研究替格瑞洛的论文

药理作用：替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。图4. 单次口服安慰剂、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE) 用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后， IPA消退情况，同样是对20 μM ADP的反应。 如图5所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图5中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。 图5. 接受安慰剂、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断（见【用法用量】）。毒理研究：遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200 mg/kg/天（按AUC计算，相当于60 kg人最大推荐人用剂量90 mg，每日2次（MRHD）时暴露量的]15倍），未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的倍）时可见动情周期异常发生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的倍）下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。 围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高剂量（按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍）下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天（按mg/m2计算，相当于MRHD的和倍）可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍），未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天（按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍）时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天（MRHD时AUC的8倍）时未见肿瘤发生率增加。

替格瑞洛的商品名为倍林达，圆形、双凸、黄色包衣片，一面刻有“T”，其上方刻有“90”字样，另一面光滑，含90 mg的替格瑞洛。替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究（PLATO研究）及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷）是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。

替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。 其他药物对替格瑞洛的影响： CYP3A抑制剂 ： 合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加倍和倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；其它CYP3A4的强抑制剂也会有相似的影响。应避免本品与CYP3A强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等）联合使用（见【禁忌】和【药代动力学】）。 CYP3A诱导剂： 合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥）也会降低替格瑞洛的暴露。本品应避免与CYP3A强效诱导剂联合使用。 阿司匹林 ：与大于100 mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。其它：临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、ADP诱导的血小板聚集没有任何影响。 替格瑞洛对其它药物的影响： 替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂。 辛伐他汀、洛伐他汀：因为通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其血清浓度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至2～3倍。辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。替格瑞洛可能对洛伐他汀有相似的影响。在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀、洛伐他汀的给药剂量不得大于40mg。 阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛联合用药，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代谢产物的AUC和Cmax也会出现类似增加。考虑这些增加没有临床显著意义。 通过CYP2C9代谢的药物： 替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两种药物的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制剂，不太可能改变CYP2C9介导的药物（如华法林和甲苯磺丁脲）的代谢。 口服避孕药 替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合用时会使炔雌醇的暴露增加约20%，但不会改变左炔诺孕酮的PK。当替格瑞洛与左炔诺孕酮和炔雌醇合并使用时，预期不会对口服避孕药的有效性产生具有临床意义的影响。 地高辛（P-gp底物） 替格瑞洛和地高辛联合用药可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建议替格瑞洛与治疗指数较窄的P-gp依赖性药物（如地高辛、环孢霉素）联合使用时，应进行适当的临床和/或实验室监测。 与其它药物联合治疗： 已知可诱导心动过缓的药物： 由于观察到无症状的室性间歇和心动过缓，因此在替格瑞洛与已知可诱导心动过缓的药物联合用药时，应谨慎用药。 在PLATO研究中，常常将替格瑞洛与阿司匹林、质子泵抑制剂、他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合用药用于伴随疾病的长期治疗，与肝素、低分子肝素和静脉GpIIb/IIIa抑制剂联合用药用于伴随疾病的短期治疗。未观察到与这些药物有关的有临床意义的不良作用出现。替格瑞洛与肝素、依诺肝素或去氨加压素联合用药对活化部分凝血酶时间(aPTT)、活化凝血时间(ACT)或Xa因子含量测定无影响。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血的药物合用时应谨慎。 由于SSRI治疗中报告有出血异常（如帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰），因此建议SSRI应慎与替格瑞洛合用，合用可能会增加出血风险。