体产生IL-1-β炎症的分子机制以及TAK1在此过程中的作用。通过使用人类巨噬细胞的两种不同细胞系，作者发现MSU晶体可以直接激活TAK1和其它以前认为依赖IL-1-beta信号传导的蛋白质。

Ahmed说：“我们已经知道MSU晶体会激活所谓的炎性小体途径，进而产生IL-1-β。但是，我们的研究发现，MSU晶体还使用一种替代途径，即通过TAK1引发下游炎症信号，这是与痛风的发生有关的新发现。”

接下来，他们表明，在 健康 的人类巨噬细胞和痛风啮齿动物模型中，使用抑制或阻断TAK1的化学物质都可以完全抑制MSU晶体引起的任何炎症。Ahmed说，他们的发现为开发痛风新疗法打开了大门。

科学家目前正在试验的一种治疗痛风的方法是Anakinra，该药物可阻断IL-1β与其受体的结合。尽管已显示出希望，但该药并未真正应用于临床。主要原因在于其需要通过输液给药，因此需要住院治疗。此外，Anakinra有效性是有限的，而且长期使用会带来潜在的感染风险。相比之下，开发可以口服的TAK1抑制剂药物可使痛风患者随时随地控制疾病的发作。

资讯出处： Potential new target for treatment of gout

原始出处： Anil K. Singh, Mahamudul Haque, Kayla O’Sullivan, Mukesh Chourasia, Madhu M. Ouseph, Salahuddin Ahmed. Suppression of monosodium urate crystal-induced inflammation by inhibiting TGF-β-activated kinase 1-dependent signaling: role of the ubiquitin proteasome system. Cellular Molecular Immunology , 2019; DOI: