期刊：Nat Commun；影响因子：12.121
发表单位：（北京）国家蛋白质科学中心等
弥漫性胃癌（DGC）是一种难以治疗的癌症，且患者往往预后不佳。国家蛋白质科学中心（北京）和北京大学肿瘤医院的研究人员于2018年5月发表在《Nature Communications》的一项新研究表明，肿瘤和微环境中的蛋白质组学图谱可以为个性化治疗提供额外的信息。通过分析84名弥漫性胃癌患者的肿瘤和微环境样本中的蛋白质组和外显子组，研究人员定义了细胞周期、EMT和免疫过程富集三种蛋白质组亚型，以及相关的肿瘤-微环境基因突变、生存模式和可能的治疗目标。
弥漫型胃癌（DGC）是胃癌的一种亚型，预后很差且治疗选择很少。本篇研究展示了来自84个DGC患者的数据集，该数据集由11340个基因产物的蛋白质组和274个癌症驱动基因的突变信息组成，涵盖配对的肿瘤和临近组织。基于差异蛋白质组，DGC可以分为三种亚型（PX1-3）。PX1和PX2的细胞周期失调更突出，PX2具有额外的EMT过程。PX3富含免疫反应蛋白，存活率最差，对化学疗法不敏感。数据分析揭示了DGC的四个潜在治疗靶点，并为DGC患者，特别是PX3患者推荐免疫治疗。该数据集提供了DGC中信号通路改变的详细信息，并指出蛋白质组分析在癌症分子分型中的优势。
胃癌（GC）是全球癌症死亡的第三大原因，特别是在东亚地区。弥漫型胃癌（DGC）占胃癌的大约30％，并且具有差的临床结果很少有针对性的治疗方案。DGC主要被分类为基因组稳定的肿瘤。先前的研究已经鉴定了胃癌驱动基因和基因的转录水平，提到了我们对胃癌中失调途径的理解。
整合的蛋白质组学分析为理解癌症生物学提供了一种新的范式，并具有功能背景来解释基因组数据。本研究进行了DGC的首次蛋白质组学分析，揭示了DGC的三种蛋白组亚型，为数据挖掘和临床验证指导提供了丰富的资源。
作者收集了84例弥漫性胃癌及其临近正常组织样本，用于蛋白质组分析和靶向外显子测序。蛋白组定量了11340个基因表达，大量蛋白质被注释为细胞外基质或细胞外空间，表明DGC蛋白质组数据集包括肿瘤微环境。基因组分析共检测到183个基因的7197个体细胞变异，TP53、CDH1、KMT2D、RHOA、ARID1A、APC和PIK3CA被检测为高频突变，WNT（APC和CTNNB1）和NOTCH（NOTCH1和NOTCH2）等发育途径包含大量突变基因。
PCA证明了肿瘤蛋白质组和临近组织之间蛋白组的明显区别，揭示了DGC的蛋白质组学格局发生了变化。基因本体论注释表明，肿瘤蛋白质组在上皮间质转化（EMT）、细胞周期、DNA复制、检查点、E2F，p53信号传导和炎症反应途径中更富集，而非肿瘤组织蛋白质组富集了更多代谢途径如脂肪酸代谢、氧化磷酸化和氨基酸代谢。许多包括消化、吸收、分泌和胃酸生成等在内的胃功能蛋白，如PGC、GIF、GAST和ATP4A在肿瘤中丢失，胃组织特征的丧失是DGC的重要总体特征。
差异蛋白分析进一步显示，肿瘤中细胞周期调节（CDK1、HAT1、DNMT1）、DNA复制（MCM2-7解旋酶、RRM1-2）、凝缩蛋白复合物（SMC2/4、NCAPD2，NCAPG）和代谢（NNMT、MAGED2）的蛋白质增多。包括转化生长因子（TGF）、WNT、NOTCH和干扰素（IFN）在内的癌症驱动途径被上调，蛋白质在配体和受体水平上显著增加，表明DGC中癌症驱动因子通路失调。
基于差异表达蛋白聚类突出显示三种DGC亚型，并分析了分子亚型和临床预后的关联。细胞周期亚型（PX1）包含最少数量的差异表达蛋白，这些蛋白在细胞周期相关过程中富集；EMT亚型（PX2）不仅富含细胞周期蛋白，而且富含EMT过程中的蛋白；免疫学过程富集亚型（PX3）的特征是免疫相关蛋白质富集。PX1亚型的总生存期（OS）最佳，而PX3亚型的OS最差，且PX3亚型患者的化疗没有显著的预后改善。
为了研究基因组和蛋白质组之间的相关性，作者着重于具有蛋白质组改变模式的驱动基因的DNA突变。PX1亚型的DNA突变数最少，PX3亚型的突变数最多。PX3中的DNA突变表现出多种途径的富集，包括CXCR4、PI3K-AKT和粘着斑途径。在存在显著蛋白改变的9个驱动基因中，突变肿瘤抑制基因（TSG）产物（ARID1A、ATM、BAX、PLEKHA6、SOX9）显著降低，癌基因产物（MED12）升高。另外，对于最高频突变的9个基因（TP53、CDH1、KMT2D、ARID1A、FAT4、RHOA、SPTA1、APC和PIK3CA），它们也显示与大量蛋白的表达改变存在反式作用。
作者尝试根据蛋白质组学数据的特点来提名候选药物，筛选出23个与预后相关的胃癌候选蛋白药物靶标。通过分析DGC的通路特征，作者揭示了DGC的脆弱性，并提示未来可以考虑在以下4种途径作为出发点寻找靶向药物：经典的肿瘤生长通路、代谢和氧化应激过程、细胞黏附和侵袭过程以及肿瘤和肿瘤微环境中的免疫调控。最后，作者还检查了目前正在开发用于癌症免疫治疗的药物靶标，提供证据支持上述潜力治疗靶点可以为DGC患者，特别是PX3亚型患者提供潜在的免疫治疗目标。
本篇研究首次展现了DGC的蛋白质组学图谱，呈现了改变的癌症蛋白质组的全景，并在蛋白质组水平上分析和提取DGC中改变的信号通路。研究将患者分为与临床结果、治疗反应和生物学特征相关的三种分子分型，并揭示了DGC在蛋白质组水平上的异质性和多样性，蛋白质组亚型的特征是信号通路和临床预后明显改变。通过分析来自同一患者的肿瘤和附近组织的蛋白质组，还提名了潜在的药物靶标。研究建议在提名用于治疗和开发药物的药物靶标/候选药物时，除考虑肿瘤中的差异表达外，还要考虑过表达和预后之间的相关性。将来研究DGC提名的4类靶向途径和23种潜在药物候选将很有趣。此外，对肿瘤及其微环境的分析也描绘了DGC中的免疫蛋白格局。PX3亚型可能无法从化学疗法中受益，但可能成为免疫疗法的主要靶标，未来如何将蛋白质组学的分型转化为临床应用将是未来的重要研究方向。
CBM
1.请用“基本检索”检索下题：
番茄红素抗氧化作用的综述文献
题目：番茄红素 and 抗氧化 限定：综述
尖锐湿疣时白介素2（il-2）的研究文献
题目：(白细胞介素2 or 白细胞介素?2 or 白介素2 or 白介素?2 or il2 or il?2) and 尖锐湿疣
12岁以下儿童接种卡介苗与结核菌素试验研究
缺省：卡介苗 and 结核菌素试验 限定：新生婴儿;婴儿;学龄前儿童;儿童
2.请用“主题检索”检索下题：
骨质疏松诊断的综述文献
限定检索：综述
主题词=骨质疏松/诊断
请查查葛根素主要用于哪些疾病的治疗（列出2种以上疾病）
-冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、功能性消化不良 、糖尿病周围神经疾病等
3.请用“分类检索”检索下题：
检索中药炮制对药物性能影响的相关文献
分类检索：中国医学-中药学-炮制对药物性能的影响 分类号：R283.1
白血病的中图法分类号
类目名：白血病 分类号：R733.7
4.请用“作者检索”检索一下题目
检索钟世镇院士第一作者发表文献多少篇。
作者检索，输入钟世镇，点击第一作者的小图标，即可检得。
检索胡平玲第一作者发表题目中含有“医院管理”的文献多少篇？
#1 作者检索，输入胡平玲，点击第一作者的小图标
#2 题目=医院管理
#3 #1 and #2
5.请用多种检索途径综合组配检索下题：
胰岛素在消化系统疾病的应用（自由词、主题词加分类）
#1 主题词=胰岛素 #2 缺省=胰岛素 #3 #1 or #2
#4 类目名：消化系及腹部疾病 分类号：R57
#5 #3 and #4
三氧化二砷（砒霜）的毒性试验（自由词加主题词）
-#1 题目：砒霜 or 三氧化二砷 #2 主题词=毒性试验 #3 缺省=毒性
#4 #1 and (#2 or #3)
CBM：
1.大叶性肺炎流行病学方面的文献
主题词=="肺炎, 肺炎球菌性/EH/EP/MO"
2.检索1996年以来有关治疗学龄前儿童哮喘的综述文献.
哮喘 -限定:1999-2009;综述;儿童,学龄前;人类
3.请综合利用中国生物医学文献数据库（CBM）的基本检索和分类进行检索，查找2003-2005年广州中医药大学发表的关于中药学方面的综述文献？请写出检索步骤。
#1地址： 广州中医药大学
#2分类： 中药学 扩展
#3限定： 2005-2008；综述
#4=#1 and #2 and #3
4.娱乐新闻经常有对明星在生育之后患抑郁症的报道。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索途径，查找2005以来关于此类病症的流行病学研究文献。请写出检索步骤并记录最新一篇文献的出处。
1 主题 产后抑郁症
2 副主题词 流行病学
3限定：2005-2008
4 文献出处：中国妇幼保健
5. 某同学患失眠症已经很久，每天晚上都无法很好入睡。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索进行检索，查找2003年以来关于失眠症膳食疗法方面的文献。
主题词=="入睡和睡眠障碍/DH/全部树"，时间限定2003-2009
CBM
1. 三氧化二砷（砒霜）的毒性试验（自由词加主题词、主题词加主题词）
-#1 题目：砒霜 or 三氧化二砷 #2 主题词=毒性试验 #3 缺省=毒性 #4 #1 and (#2 or #3)
2.利用中国生物医学文献数据库(CBM)查找2004年发表的氟尿嘧啶用于胃癌治疗方面的文献。要求：检出的文献是病例报告。请写出检索步骤的全过程及对应检出了多少条记录。
#1 缺省 氟尿嘧啶 AND 胃癌
#2 PY=2004
#3 PT=病例报告
#4 #1 AND #2 AND #3
注：或者在限定界面设置相关条件；或者指明多次使用二次检索。
3.利用CBM数据库，检索中国医科大学的刘勇发表的有关聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，简称PCR)的文献。要求尽可能查全，请写出你的检索式。
#1 TI=聚合酶链式反应 OR Polymerase Chain Reaction OR PCR
#2 AU=刘勇
#3 AD=中国医科大学 OR 中国医大
#4 #1 AND #2 AND #3
4.利用CBM数据库的“分类检索”界面查找2008年发表的有关“抗溃疡药”的文献。请叙述你的操作过程。
点击“分类检索”，输入“抗溃疡药”，查找到此类。按分类检索。
在结果界面选择二次检索，选择“出版年”字段，输入“2008”，执行检索。
5.检索侯凡凡发表的文献有哪些，作为第一作者发表的文献有多少？
作者检索里边，输入侯凡凡，即可得到发表文献数量；点击后边第一作者的图标，可显示第一作者发表文献的数量。
CBM
1. 请查第一军医大学的夏旭在2003年以第一作者发表的文献。
＃1 夏旭 第一作者的论文
＃2 第一军医大学（地址） 2003年的论文
＃3 ＃1 and ＃2
2. 利用中国生物医学文献数据库(CBM)基本检索查找2001年以来我校发表的有关卫生经济方面的文献。请写出检索步骤及最早一篇文献的标题。
参考答案： 缺省/题目：#1 缺省 卫生经济
#2地址：南方医科大学 or 第一军医大学
#3时间限定：2001-2008
#4 #1 and #2 and #3
标题：全环境保护预防恶性血液病医院感染的卫生经济学评价
3.在这个压力倍增的年代，很多人都患上了抑郁症，不少明星因为抑郁症而自杀。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索进行检索，查找关于抑郁症膳食疗法方面的文献。请记录检索过程及最新一篇文章的题录。
参考答案：主题检索： 抑郁症 副主题词：膳食疗法
题录：
标题 日常饮食对抑郁症患者的疗效观察
著者 吴月容
著者单位 莆田武警8710部队医院 351133
出处 中华中西医临床杂志 2002; 2(12): 108-109
CJFD
1 2000年以来《中华检验医学杂志》发表的循证医学文章；国家自然科学基金论文有多少?
刊名：中华检验医学杂志
并且 主题：循证医学
并且 基金： 国家自然科学基金
并且 年代限定：2000-2008
2 我校邹飞教授2002年以来发表在我校学报上的文章。
高级检索
作者：邹飞
并且 单位：南方医科大学 或者 第一军医大学
并且 刊名：第一军医大学学报 或者 南方医科大学学报
并且 年代限定：2002-2008
3检索 《解放军医院管理杂志》，最新一期是哪年哪期？这个杂志是核心期刊吗？它是否发表过篇名中含有“流行病”方面的文章？请写出其中一篇文章的题录。
期刊导航，输入 解放军医院管理杂志
最新一期 2008年5期。
有流行病学的文章。
不是核心期刊。
题录：口腔流行病大样本调查的器械管理.李洁,唐荣银.2003/02：43-44
CJFD：
1. 查找姚开泰院士发表的论文被他人引用几次
参考文献：姚开泰
不包含 作者：姚开泰
检索出的结果数量既是被他人引用的次数。
2. 从篇名字段查找1997年以来心肌梗塞动脉内支架治疗方面的文献
篇名：心肌梗塞
并且 篇名：动脉内支架
时间：1997-2009
3. 查找1997年以来南方医院放射科发表的文献，选择性地进行全文浏览
单位：南方医院放射科
时间：1997-2009
匹配方式：模糊
4. 检索2004年有关水蛭研究的国家自然科学基金的论文
主题（或篇名、关键词）：水蛭
基金：国家自然科学基金
时间：1997-2009
5. 1994-2004.12第一军医大学学报有多少篇我校发表的论文被CJFD收录？其中研究睡眠的论文有多少篇？
刊名：第一军医大学学报 或者 南方医科大学大学学报
并且 单位：第一军医大学 或者 南方医科大学
并且 主题（篇名或者关键词）： 睡眠
6.请在中国期刊全文数据库（CJFD）中检索2000-2007年我校王彩云老师发表的关于“青风藤”或者“青藤碱”的论文有多少篇？其中受国家自然科学基金资助的有多少篇？请写出检索步骤、检索结果并摘录其中任何一篇文章的引文格式题录。
单位：第一军医大学 或者 南方医科大学
并且 作者： 王彩云
并且 主题：青风藤 或者 青藤碱
并且 时间：2000年-2007年
并且 基金：国家自然科学基金
10篇． 其中第国家自然科学基金7篇。
题录：王彩云,莫志贤,涂宏海. 青藤碱对吗啡依赖离体豚鼠回肠作用的实验研究[J]. 第一军医大学学报,2003,(4).
CJFD
1.《中华检验医学杂志》发表的循证医学文章有多少；其中国家自然科学基金论文有多少
刊名：中华检验医学杂志
篇名：循证医学
基金：国家自然科学基金
2.请检索中国期刊全文数据库（CJFD）回答2006年以来我校张群老师发表的期刊文献共有多少？其中作为第一作者发表的又有多少？抄下篇名中含有“血吸虫”的文献篇名及来源期刊。
作者：张群
单位：南方医科大学
时间：2006-2009
6篇，第一作者的4篇。
文献篇名：文献日本血吸虫小蛋白型多药物/代谢物排出蛋白样基因(SMR-like)的发掘和生物信息学分析 来源期刊：热带医学杂志（检索时间2008.12.25）
3.利用中国期刊全文数据库的“期刊导航”查找它收录的“中国医学”方面的期刊有多少种？其中<中草药>这一份刊更新到哪一年哪一期？
112种；2007年09期 【检索日期：2008-12-25】
CJFD
1. 查找并阅读全文：张丽华. 知网节与知识网络. 现代图书情报技术， 2006 (9) : 85- 88
作者：张丽华
并且 篇名：知网节与知识网络
2. 查找2004年-2006年CJFD中收录的关于三氧化二砷（砒霜） 用于临床治疗方面的文献
高级检索：
主题：三氧化二砷 或者砒霜
并且 主题：临床治疗
时间：2004-2006
3. 南方医科大学学报 2006年第2期发表的文章数量，其中本校作者发表的文章数量是多少？
刊名：南方医科大学学报
期：02
单位：南方医科大学
时间：2006
4. 检索2005年有关鼻咽癌研究的自然科学基金论文
基金：自然科学基金
并且 主题：鼻咽癌
并且 时间：2005
Pubmed
1 德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森（Harald zur Hausen）因发现导致宫颈癌的HPV（人乳头状瘤病毒）而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。请利用PubMed回答该作者2008年是否发表了有关HPV的文章？如有，请写出该文的出处。
Papillomaviruses—to vaccination and beyond
期刊 Biochemistry (Moscow)
ISSN 0006-2979 (Print) 1608-3040 (Online)
期 Volume 73, Number 5 / 2008年5月
文章类型 Review
DOI 10.1134/S0006297908050027
页 498-503
学科分类 生物医学和生命科学
SpringerLink Date 2008年5月31日
2 请利用PubMed检索2000年以来有关“65岁以上老人阿尔茨海默病（Alzheimer Disease）死亡率（mortality）的综述（Review）文献”。写出检索过程及命中文献数，记录最早一篇文献的出处。
＃1 "Alzheimer Disease/mortality"[Mesh]
＃2 Limits: Publication Date from 2000/01/01 to 2009/06/01, Review, Aged: 65+ years
＃3 ＃1 AND ＃2
8篇，最早如下：
Potential savings in the cost of caring for Alzheimer's disease. Treatment with rivastigmine.
Hauber AB, Gnanasakthy A, Snyder EH, Bala MV, Richter A, Mauskopf JA.
Pharmacoeconomics. 2000 Apr;17(4):351-60. Review.
3利用pubmed检索关于SARS治疗（treatment, therapy）的英文文献,要求检出的文献带有文摘，发表时间是2004－2008。叙述如何操作可以完成上述检索要求。
#1 "SARS Virus"[Mesh] and (therapy OR treatment)
#2 Limits: Publication Date from 2004/01/01 to 2008/12/31, only items with abstracts, English
#3 #1 AND #2
4利用pubmed Single Citation Matcher查找下面文献：发表于New England Journal of Medicine 2000 年11月、内容是关于采用臀部保护器( hip protector)预防臀部骨折( hip fracture)的文献，请写出文献第一作者、文献篇名。
步骤：
Journal:the New England Journal of Medicine
Date:2000/11
Title words: hip fracture and hip protector
参考答案：
Prevention of hip fracture in elderly people with use of a hip protector.
Kannus P, Parkkari J, Niemi S, Pasanen M, Palvanen M, Järvinen M, Vuori I.N Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):1506-13.
5自己的名字在英文杂志上的书写格式？
钟世镇 zhong sz 王选 wang x
6 利用pubmed查找Pubmed收录的2003年来我校珠江医院发表的文献。
Affiliation：zhujiang hospital ORzhu jiang hospital
PubMed：
1.检索1996年以来有关学龄前儿童哮喘(asthma)的药物治疗(drug therapy)的带摘要并是综述的英文文献.
"Asthma/drug therapy"[Mesh]，限定1996-2009；abstract；english；review，学龄前儿童
2.检索疯牛病(mad cow disease)流行病学(epidemiology)研究的文献.
("Encephalopathy, Bovine Spongiform"[Mesh] OR "Encephalopathy, Bovine Spongiform/epidemiology"[Mesh]
3.检索PubMed收录《中华医学杂志》(Chinese medical journal)的论文有多少篇？Chinese medical journal[journal name]
4.检索南方医院侯凡凡教授2006年在新英格兰医学杂志上发表的论文标题是什么，刊登在哪卷.哪期.哪页？
限定：
Author：hou ff journal：N Engl J Med date：2006
Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N Engl J Med. 2006 Jan 12；354(2)：131-40
Pubmed
1 一篇文章发表在一期刊上，具体信息如下：2006, volume 26, issue 5, and began on page 553. 请利用Pubmed查出这篇文章的作者以及作者的通讯地址。
利用single citation
Author：Yang LP, Liu ZF, Li YM, Li ZJ, Jiang Y.
Corresponding address：Department of Pathophysiology and Guangdong Provincial Key Laboratory of Functional Proteomics, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
2.Suppose you want to find a meta-analysis published in 2006 on PubMed’s MeSH Databases: drugs for treatment of pregnancy induced hypertension, how should you do? Please write down your search strategy and the article’s funding sources.
Search strategy: "Hypertension, Pregnancy-Induced/drug therapy"[Mesh] AND (("2006"[PDAT] : "2006"[PDAT]) AND Meta-Analysis[ptyp])
External sources of support：No sources of support supplied
Internal sources of support：NSW Centre for Perinatal Health Services Research, The University of Sydney AUSTRALIA；Medical Research Council UK；Resource Centre for Randomised Trials, Oxford UK
3请利用MeSH Database回答PubMed中收录的有关“痴呆（dementia）流行病学（epidemiology）研究”的文献最早发表于哪一年？并写出文章的篇名与作者
答案：1957年
Huntington's chorea it India.
CHHUTTANI PN
4.请利用PubMed回答2008年11月以来发表在BMC Public Health上的文献中，由PMC提供免费全文文献有几条？请写出以Ahonkhai VI为最后一名作者的文献篇名。
答案：5条
Determinants of vaccination coverage in rural Nigeria.
Pubmed
1. 用limits界面利用PubMed检索2003年以来关于脑血管意外（cerebrovascular accident）的治疗(therapy)方面的免费全文文献。
"Stroke/therapy"[Mesh] Limits: Publication Date from 2003 to 2008, only items with links to free full text
2. 请利用MeSH Database回答PubMed中收录的有关“痴呆（dementia）流行病学（epidemiology）研究”的文献最早发表于哪一年？并写出文章的篇名与作者
1957年
Huntington's chorea it India.
3. 法国科学家弗朗索瓦丝•巴尔－西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）和吕克•蒙塔尼（Luc Montagnier）因发现HIV（人类免疫缺陷病毒）而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。请利用PubMed回答吕克•蒙塔尼2004年是否发表了有关HIV的文章？如有，请写出该文的出处。（15分）
有，出处：J Thromb Haemost. 2004 Mar;2(3):514-5
1、打开NCBI PubMed 的主页：
2、在检索框里面输入：the aged AND perioperative period AND gastric cancer AND management
3、点击检索框右方的Search按钮
浅析在胃结肠肿瘤中肿瘤标志物的诊断价值论文
【摘要】 目的: 探讨肿瘤标志物（TM）癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA724（CA724）、糖类抗原CA199（CA199）在胃结肠肿瘤诊断中的应用价值. 方法: 应用电化学发光免疫法测定106例胃结肠肿瘤、111例胃结肠良性病、92例正常对照血清中CEA, AFP,CA724和 CA199水平，通过ROC曲线分析和逐步logistic回归结果的ROC曲线下面积（AUC），对TM单独及不同组合方式的敏感性、特异性、Youden指数和阳性似然比/阴性似然比进行比较分析. 结果: 各TM在胃结肠肿瘤组的浓度显著高于胃结肠病良性病组和正常对照组. 胃结肠良性病胃结肠恶性肿瘤中，逐步 Logistic回归法模拟变量的AUC高于单一TM的AUC. CA724,CEA,CA199联合应用的敏感性、Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高. 结论: 基于logistic 回归的ROC分析可以改善诊断的准确性. 在胃结肠肿瘤的鉴别诊断中，CA724,CEA及CA199联合分析是较好组合.
【关键词】 胃肿瘤 结肠肿瘤 癌胚抗原 甲胎蛋白类 糖类抗原CA724 糖类抗原CA199 诊断
0引言
近年来，越来越多的肿瘤标志物(tumor marker，TM)已在胃肠道肿瘤的筛查和辅助诊断方面显示了其应用价值，但如何能使多种TM合理使用以达到最佳的效果仍是目前临床诊断急需解决的问题. 我们分析了胃结肠肿瘤中癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原CA724(CA724)和糖类抗原CA199(CA199)的分布，同时应用ROC曲线［1-4］和 Logistic回归［3-4］评价上述单个指标和不同组合对胃结肠肿瘤的诊断能力.
1对象和方法
1.1对象
收集住院胃结肠恶性肿瘤106（男61，女45）例，平均年龄47.3（31～88）岁. 其中胃癌47(男29，女18)例，平均年龄48.1（38～82）岁；低分化型11例；中分化型27 例；高分化型9例；结肠癌59(男32，女27)例，平均年龄45.6（31～88）岁；Dukes A，B，C，D期 分别为9，16，23，11例. 所有病例均经内窥镜检查、手术及病理检查确诊. 另选临床明确诊断的胃结肠良性病变组111（男82，女29）例，平均年龄44.2（21～72）岁. 其中消化性溃疡58例，溃疡性结肠炎53例. 正常对照组92（男55，女37）岁，平均45.7（16～83）岁，各项体检指标均正常，肝肾功能正常，无心、肺疾病，无胃肠道病变. 全自动电化学发光免疫分析仪Elecsys 2010及配套试剂（德国罗氏公司）.
1.2方法
术前或放化疗前抽取患者空腹静脉血4 mL. 凝固后以3000 r/min离心5 min，分离上清液，电化学发光免疫分析检测血清AFP,CEA,CA724和 CA199，正常参考值分别为<13.6 mg/L，<3.40 mg/L，<6.9×103 U/L，<35×103 U/L.
统计学处理：对各组患者TM的浓度分布进行 KS正态性检验. 计算 TM中位浓度及百分位数(P25 和 P75)并进行 KruskalWallis和MannWhitney U检验；用SPSS13.0绘制ROC曲线并进行逐步Logistic回归，分析TM单一和联合检测对胃结肠肿瘤的鉴别诊断价值.
2结果
2.1TM正态性检验对4个TM在各组患者中的统计学分布进行正态性检验(KolmogorovSminov test)，Z=1.39～4.58,P<0.05，属非正态分布，以下统计学处理均使用非参数检验(nonparametic tests).
2.2各组TM浓度除AFP(χ2=1.759,P=0.184)在3组之间无统计学差别之外， 其余3个TM在3组之间差异有统计学意义(χ2=39.363～80.564，P=0.000～0.001). CEA，AFP，CA724和 CA199在各组中依次升高（表1）. 表1各组血清肿瘤标志物浓度［略］
2.3TM在各组阳性率按参考值，胃结肠肿瘤患者的4种TM的测定结果与正常对照组相比有统计差异（P<0.01，表2）. 表2CEA，AFP，CA724及CA199在各组中的阳性数及阳性率［n（略）］
2.4胃结肠肿瘤组、胃结肠良性病组Logistic回归和 ROC曲线
2.4.1胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清CEA,AFP,CA724和 CA199单一变量的 ROC曲线TM的ROC曲线下面积分别为CEA：0.760(95％可信区间：0.695～0.826, P<0.001)；CA724:0.755(0.688～0.822，P<0.001)；CA199:0.670(0.597～0.743，P<0.001)；afp:0.575，p>0.058，图1)，统计显示无差异.
2.4.2逐步Logistic回归法和模拟变量的ROC曲线运用软件逐步回归计算出胃结肠恶性肿瘤组与胃结肠良性病组血清AFP，CEA，CA724及CA199的 Logistic回归方程，AFP被剔除（P>0.1，P 表示根据CEA，CA724和 CA199联合推测胃结肠恶性肿瘤发生的概率）. P= ex / ex＋1；x=-4.593 +0.393 ×ln CEA +0.171 ×ln CA724＋0.054 ×ln CA199. 用逐步Logistic回归建立模型，通过模型中的概率值(PRE)来拟合ROC曲线（图1）. 单一TM和逐步Logistic回归曲线联合三种TM预测概率的AUC如表3所示，当4种TM单独检测时，CEA的AUC最大，CA724次之，AFP最小，而逐步Logistic回归模型中（剔出AFP）联合3种TM的AUC要大于各项TM单项检测的AUC. 表3单一肿瘤标志物和逐步Logistic回归曲线联合三种肿瘤标志物预测概率的AUC（略）
2.5TM评价参数根据 ROC曲线和逐步 Logistic回归，计算出各指标的敏感性、特异性、Youden指数(敏感性+特异性-1)和阳性似然比/阴性似然比（表4）. 联合分析：以CA724为基本指标，在此基础上与AFP，CEA，CA199指标联合分析，按任一指标超过“界值”即定为胃结肠肿瘤，CA724，CEA，CA199的Youden指数、阳性似然比/阴性似然比最高，并兼顾了较高的敏感性和特异性. 其余指标的联合方式虽然特异性有所上升，但敏感性等其余参数明显下降. 表4肿瘤标志物的联合分析对胃结肠肿瘤的诊断效率（略）
3讨论
CEA，AFP，CA724和 CA199对胃结肠恶性肿瘤的诊断均有一定的临床价值［5］. CEA是传统的肿瘤相关抗原，在消化道各种肿瘤中均可升高，且结果可靠稳定，缺点是特异性不高；在非肝脏来源的胃结肠肿瘤中，AFP浓度升高不到21%；CA724属糖蛋白类癌胚胎抗原，其浓度上升与肿瘤分期(如Dukes分级)有关；CA199在多种消化道腺癌中升高［5－8］.
ROC曲线以良、恶性胃结肠病为研究对象，以敏感性对假阳性率(1-特异性)作曲线，是敏感性和特异性的综合反映. 本文通过绘制ROC曲线，并比较不同TM的.AUC，同时按照AUC原则提供“界值”，以保证最大限度地区别胃结肠良性病与胃结肠恶性肿瘤［4］. 用逐步Logistic回归拟合最佳曲线时，AFP（P>0.1）预测价值相对较小而被剔除. 这样得到的ROC曲线可以从几何意义上直观地反映模型拟合情况，通过曲线下面积定量反映Logistic模型的拟合效果，以此更好地对模型优度与实际资料的符合情况进行评价［1-3］. 本文方程拟合的优度和预测效果比较理想，其预测概率ROC曲线的AUC为0.934.
目前TM应用尚有不足之处，如用单项指标判别，漏诊率较大，在肿瘤筛查和早期诊断中有一定的局限性，但联合检测可以在一定程度上弥补［4-9］. 本文中TM组合，与单一项目比较，灵敏度呈上升趋势，特异性呈下降趋势，而Youden指数增加，以A724+CEA+CA199组合最佳. 因此对肿瘤患者进行适当的TM联合检测是十分必要的［9］. 联合分析的价值大小可用逐步Logistic回归分析来衡量［8］. 因AFP对诊断胃结肠肿瘤价值较小，未进入回归模型，其余三个指标则进入Logistic回归模型，此结果与两组间TM浓度分析结果相吻合（如表1所示）. AUC和Youden指数能综合反映TM的诊断能力，因此我们通过ROC曲线，以Youden指数最大为原则，首先重新设定界值，在此基础上进行单一指标和多指标的联合分析，得出CA724是胃结肠肿瘤研究中的最佳单一指标，多项联合分析以CA724+CEA+CA199为最好，与逐步Logistic回归建立模型结果一致. 然而，本文logistic回归拟合模型的效果有待在有病理学组织检查为标准的更大患者人群中验证. 至于它评价胃结肠肿瘤外科治疗、化疗、放疗的效果、判断预后［6］、肿瘤转移情况以及能否单独用作疗效评估［1,9-10］，还需作进一步研究.
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