何首乌为常用中药,在临床治疗和预防保健中使用广泛,但近年来屡见何首乌及部分相关制剂导致肝损伤报道,个别患者可发生严重不良结局,引起了国内外广泛关注。针对何首乌的肝损伤问题,近年来相关研究已取得重要进展。
一、何首乌的功效
生何首乌,具有解毒、消痈、截疟、润肠通便之功效;用于疮痈、瘰疬、风疹瘙痒、久疟体虚、肠燥便秘等病证。
制何首乌,具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨之功效;用于血虚萎黄、眩晕耳鸣、须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下等病证。
首乌藤,具有养心安神、祛风通络之功效;用于失眠多梦、血虚身痛、肌肤麻木、风湿痹痛、风疹瘙痒等病证。
二、何首乌的化学成分及药理作用
化学成分何首乌主要含有二苯乙烯类、蒽醌类、黄酮类、磷脂类等成分。首乌藤所含化学成分与何首乌相似,但二苯乙烯类、蒽醌类等含量均低于何首乌。
何首乌具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老、增强免疫、神经调节、保肝、抗炎、促进造血细胞生成等活性。首乌藤具有镇静、催眠、降血脂及抗动脉粥样硬化等活性。
三、何首乌诱发肝损伤的情况
(1)何首乌及相关制剂发生的不良反应主要表现在肝胆系统和胃肠道系统,症状可见乏力、恶心、呕吐、食欲不振、肝区不适、口干、口苦、皮肤瘙痒、尿黄、目黄、皮肤黄染、腹痛、腹泻、腹胀,另偶见皮疹、发热、眼部色素沉着等表现。实验室检查可出现转氨酶和(或)胆红素升高等化验指标异常。
(2)何首乌及相关制剂所引起肝损伤患者的服用剂量和潜伏期的跨度较广。其中,服用剂量最少1~3g/d,最多超过100g/d;潜伏期最短1~3d,最长超过半年,中位时间约为20d。何首乌服用剂量和时间与肝损伤发生与否无依赖关系,提示何首乌肝损伤为特异质型,可能存在易感人群。
(3)女性占比稍高于男性,男女发生比例约为1:。何首乌及其制剂导致肝损伤的发病年龄跨度较大,最小8岁,最大87岁。男性以20~49岁居多,多发于治疗脱发、湿疹等病证;女性以40~~59岁居多,多发于治疗白发、心悸等病证。
(4)何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例,多见于脂溢性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病,大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病,提示免疫紊乱可能是何首乌及相关制剂导致肝损伤的重要风险因素之一。另外,何首乌及相关制剂致肝损伤在慢性肝病基础(尤其是酒精性肝病)人群中预后更差,更容易进展为慢性药物性肝病,甚至死亡。
(5)何首乌是单味中药导致肝损伤报道病例最多的品种之一,患者多为自我用药,使用方式多为打粉、代茶饮、泡酒、煲粥等,多数何首乌产品未经炮制或炮制程度不清楚。在何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例中,约20%存在服药剂量超过说明书或药典规定剂量,提示大剂量使用可能会增加何首乌肝损伤风险。
四、何首乌诱发肝损伤的机制
现代毒理学研究,无论是生品还是炮制品,或是其不同提取部位,在实验动物最大耐受剂量范围内,均未见明显的肝脏毒性反应,提示机体在正常情况下使用何首乌是安全的。
结合病症毒理学研究发现,在免疫应激介导的易感动物模型上,何首乌能促进机体免疫过度活化,在相当于临床常用剂量的范围内即可诱发肝损伤。配伍茯苓、甘草等中药可降低其肝损伤风险。
结合药物基因组学研究 ,证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关,发现了何首乌诱发特异肝损伤的易感基因 HLA-B*35:01,表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险,但对绝大多数人群是安全的。
结合组分敲出/敲入筛选发现,何首乌特异质肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类成分的结构及含量有关。在免疫过度活化状态下,何首乌中顺式-二苯乙烯苷和大黄素-8-0-β-葡萄糖苷均可诱导肝损伤,反式二苯乙烯苷能协同增强其肝损伤作用。 炮制可降低生何首乌肝损伤作用,提示加强何首乌质量安全性控制有助于降低其肝损伤发生的风险。
基于多方面的研究成果,有学者提出何首乌特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说:当机体免疫处于过度活化时,何首乌中的免疫增强物质能进一步促进机体免疫反应,使肝脏对何首乌中的肝损伤易感成分的敏感性增强,出现免疫炎症因子过表达,从而诱发免疫特异质型肝损伤。
因此,何首乌的肝毒性只是对一小部分人明显,而且与易感基因有关,却不可否认何首乌是中医中的名贵药材。