塞来昔布研究论文

虽然NSAID已被临床广泛用于解热镇痛抗炎治疗，但直到19世纪70年代，人们才发现此类药物是通过抑制环氧化酶（COX），阻断前列腺素生成，而发挥药理作用的。这一发现者英国药理学家John Vane也因此获得了1982年诺贝尔医学奖。1991年，科学家们证实，人体内有两种不同的COX存在。COX-2在组织损伤后产生的，它介导合成的前列腺素导致机体发热、炎症和疼痛产生。而COX-1则维持细胞正常活性，具有保护胃肠黏膜、维持肾功能、维持血小板功能的作用。传统NSAID同时抑制两种COX，胃肠道不良反应多。1998年，首个选择性COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）诞生。1998年12月，西乐葆获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，治疗骨关节炎、类风湿关节炎，此后又获得了2岁以上儿童类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经的适应症。2001年1月，西乐葆获得中国食品药品监督管理局（CFDA）的批准上市。2004年，全球第二个选择性COX-2抑制剂罗非昔布因心血管不良事件在美国撤市。2005年FDA召开顾问委员会会议评估NSAID心血管安全性。FDA认为，多数证据表明常规应用塞来昔布，或对高龄患者应用塞来昔布，心血管风险与非特异NSAIDs相似。顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用。2010年，柳叶刀杂志发表CONDOR研究结果，在骨关节炎和类风湿关节炎患者中比较塞来昔布与传统NSAID双氯芬酸联合质子泵抑制剂奥美拉唑的消化道安全性。揭示双氯芬酸加奥美拉唑组具有临床意义的胃肠道不良事件发生率是塞来昔布组的4倍。为塞来昔布消化道安全性提供了高质量的循证证据支持。

一般情况：当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时，会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9，2C19 或 3A4 的抑制剂。临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖，酮康唑，甲氨喋呤，苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学，未发现有重要临床意义的药物相互作用。通常：塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。ACE－抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。速尿：临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。阿司匹林：本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比，同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见[临床试验]-特别研究- CLASS，[注意事项]- 警告–胃肠道（GI））影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用，本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。氟康唑：同时服用氟康唑200mg 每日一次，塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制（见[药物代谢动力学]-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中，锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时，须密切观察。甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中，塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者，特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时，因为患者发生出血并发症的危险性增高，要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中，通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。

专利法意义上的创造性，是指与现有技术相比，要求保护的发明具有突出的实质性特点和显著的进步。尽管创造性要求具有两个条件，即，突出的实质性特点和显著的进步；但是，由于“显著的进步”较易评价，所以，对大多数发明专利申请而言，创造性的判断，更多的时候是在评价发明是否具有 “突出的实质性特点”。关于“突出的实质性特点”，一般采用“三步法”进行评判。

可是，从目前接到的审查意见通知书来看，笔者认为，审查员对 “三步法”的运用有时过于简单和机械。一个不容忽视的问题是，虽然分布于不同对比文件中的技术特征“组合”在一起覆盖了要求保护的技术方案；但是，对于所属领域的技术人员而言，在现有技术中是否给出了启示以形成这种“组合”，进而解决要求保护的发明所实际解决的技术问题？而要客观回答这一问题，首要的问题是，确定何为现有技术的启示。

笔者想谈一下自已对现有技术的启示的理解。笔者认为，现有技术的启示包括两个方面：

第一、最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题？

第二、要求保护的发明相对于最接近的现有技术的每一个区别技术特征是否被另外一个（或分别被多个）现有技术公开？且二者作用相同？

简而言之，笔者认为，现有技术的启示包括“发现技术问题”的启示以及“寻找解决技术问题的技术方案”的启示。二者都应该是判断一项发明是否具有突出的实质性特点所应当考虑的因素；二者同等重要，不应偏颇。

但是，在现有的审查实践中，审查员更多的是拼凑技术特征以覆盖要求保护的技术手段进而评价创造性，而忽略了最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题。

下面，将通过一个具体的案例对特定情况下“发现技术问题的启示”在创造性判断中所起的作用进行一些探讨。

涉案专利申请号：权利要求1和2：

1、一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100：5～95：～；所述的塞来昔布固体组合物的D90在5～20µm范围内。

2、根据权利要求1所述的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。

针对权利要求1，审查员在第一次审查意见通知书中引用了两篇对比文件，对比文件1（CN103263385A）和对比文件2（提高难溶性药物固体制剂溶出度的方法研究进展）来评价其创造性。

审查员认为，对比文件1公开了一种塞来昔布混悬液，其由至少一种药物颗粒构成，其中有效药物为塞来昔布，其颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米，该混悬液至少含有一种表面稳定剂，该注射剂可以以下述封装形式存在：该注射剂的颗粒以干燥粉末的状态存放于容器中，而调配混悬液的溶液则存放于另外的容器中，两者于注射前混合成注射用混悬液，并且对比文件1公开了所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。

由此，本发明的权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别技术特征是：（1）前者明确了塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比以及塞来昔布固体组合物的D90；（2）前者明确了所述固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成；（3）前者明确了塞来昔布固体组合物具有增加的溶出度。

同时，审查员又认为，对于区别（1）中所述质量比是本领域技术人员能够根据实际需要确定的，所述的D90范围在对比文件1已经公开了“颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米”的基础上对本领域技术人员而言是容易的；对于区别（2），在对比文件1已经公开了可以将该注射剂的干燥粉末状颗粒与调配混悬液的溶液分别存放的基础上，本领域技术人员容易想到将所述制剂中的所有固体组分均以干燥粉末的状态存放于容器中，使用前再与注射用水混合；对于区别（3），在对比文件1公开了“所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度”的基础上，其具有增加的溶出度对本领域技术人员而言也是显而易见的。

因此，审查员认为在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定。

并且，对于权利要求2，审查员认为对比文件2公开了药物与赋形剂共同研磨后制粒、压片，可改善药物的溶出度。以罗望子果仁粉作赋形剂与药物塞来昔布按1:4的比例共同研磨，塞来昔布的溶出度明显提高。由于对比文件1中采用的气流粉碎结合高压匀质的粉碎方法对设备的要求较高，因为为了解决生产成本，在对比文件2公开了采用共同研磨的方法可以改善塞来昔布等药物的溶出度的基础上，本领域技术人员容易想到将粉碎工艺替换成共同研磨法，其技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。

然而，笔者在仔细分析对比文件1的过程中，发现：

对比文件1明确指出“然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小……”为了解决上述问题，对比文件1“利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液”。

可见，对比文件1给出的技术启示是：“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。因此，在制备塞来昔布纳米混悬液时，需先利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，然后加入表面稳定剂将气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，再利用高压均质进一步减小塞来昔布的粒径。 ”

而对比文件2得“共研磨”只是将药物与赋形剂一起研磨，显然属于对比文件1所说的“常规的药物粉碎方法”。因此，本领域技术人员在对比文件1已经明确给出“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下”的技术启示下，根本不会想到采用“共研磨”这种常规的药物粉碎方法来减小塞来昔布的颗粒，况且对比文件1的最终目的是要提供一种长效纳米释放注射剂，“共研磨”这种常规的药物粉碎方法根本就无法实现其最终目的。显然，对比文件1和对比文件2之间没有结合的技术启示。将对比文件1的粉碎工艺替换成对比文件2的共同研磨法，不仅不会使对比文件1的技术效果锦上添花，相反，更为严重的是，该粉碎工艺的替换将使对比文件1本来可以实现的技术效果难以实现。

故而，最终归结到现有技术启示方面，笔者有理由认为，由于本领域技术人员在阅读了最接近的现有技术（对比文件1）后，没有动机改进对比文件1的技术方案（将粉碎工艺替换成共同研磨），在保证解决对比文件1本要解决问题的基础上，进一步以解决溶出度的问题，即没有动机将对比文件1和对比文件2进行结合。

换句话说，现有技术不仅没有给出将对比文件2披露的技术特征应用于最接近现有技术（对比文件1）中，以解决对比文件1的所存在缺陷的技术启示；而且，相反，本领域的技术人员得到的技术教导恰恰是不能将对比文件1与对比文件2结合，因为二者的结合将导致对比文件1要解决技术问题无法实现，更不用谈将对比文件1的技术手段进行替换以获得更好的技术效果了。

分析到这，笔者在一通答复中，将权利要求2与权利要求1进行了合并，提交了修改的权利要求书和意见陈述，审查员接受了笔者的意见，在第二次审查意见中仅指出了一点其它的形式缺陷，笔者作了修改后就授权了。

在此，笔者想结合该申请，进一步谈一下对“三步法”的理解。

《专利审查指南》（2010）第二部分第四章第关于创造性的判断方法为三步法：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。

关于本申请权利要求1的创造性，与审查员之所以得出不同的结论，笔者意见分歧最主要在于对第二步和第三步的理解。

（1）对于第二步，“确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题”时，《审查指南》规定：“在审查中，应当客观分析并确定发明实际要解决的技术问题，为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定本发明实际要解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际要解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而对最接近的现有技术进行改进的技术任务。”

（2）对于第三步，“判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见”，《审查指南》规定要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。判断过程中，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明。

具体到本发明权利要求1，从对比文件1要解决的技术问题出发，根本不可能需要解决溶出度的问题（二者的技术效果不可兼得，获得一个技术效果，必然牺牲另外一个技术效果）。因此，本领域的技术人员不可能有动机改变对比文件1的技术方案以获取权利要求1的技术手段。

笔者认为，在判断一项发明是否具有突出的实质性特点时，应该全面考虑现有技术的启示，这其中，既包含提出技术问题的启示和提出技术方案的启示，二者不可以偏颇。否则，对于很多因创造性不被授权的发明而言，将有失公允。

塞来昔布的生产工艺毕业论文

一、基本信息

塞来昔布（Celecoxib，商品名Celebrex）是辉瑞研发的一款选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，通过抑制环氧化酶-2（COX-2）阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛的作用。

目前获批适应症包括骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA）、两岁及以上患者的幼年型类风湿关节炎（JRA）、强制性脊柱炎（AS）、急性疼痛（AP）以及原发性痛经（PD）等。

塞来昔布胶囊医保政策为国家医保乙类，限二线用药（2019版医保目录）。

二、发展历程

辉瑞的塞来昔布化合物美国专利于2013年11月30日到期，中国专利2014年11月13日期满。目前，国内两家企业已于2013年获批生产塞来昔布原料药，分别是江苏恒瑞医药和江苏正大清江制药。另外制剂方面，NMPA于2019年12月向江苏恒瑞颁发了塞来昔布胶囊批文，次年1月江苏正大清江制药有限公司拿下塞来昔布胶囊仿制药批文。

三、国内注册申报情况

1、国内已获批申报信息

注：恒瑞和正大清江均是以仿制4类获批，视同通过一致性评价。

2、目前国内塞来昔布胶囊及片剂制剂的注册申报信息：

申报胶囊的企业近50家，主要是江苏海正药业、石药集团欧意药业、齐鲁制药（海南）等众多企业。目前进入优先审批的有5家，为北京亚宝生物药业有限公司，石药集团欧意药业有限公司，青岛百洋制药有限公司，江苏正大清江制药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司。已有12家企业通过生物等效性试验。其中石药欧意的塞来昔布胶囊已于2018年在美国获批，青岛百洋也于2019年8月获得FDA批准。

其中片剂5家，分别是江西百神药业、南京亿华药业、山东希尔康泰药业、贵州联盛药业、青岛国海生物制药；均未进入临床试验阶段.

四、国内昔布类产品市场情况

世界卫生组织数据显示，全球关节炎患者人数约4亿，近年来，我国关节炎的发病人数呈现爆发式增长，患者有1亿人以上，且人数还在不断增加。骨关节炎属于常见、多发病，也是是一种常见的慢性病。昔布类属于如今临床上治疗关节炎的一类热点药物，是高选择性环氧合酶-2（COX-2）特异性抑制剂。相对传统的非甾体抗炎药物而言，其对消化系统的不良反应较小。

据米内网数据，近年来国内（中国公立医疗机构终端+中国城市零售药店终端）抗炎抗风湿药市场逐年扩容，2018年首次突破200亿元，其中中国公立医疗机构终端是抗炎抗风湿药的主要销售战场。目前国内临床常用的昔布类药物有帕瑞昔布、塞来昔布、艾瑞昔布、依托考昔等。

2018年中国公立医疗机构终端抗炎抗风湿药物TOP10品种中，有2个是昔布类药物，分别是帕瑞昔布和塞来昔布，塞来昔布2018年销售额为亿元，同比增长，位列第四。（数据来源米内网）

目前，国内涉及昔布类的生产厂家较少，外企企业占80%以上份额，处于绝对优势，但是国内企业的市场份额在逐年快速提升。

帕瑞昔布 2017年之前只有进口企业辉瑞旗下的法玛西亚1家公司销售。2017年，四川科伦成为国内首家获批的注射用帕瑞昔布钠的药企。2018年6月13日，齐鲁制药获得NMPA核准签发的注射用帕瑞昔布钠（齐立舒）的获得药品批件，成为继科伦药业后第二家拿下辉瑞注射用帕瑞昔布钠仿制药的药企。随后又有10家企业进入。据业内人士预测，该仿制药有望成为10亿级的大品种。从帕瑞昔布一致性评价的进度来看，国内还没有企业通过一致性评价，齐鲁制药、科伦药业、正大天晴、恒瑞医药相对进度较快，已进入审评审批环节。

依托考昔 2018年之前，只有进口企业默沙东1家公司在销售，该产品自2008年上市以来，增长较快，市场表现较佳，为昔布类市场排名第3位的产品。2008年，默沙东公司的依托考昔在中国获批上市，剂型为片剂，规格有30mg、60mg、90mg和120mg四种。依托考昔化合物专利期2016年到期。2019年9月17日，齐鲁制药依托考昔及片正式获得国家药监局批准上市，且视同通过一致性评价。该产品已进入医保，市场处于上升阶段，随着齐鲁仿制药的上市，该产品竞争逐渐激烈。

艾瑞昔布艾瑞昔布是由江苏恒瑞医药自主研发的一类新药，于2011年5月获NMPA批准，商品名为“恒扬”，剂型为片剂，规格为，该产品为全球首创。2018年，只有本土恒瑞1家公司在国内销售。2017年，创新药艾瑞昔布进入新版医保目录，处于高速增长期，市场份额逐年提升。作为国内首家昔布类药物自主品牌，再加上恒瑞庞大的营销网络，艾瑞昔布近几年样本医院销售额增长迅速，市场表现不俗。

随着我国人口老龄化的到来，抗炎药和抗风湿药慢性病将会进入高速增长阶段。从全球昔布类来看，无论是非处方药还是处方药，昔布类药都是临床上使用较为广泛的一类。目前国际市场销量最好的是塞来昔布，国内市场销量最好的是帕瑞昔布。由于国内昔布类创新药和仿制药的不断进入，也就意味着进口药品将逐渐逝去耀眼光环，国内昔布类市场未来会有更广阔的市场空间。