器官移植综述论文

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器官移植中的伦理问题包括活体器官移植、尸体器官移植、异种器官移植的伦理问题,器官分配上的伦理问题以及卫生资源分配上的伦理问题。下面是我为大家整理的器官移植护理学论文，供大家参考。

摘 要 器官分配机制不透明，导致人为的不公;捐赠制度不健全，导致器官供应紧张等三个方面为基础，首先论述人体器官移植潜在的风险。然后就如何应对进行了深入分析，指出应加强宣传引导、规范医疗机构行为、严厉打击人体器官非法交易来保证器官移植的正常发展。

关键词 人体器官移植 风险 医疗机构

作者简介：赵桐，成都中医药大学助理研究员，研究方向：法学、思政 教育 。

中图分类号：文献标识码：A 文章 编号：1009-0592(2013)01-053-02

前段时间，我国台湾地区移植艾滋器官的事故引起了广泛讨论。此次艾滋器官移植事故的发生，缘于器官移植对于效率的特别要求：为了尽快完成手术，保证器官移植成功，复核器官检验 报告 的步骤被省略了。结果检验师与协调员之间的沟通出了问题，而医生基于对协调员的信任，没有再次确认。移植手术完成48小时后，医院才偶然在器官书面检验结果报告中发现艾滋病病毒测试为阳性。导致不仅5位受捐赠者，40多位医护人员由于接触了艾滋器官因此也存在着感染危险。这一被称为台湾地区医学史上最大的灾难的事件立刻引起了广泛的关注。

一、人体器官移植

作为世界上器官移植大国，我国每年都开展相当数量的各类器官移植手术。作为一项复杂的医学技术，器官移植更多地引发着人类对于伦理问题、法律问题的讨论。经过不断的探索、 总结 ，2007年5月1日我国正式实施《人体器官移植条例》，并先后出台诸如《刑法修正案八》等相关法规。已初步建立起保障人体器官移植的法律机制。尽管这些法律规定还有不完善的地方，比如有人指出《人体器官移植条例》第2条中规定将人体器官仅限于具有特定功能的心脏、肺脏、肝脏、肾脏或者胰腺等器官的全部或者部分，但是“人体细胞”、“人体组织”却排除在“人体器官”的范围之外。一定程度上讲，存在着明显的与医学上对于人体器官的界定的不一致，缩小了法律保护的范围豍，但是却不可否认我国的器官移植制度的探索毕竟已是迈出了非常重要的一步。

由于其载体来自人的身体，因此人体器官移植才会引起广泛的社会关注。这里面不仅涉及传统的道德观念问题，人体器官严重供应不足，长期的供需比例失衡，催生了人体器官的非法交易，这更是触及了人类社会的道德底线。

二、潜在的风险

(一)执行不严，给人体器官非法交易可乘之机

2010年引起社会广泛关注的北京市海淀区法院审理的人体器官非法买卖案件中，人体器官买卖中介“养”了十来个供体。这些供体大都是年轻的无业人员，因为经济原因所以出卖自己的器官。这样规模的供体群体如何在现有的法律法规制度下，顺利完成器官移植呢?这其中有很多原因，但相关部门未严格执行国家的一系列有关人体器官移植的规定，是非常重要的原因之一。

根据《人体器官移植条例》有关规定，医疗机构在每例人体器官移植前，必须将人体器官移植病例提交本医疗机构人体器官移植技术临床应用与伦理委员会进行充分讨论，并说明人体器官来源合法性及配型情况，经同意后方可为患者实施人体器官移植。同时，查验活体器官捐献人同意捐献其器官的书面意愿及查核活体器官捐献人与接受人之间属于配偶、直系血亲或者三代以内旁系血亲，或者有证据证明存在因帮扶等形成亲情关系的人员的证明材料。竖但是在各种利益的催生下，导致上述审查流于形式，未能发挥应有的作用，放纵了人体器官买卖行为。

医疗机构当前审查移植对象不谨慎的情形可表现在两个方面。一是拟接受尸体器官移植的受体，其提供的个人基本信息中的姓名、出生年月或年龄、身份证或户口本的原件与复印件、既往病史、居住地及联系电话等项目均可存在部分或全部造假的可能。特别是东南亚地区的外国人，通常以此方式来冒充我国内地国民的待遇实施尸体移植，从而达到所谓“移植旅游”的目的。二是供受体双方为满足法定亲属关系或亲情关系，为了能达到捐赠器官的条件，双方私下约定，直接开价出卖部分肝脏或一个肾脏。他们以往并不相识或仅仅相识，也不存在血缘关系，于是他们即通过社会非法组织仿制各种公安机关、公证机关、民政部门、司法鉴定部门或居委会等单位出示的证明材料以欺医疗机构及医务人员。如从广东省广州某所大型综合医疗机构近3年审查患者提交的资料中，每年均可发现有假冒(养)父(母)子(女)、(表)兄弟(姐妹)、或夫妻名义的相关个案材料豏。

(二)器官分配机制不透明，导致人为的不公

根据《人体器官移植条例》第22条规定，申请人体器官移植手术患者的排序，应当符合医疗需要，遵循公平、公正和公开的原则丰。但由于人体器官移植本来就是一项比较昂贵的医疗手段，加之供求分配机制的不完善，导致我国器官移植手术仍比较混乱，“插队”的现象比较突出。某些医疗机构盲目追求经济利益，导致器官移植成为有钱人独享的技术，“富人使用穷人的器官延长生命”成为了刺眼的社会问题。

(三)捐赠制度不健全，导致器官供应紧张

我国的器官捐献率整体不高。这其中有传统思想，甚至封建思想的影响，但更重要的是缺乏具有公信力的权威公益机构的组织、实施作为保障。2009年8月25日，中国红十字会总会和卫生部在全国人体器官捐献工作会议上将着手建立人体器官捐献体系提上了议事日程。但是2011年，尤其是“郭美美事件”引发对红十字会的信任危机后，别说捐器官，连捐钱都成了比较难的事。

某些有意捐献者“捐献无门”的现状很大程度上归咎于全国性公证透明的人体器官捐献体系的缺失。社会信任危机以及科学的器官采供管理系统缺失这两方面的问题，严重制约着人体器官移植手术的开展。世界上开展器官捐献较早的国家之一——美国，1984年通过《国家器官移植法》，并成立专业机构负责器官的捐献与分配。同时，一个名为“器官获取与移植网络(OPTN)”的以独立、统一、公开为特点的网络在器官捐献与移植信息采集、管理及器官配型等方面也发挥着至关重要的作用：美国各地的器官信息都可以在OPTN中查询到，不同地域的患者公平、公开地享有获取器官信息的权力;患者的排序情况也得到公开，以便随时接受公众和卫生行政部门监督。从台湾艾滋器官移植事故的案例中，我们也可以看到一个类似的机制在运作。 三、积极的应对

(一)加强宣传引导，形成正确的社会风气

根据《人体器官移植条例》第六条的规定，国家应通过建立人体器官移植工作体系，开展人体器官捐献的宣传、推动工作豑，确定人体器官移植预约者名单，组织协调人体器官的使用。在我国，伴随着经济的发展与进步，人们的思想也在发生着改变，逐步在与国际接轨，但是很多旧思想、老观念仍然根深蒂固，这使得开展器官捐赠及移植的宣传教育工作任务更显艰巨。国家必须投入一定的人力物力财力，学习和借鉴国外的先进 经验 ，从而引导并形成正确的社会风气。

美国在器官移植领域可谓是独领风骚，虽然随着医疗技术的发展，出现了很多替代的 措施 ，但器官移植的缺口依然很大。为此，美国当局出台了很多鼓励性的政策和措施：大部分州都采用驾照审领登记捐献器官意愿的制度，给登记的捐献者减轻个人所得税，从而推动器官捐献。所以在美国，作为身份的证明驾照，同时也是器官捐献书。西班牙则采取了一个更为有效、人性化的制度——协调员制度来推动器官捐赠工作的进行：以沟通见长的协调员通常在在病人患病早期就与其及家属联系，并帮助他们作出捐赠器官的决定。这项制度使西班牙成为目前世界上器官捐赠率第一位的国家。

(二)借鉴国际先进的经验，结合自身的具体实际，我们可以在以下几个方面开始一些尝试

1.建立全国性的器官移植工作机构，开展相关的宣传教育工作

(1)结合驾校考试培训。重大灾害逃生训练等课程在驾校考生、高校学生中宣传器官捐赠的科普常识及伦理道德，树立科学、健康、正确的生死观、正义观、荣辱观等等。(2)在党政机关中带头开展捐赠登记工作，发挥党员干部带头模范作用，为群众树立榜样。(3)培训医务战线的人员，使其系统地掌握器官捐赠与移植的相关知识，提升其沟通能力和思想政治水平，使其能够在每个个案中为患者和家属服务。

2.统一认识，规范医疗领域行为

《人体器官移植条例》虽在我国统一实施，但因地域辽阔，各地的经济发展状况不一致，地区差异大：针对同一个病例，由于地域的不同，医疗机构的差异，研讨专家的区别等多种因素，会造成不同的理解与认识。海南农垦总医院就与广州医学院附属第二医院的伦理委员会在“认干亲”是否属于《人体器官移植条例》规定的可以实施活体器官移植的范围的问题上就存在着不同的认定：广东医院认为“认干亲”不能构成帮扶要件，不符合活体器官移植条件。而海南农垦总医院，经医学伦理委员会讨论达成一致意见，愿意承担他们的交叉换肾手术，并答应减免一定的费用。我们必须在总结病例的基础上，形成统一的器官移植伦理学指南，才能保证器官移植的公平与合理。否则各地医院各自一套标准，最后受伤害的还是器官移植的事业。

在统一认识的基础上，各医疗机构应该严格按照法律法规办事，自觉的接受社会的监督，抵制经济利益和个人利益的诱惑，加强医疗机构内部管理体制和监管机制，严格审查供受者的血缘关系、捐赠志愿书及涉及患者身份的材料，使人体器官移植严格地以法律法规和医学伦理原则为基础开展。

(三)强化医疗机构的风险意识、严厉打击非法器官移植

2011年5月1日刑法修正案(八)正式施行之前处理非法器官移植的案例显示：由于缺乏法律法规的明确指导，对于器官买卖行为的判处比较混乱，有以非法拘禁罪判处的，有以非法经营罪判处的。虽然这种定罪在处罚的层面上达到了处罚犯罪的效果，但是缺乏针对性，不能起到很好的社会教育意义。

刑法修正案(八)正式施行后非法器官移植行为豒得以明确界定，并纳入刑罚处罚的范畴。刑法修正案(八)的出台，进一步完善了器官移植的法律体系，必将对打击非法器官移植和人体器官买卖起到良好的社会效果。

医疗机构及医务人员也需警惕所面临的法律风险，更加严格遵守《人体器官移植条例》的有关条款，规范自身的行为，履行基本的注意义务，避免出现器官移植事故。拒绝来源不明的器官，举报人体器官买卖、非法中介等违法活动，尊重患者的生命权和健康权，充分保障供体与受体的权益，尽可能地、最大限度地使双方的风险减低到最低。

四、结语

台湾地区的艾滋器官移植问题引发了关于医疗机制完善的问题，也引发了笔者对我国大陆地区器官移植现状的担忧。目前大陆地区与器官移植相配套的法律法规与管理机制还不完善，存在一些可能会严重影响器官移植健康发展的潜在风险。医疗机制的完善，有赖于我们是否抱有勇于直面风险的态度。人体器官移植是建立在公平公正平等基础上的科学，这门科学集中体现了慈善与奉献的魅力。我们期望中国的人体器官移植事业能够健康的发展，弘扬大爱的精神，造福人类。

注释：

豍何悦，刘云龙.中国人体器官移植立法之完善.中国发展.2011(3).27-30.

竖李伟伟.我国器官移植法律问题研究.东南大学.2009.

豏钟旋，吴育珊，刘秋生.人体器官移植的法律风险及原因分析.中国卫生法制.2010(5).15-17.

丰范让.浅谈器官移植资源分配的公平、公正、公开原则.中国医学伦理学.2008(2).

豑王晶.我国“人体器官移植工作体系”的构建及其生命伦理学研究.山东大学.2009.

豒组织他人出卖人体器官的行为、未经本人同意摘取其器官，或者摘取不满十八周岁的人的器官，或者强迫、欺他人捐献器官的行为，违背本人生前意愿摘取其尸体器官，或者本人生前未表示同意，违反国家规定，违背其近亲属意愿摘取其尸体器官的行为。

摘 要 随着器官移植技术的发展和器官需求量的增多，器官移植犯罪现象不断产生且有愈演愈烈的趋势，于是器官移植犯罪便引起了国内外的普遍关注。许多国家都制定了相关法律法规来规范器官移植犯罪，但是中国目前关于器官移植犯罪方面的立法还不够完善，这一问题亟待解决。

关键词 器官移植 器官移植犯罪 器官移植犯罪立法

作者简介：李鹤群，河北经贸大学研究生院2012级刑法学专业研究生。

中图分类号：文献标识码：A文章编号：1009-0592(2013)03-064-02

随着器官移植技术的不断发展和器官需求量的不断增多，器官移植犯罪现象不断产生且演愈愈烈，于是器官移植犯罪便引起了国内外的普遍关注。国外和国内一些国家也都制定了相关法律法规来规范器官移植犯罪，中国也不例外，但是中国目前关于器官移植犯罪方面的立法还不够完善，这一问题亟待解决。

一、器官移植犯罪概述

要想全面客观的理解器官移植犯罪，我们必须从器官移植犯罪的概念、特点、构成要件及其所引发的相关犯罪来进行探究。

(一)器官移植犯罪的概念及特点

器官移植犯罪就是与器官移植有关的各种严重危害社会的行为的总和。器官移植犯罪一般具有以下特点。

1.器官移植犯罪具有利他性

一般情况下器官移植用于医疗或者医学实验，常常具有救死扶伤的目的，虽然产生了一些危害社会的严重后果但是往往具有一定的利他性。即使在一些情况下这类犯罪主观上是为了谋取高额的经济利益，但是由于被移植的器官最终用于救人，因而使得这种移植在客观上产生了利他的效果。

2.器官移植犯罪具有较强的伦理性

在器官移植的过程中，将会产生许许多多的的伦理问题，医生有时候为了救病人的生命私自摘取尸体的器官而他的家属却毫不知情，这样便侵犯了家属的知情权;还有一些擅自移植弱势群体器官的例子，这也可以视为一种歧视。简言之，在某种程度上讲，器官移植必须不能违背社会伦理道德，如果违背了这种社会伦理道德，器官移植犯罪势必会发展成为犯罪行为。

3.器官移植犯罪具有较高的科技性

器官移植是伴随着现代科学技术的发展而产生和出现的，生物科学技术尤其是现代医学技术对其具有重要的推促作用。因此，科技性是器官移植的一个显著特征，而这一特征决定了与之相关的犯罪必然也具有科技性的特征。

(二)器官移植犯罪的构成要件

第一，就主体而言，既包括一般的主体也包括特殊的主体。具体来讲主要包括以医生为主体的器官移植犯罪，以单位为主体的器官移植犯罪以及以一般主体所实施的器官移植犯罪。第二，就客体而言，既包括他人的生命健康也包括国家正常的医疗秩序。在这类犯罪当中往往会侵害他人的生命健康权。从另外一个角度来讲，国家有义务来维持正常的医疗秩序和社会稳定。所以，器官移植犯罪行为也侵犯了正常的医疗秩序。第三，主观方面行为人必须是主观故意或者过失。从犯罪动机方面来看，行为人实施器官移植犯罪在很大的程度上是为了个人的利益。第四，客观方面，行为人需要实施了非法的器官移植行为或者与其有关的其他非法行为。

二、器官移植引发的犯罪

器官移植事业的发展给许多病人带来了福音但也引发了大量的新型犯罪，概括起来大概有以下三种。

(一)故意伤害罪或者故意杀人罪

我国《刑法》第234条对故意伤害罪做了明确的的规定。在器官移植过程当中产生故意伤害或者故意杀人罪名的一般主体是医生。根据德日等国的刑法理论上的通说认为：在摘取活体器官时应当向提供者说明具体情况并告知其可能会产生的身体危害性。同时器官提供者应当处于自愿必须是真诚捐献的。另外只有在不危及提供者觉得生命健康的前提下才能进行器官移植。一旦发现移植者是运用非法手段取得器官并进行移植的，那么就有可能构成故意伤害罪或者是杀人罪。但是我国目前并没有这方面的的明确规定，法条里只明确规定了故意伤害罪。

(二)盗窃、侮辱尸体罪

我国《刑法》第302条也对盗窃、侮辱尸体罪坐车了明确的规定。如果说器官移植提供者生前并没有同意死后对他人进行器官移植，那么就会依照我国《刑法》第302条的规定进行处理。关于这方面不管是国际上还是国内的学者都持肯定的意见。侮辱尸体的方式包括很多种，比如毁坏尸体、猥亵尸体或者对尸体进行凌迟、鞭刑等等。当然侮辱尸体一方面是指对尸体整体的破坏也包括对尸体的一部分进行损伤。因而非法摘取尸体器官的情况当然成立侮辱尸体罪。

(三)医疗事故罪

我国《刑法》第335条对医疗事故罪做了明确的规定。由于当前的医疗水平还没有达到相当高的境界，所以在器官移植过程当中应当严格明确医疗事故罪的范围。但是同时，医务人员在器官移植过程当中，本来可以预见到其行为严重违法医院的相关规定或者有极大的可能会使患者有生命的危险，但是由于疏忽大意没有预见或者已经预见但是轻信可以避免，导致严重危害后果的，应当认定为医疗事故罪。

三、我国器官移植犯罪的立法缺陷及建议

目前，我国关于器官移植犯罪的立法还不够完善，一些问题急需我们去解决。我们应当认识到其存在的缺陷并且不断地完善器官移植犯罪的立法。

(一)我国器官移植犯罪的立法缺陷

我国《刑法修正案八》中虽然也加入了一些关于器官移植犯罪的规定，例如摘取未成年人器官、采取非法手段获取他人器官、违背亲属意愿摘取器官等。但是由于我国关于器官移植方面的立法在不断地完善和发展当中，它必定会存在一些缺陷。

1.客体的错误界定

我们都应该了解人体器官移植犯罪是一类犯罪，其犯罪客体是复杂客体，它不仅侵犯了公民的生命健康权，同时也侵犯了国家正常的医疗监管秩序。但是我国的刑法却将器官移植犯罪放在了侵犯人身权利这一章节，而完全没有考虑到医疗秩序这一重要的客体，在这一点上我们急需进一步的改进和完善。 2.主体范围的错误界定

我国刑法是以故意伤害罪或者故意杀人罪来规制非法器官移植行为的，但是事实上故意伤害罪和故意杀人罪的主体是一般主体，而器官移植犯罪的主体既包括一般主体也包括特殊主体。在这一方面上，该条款显然对主体的范围做出了错误的界定。

3.界定范围的局限性

该条款明确规定的是组织他人出卖人体器官，很显然范围是有一定的局限性的。在现实的情况当中除了组织他人出卖人体器官以外还包括大量的患者自己购买器官，更有许多的中介机构在贩卖器官，而对于上述的行为我们用该条款根本无法进行一定的制约，这样严重的法律漏洞急需弥补。

4.缺乏具体罪名的制定

在我国的刑法当中关于器官移植的具体罪名的规定是少之又少的，所以我们很难对其进行准确的定位和研究，在某种程度上来说这些犯罪的社会危害性又是特别大的，所以我们应当增加具体罪名的制定，使我国的刑法更加完善。

(二)我国器官移植犯罪的立法建议

1.借鉴外国的相关规定

日本、德国关于器官移植犯罪方面的规定相对较为完善，我们可以吸取这些规定相对完善的国家的一些优点，比如在我国的刑法当中直接规定有关器官移植的条款。设立一些具体的罪名，例如非法组织出卖人体器官罪”、“强迫出卖人体器官罪”、“、“非法侵害他人身体罪”、“非法刊登人体器官买卖 广告 罪”等。我们可以把器官移植犯罪归到一个犯罪大类当中，通过对一些具体的罪名的规定和解释进而预防和打击器官移植犯罪的不断发生，同时也可以在最大程度上维护社会的良好秩序。

2.制定《器官移植法》

从我国目前的具体情况而言，我们不仅关于这方面的规定十分不完善，更重要的是我国没有一部对其进行规范的法律，鉴于情况紧急我们应当尽快的制定《器官移植法》。在制定《器官移植法》时我们应当注意以下几点：第一，由于器官移植犯罪属于一类犯罪，所以在应当在刑法中单独规定器官移植犯罪的条款。第二，由于我国刑法对其主体范围界定错误，所以在制定《器官移植法》时不应当以故意伤害罪和故意杀人罪来规制器官移植犯罪，而是要对器官移植犯罪的主体做出正确的界定，明确器官移植犯罪的主体既包括一般主体又包括特殊主体。第三，我国刑法对器官移植犯罪的界定范围仅仅是组织他人出卖人体器官，所以在制定《器官移植法》时应当弥补这一漏洞，应当考虑到患者自己购买器官和中介机构贩卖器官等情况。第四，由于缺乏具体罪名的制定，所以我们应当制定具体罪名，使某些具体罪名的具体规定更加的详细。

3.完善相关的制度

完善的制度是保证器官移植规范化的重要保障，只有建立良好的制度才能为其提供坚强的后盾。所以我们应当建立相对完善的制度，比如器官来源审查制度，器官移植手术许可等制度对器官移植进行规范和整合。此外，还要建议一些与他相关的民事救济制度和行政处罚制度，当然医疗卫生管理制度也是十分必要的。只有做到以上几点才能使我国器官移植走向正轨，保证器官移植者和接受者的合法权益，严厉打击器官移植犯罪维护法律的威严，从而促进社会和谐稳定。

总而言之，面对不断出现的关于器官移植犯罪带来的问题应当尽快出台《器官移植法》，并且要从民事、行政以及刑事法律等多方面的角度提出相应的法律防范对策，对器官移植行为进行明确规定，以尽早将器官移植全过程纳入法制化轨道，促进器官移植的健康发展。

参考文献：

[1]刘长秋编.器官移植法研究.法律出版社.2005.

[2]康均心.人类生死与刑事法律改革.北京：中国人民公安大学出版社.2005.

摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1.      Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2.      Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3.      Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. 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