药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响，是影响药品质量的重要因素之一，仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求，为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量（特别是容易发生转晶变化的晶型），从而更为精准的控制药品的质量，对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。
对于企业而言，药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外，在知识产权方面，药物晶型专利也是重点关注的内容，如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型，可以作为附加专利，延长药物的专利保护期，晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。
当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。 本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。
1
X-射线衍射法（X-ray diffraction）
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
①X射线粉末衍射法
XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法，已广泛应用于不同晶型混合物的定量分析和结晶度的确定。利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此可得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。在应用该方法时，应注意粉末的细度，在制备样品时需特别注意研磨过筛时是否发生转晶变化。研究方法主要有单峰法、多峰法和全谱法。
②单晶X射线衍射法
SXRD分析对象为单晶，原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应，其分析数据代表了某种晶型纯品的结果，SXRD法可以揭示供试品晶型成因，给出晶型物质的晶体学各种定量数据。采用SXRD分析数据，通过理论计算获得100%晶型纯品的PXRD图谱和数据，作为晶型物质标准图谱。
为了减少制剂受辅料稀释、操作或仪器的偏差及样品制备时无机物等因素的影响，制剂中晶型的定量研究通常采用与其他方法联合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD与傅里叶变换红外光谱及拉曼光谱法相结合，成功地定量了由ALZA公司开发的OROS片剂中REJ-333369B晶型的含量。
2
拉曼光谱法(RM)
与红外光谱类似，拉曼光谱是一种振动光谱技术。所不同的是，前者与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。
由于化合物的官能团或化学键的拉曼位移与它们在红外光谱中的吸收波数相一致，所以拉曼谱图的解析也与红外吸收光谱相似。然而，通常在拉曼光谱中出现的强谱带在红外光谱中却成为弱谱带甚至不出现，反之亦然。所以，这两种光谱技术常互为补充。
拉曼谱峰清晰尖锐，定量速度比较快，特别是对于含水性浆状物（如混悬剂等）的多晶型分析，可以直接测定药物制剂中的多晶型。
拉曼光谱的优点在于它的快速、准确，测量时通常不破坏样品，样品制备简单甚至不需样品制备。谱带信号通常处在可见或近红外光范围，可以有效地和光纤联用；这也意味着谱带信号可以从包封在任何对激光透明的介质（如玻璃、石英或塑料）中或将样品溶于水中获得。现代拉曼光谱仪使用简单，分析速度快（几秒到几分钟），性能可靠。因此，拉曼光谱与其他分析技术联用比其他光谱联用技术从某种意义上说更加简便（可以使用单变量和多变量方法以及校准）。
图：L-谷氨酸水溶液、α晶型悬浊液和β晶型悬浊液的拉曼谱图
图源：墨玉欣. 拉曼光谱在L-谷氨酸多晶型定量分析中的应用研究[J]. 化学工程师, 2013(08):31-33.
3
动态水吸附(DVS)
动态水吸附（DVS）是一种比重法测试技术，它测试一种溶剂能被某种样品以多快的速度吸收多少的量，如一种干燥的粉末如何吸水。它通过改变样品周围的蒸汽浓度，然后测试因之而改变的样品质量得到实验结果。在湿度逐渐升高诱导的无定形到晶型的转变过程中，一般都会有一个质量瞬失的过程。
通过检测样品重量变化随相对湿度、时间的变化曲线，可以研究样品的水分吸附平衡、吸附解吸附、扩散系数、渗透系数等物化现场。在药物晶型研究中适用于定量少量无定形杂质，用于特殊剂型。
4
差示扫描量热法(DSC)
因为晶体在晶型转变或熔融时会产生热效应，因此利用不同晶型在不同温度区域的熔融热焓或晶型转变焓的大小，通过标准曲线法可以定量分析样品中各晶型的相对含量。差示扫描量热仪灵敏度高，定量研究方便，所以使用差示扫描量热法可以方便准确的对熔点相差较大的混合物中的不同晶型组分含量进行定量分析。
由于DSC法对样品的破坏性是无法避免，因此不适合对样品量少及贵重的样品进行分析检测，同时供试样品的颗粒大小、重量、升温速率、样品取样和混合的不均一性等都会对最终的实验结果产生影响。故在研究药物晶型制剂定量时，需考虑与其它分析技术联用。
图：A晶型不同含量的混合物DSC曲线
图源：袁钻如, 张爱明, 方江邻. 差示扫描量热法(DSC)定量测试阿德福韦酯晶型的研究[J]. 分析测试技术与仪器, 2008(02):105-108.
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红外光谱(IR)
近年来，近红外光谱法的应用日益广泛，特别是在大量样品的快速鉴别和水分测定方面。近红外光谱特别适合测定羟基和氨基，例如乙醇中的水分，氨基存在时的羟基，碳氢化合物中的乙醇，以及叔胺存在时的伯胺和仲胺等。
某些化合物在固态时会表现出多晶型，多晶型会导致红外光谱的差异。通常，结构中微小的差别会使红外光谱有很明显的差别。在红外光谱中呈现大量的吸收峰，有时不需进行预先分离，也可以定量测定成分已知的混合物中的某个特定成分。
采用固体制样技术时，最常碰到的问题是多晶现象，固体样品的晶型不同，其红外光谱往往也会产生差异。待测成分的晶型有变化，辅料也存在干扰，此种情况一般不宜采用红外光谱鉴别。对于部分晶型不同而红外图谱相同或差异不大的药物，红外光谱就难以区分，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的红外光谱一致时，或样品纯度不够，都会造成红外光谱难以区分。
结语
除了上述晶型研究定量方法外，晶型研究中还会用到中红外光谱法、近红外光谱法、固态核磁共振法、太赫兹光谱法等，一般对于晶型研究可联合几种方法共同定量，以弥补各自的不足。药物多晶型的定量也是药物研发的一个不可或缺的环节之一。
参考文献：
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END
深圳市新阳唯康科技有限公司是一家专注于晶型筛选、剂型创新，以及一致性评价中“原研药无损性逆向分析”的新型企业。新阳唯康创立于中国制药业高速改革发展的 2015 年，拥有 1,100 平米的标准化实验室，作为一家中欧联合公司，我们竭力为制药公司提供量身定制的技术服务。我们的愿景是为中国市场带来高端、优质的药品，同时为全球的制药行业提供高品质的固态技术服务。
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kǎo gǔ fā jué yǔ yī yào
在考古发掘中，往往会发现一部分与医学卫生有关的史料和实物。在中国医学史上，如旧题南齐·褚澄编的《褚氏遗书》，即唐人从褚氏椁中发现石刻整理而成（宋嘉泰年间刊行流传），可谓我国医学考古之较早者。本世纪初，有不少医学考古珍品被发现，如敦煌出土的卷子本中，据考有六十二种医书，其中有《张仲景五脏论》、《平脉略例》、《本草经集注》、《食疗本草》、《新修本草》等等，都是从未见传世或传世甚少的医书; 又如1907年和1916年在敦煌出土的简牍《流沙坠简》、《居延汉简甲编》等，也与医学有关。建国三十多年来，考古发掘有很大的进展，并取得了丰硕的成果，如马王堆的女尸等，都曾使世界科技史界震动。考古发掘中出土的医药文物，为医学研究提供了许多宝贵的实物史料，有助于澄清古代医学的某些问题。
（1） 出土与卫生有关的实物史料： 1958年在郑州二里岗出土的商代遗址中，发现在城垣建筑之外，有烧制陶器的工场、制骨器工场和炼铜工场多处。表明了当时的人民已知这些烧炼工场的气烟是有害人民健康的，所以都将之设在居民区之外，这种城市规划是很合乎现代卫生学要求的。1965年，在韩都新郑故城发掘出地下建筑及冷藏井，冷藏井主要是贮藏食品的，是古代人民在夏季贮藏食物以免腐败变质的设备。1977年，在登封战国阳城遗址内发掘出陶水管道，据研究是作为输水管道用的，且有贮水池和输水管道的一整套设施，特别在贮水池和输水管道间，还设有开关用的“阀门坑”，其结构很象现代城市中的“自来水”设施。据阳城内调查得知，这种贮水和输水设施还有不少，结合河南偃师二里头商宫遗址，郑州商代二里岗遗址等发现的排水用地下陶水管来看，说明了我国早在商代已很重视并卓有成效地进行了城市中饮水卫生及废水排除的处理，对于研究我国城市用水发展史，也是有价值的资料。1981年在广西钦州隋唐墓中，1982年在广东揭阳南朝墓中，1983年在浙江金华西晋墓，1984年在河南偃师唐墓与镇江东吴、西晋墓中，都出土了唾壶，表明当时已有不随地唾痰和普遍使用唾壶的良好卫生习惯。
此外，在辽宁、内蒙古、北京等省市多次发现辽代火葬墓;在黑龙江、北京、山西等地发现金代火葬墓;元代火葬墓除福建和元上都等地有发现外，主要在云南省发现较多;明代火葬墓在剑川、大理、宾川等地区发现较多，其他地方较少。从以上不完全资料来看，在宋元时期，我国曾有一段盛行火葬的历史。火葬在诸种葬法中最卫生，病原菌和其他细菌及它的芽胞等，在火化过程中可以死净，这在卫生学中也是一值得重视的史料。
（2） 出土的医学简牍、帛书和书籍： 1973年冬至1974年春，在长沙马王堆继1972年发掘之一号汉墓后，又发掘了二号汉墓和三号汉墓，由此获得了大量珍贵文物，其中关于医学方面的资料，主要是三号墓出土的帛书和竹木简。经整理，按内容定名的帛书有《足臂十一脉灸经》、《阴阳十一脉灸经》甲本、《脉法》、《阴阳脉死候》、《五十二病方》、《却谷食气》、《阴阳十一脉灸经》乙本、《导引图》、《养生方》、《杂疗方》、《胎产书》。竹木简中的医书，定名为《十问》、《合阴阳》、《杂禁方》、《天下至道谈》等。据考证，马王堆三号墓主是西汉初期被封为轪侯的长沙国丞相利仓的儿子，二世轪侯利豨的兄弟，死于公元前168年。因此出土帛书的抄写时间当早于公元前168年是可以肯定的。这对于我们研究西汉初期及西汉以前的中国古代医学是有极大意义的。其中《五十二病方》是迄今为止已发现的最早方书，有说为最早的外科专著（参见“《马王堆汉墓医书》”条）。
1972年甘肃武威旱滩坡汉墓（初步推断是属东汉早期的墓） 出土了与医药有关的简牍九十二枚，计简七十八枚，牍十四枚，定名为《治百病方》。这批简牍是一份很珍贵的医疗记录资料，其中保存了比较完整的医方三十余个，范围涉及内、外、妇科等疾病，每一方均详细地记载了病名、病状、药物、剂量、制药方法、服药时间以及各种不同的用药方式，方中所列药物近一百味，其中69种见于《神农本草经》，十一种见于《名医别录》，另外二十种不见于上列本草。同时还记述了针灸穴位，刺疗禁忌等，是我国古代医家长期实践的经验结晶，在一定程度上反映了汉代的医药水平，为我们研究汉代的医药史提供了依据。其中有一木牍不仅写有各种药物的名称，而且列出药物的价值，这反映了当时医药已经作为一门独立的职业而存在于社会上。
比较上述二墓出土的《五十二病方》和《治百病方》，在条文所列方名、病名、症状、药物名称、分量、冶合和服药等各方面，《治百病方》均较《五十二病方》明确和具体，但《治百病方》比张仲景的《伤寒论》又朴素得多，所以《治百病方》反映了西汉向东汉过渡时期的医疗水平。
此外发现的医书有在新疆吐鲁番阿斯塔那哈拉和卓古墓群的杜相墓（永徽二年公元651年）出土的《针经》残卷，存墨书十行，记载有某些疾病的针治穴位，如“丈夫失精中极”、“呕血上气神门”等，及同墓出土上元元年（676年）文书中记载的治疗牛病医方，反映了唐代东疆地区的医药情况与内地相仿。1981年在山东滕县金代苏瑀墓出土了一医书之残卷，为木版印刷之书籍，记载了治痛风疳气、走马牙疳等。1972年还在甘肃武威张义公社的小西沟岘发现一批西夏文物的印本和写本，其中有用西夏文字写的药方残页，其中治疗冷病所用药物很有地方特色，证明文献上有关于西夏“病者不用医药”的记载是不确切的。
（3） 出土的医疗器具、药物和其他：1973年和1977年两次在浙江余姚河姆渡新石器时代遗址中出土了骨针、锥、石刀等，据分析可能与医疗有关，而出土之动植物如穿山甲、芡实等，都是后来见于着录和至今仍常用的中药。在甘肃东乡林家马家窑文化遗址还出土了大麻的果实，这就把大麻的栽培史追溯到距今约五千年前的新石器时代晚期，并说明黄河流域是大麻的起源和栽培中心之一。大麻是后世用作麻醉的药物之一。1973年在河北藁城台西商代房址和文化层中出土了桃仁、郁李仁两种种子中药，在藁城十四号墓中出土了石镰，经研究实为我国考古中发现的最早的一件古代医疗器具砭镰，是外科手术刀的雏型。在此之前，曾在河北易县战国墓中曾发现陶砭，河南新郑古城遗址中发现石针状砭石及其后在云南的南宋宝塔基下发现凿状磨制砭石。
1968年，在河北满城发掘了两座西汉墓（中山王刘胜及其妻子之墓），两墓规模之大，出土文物之丰富，在考古工作中是少见的。与医药密切有关的文物有“医工盆”和医针。“医工盆”是一件口径为27.6厘米的铜盆，盆沿和盆身刻有“医工”字样，盆口和盆底有两处曾经加以修补（且都是着力处），可见此盆使用时间已很久，据研究可能用它隔水蒸过药物，以及用它调和药粉打坨制造过药丸，是一件医工专用的器具。证明早在两千年前，制药技术已有很大进步。医针共有九枚，其中四枚是金针，五枚是银针。针细长，长度为6.5～6.9厘米不等，上端做成方柱形的柄，宽0.2厘米，比针身略粗，柄上有一小孔，针尖有的尖锐，有的稍钝，有的呈圆卵状，有的为三棱形。据研究，其中有锋针、毫针、鍉针、员针等（有些因残旧而不能辨），除员针外，都是金针。说明当时医家已针对不同病证的需要，应用不同的针具进行治疗。刘胜墓中还出土有药锅、滤药器、铜药匙，灌药器等多种。
1972年，在山东巨野西汉墓出土随葬物中，发现了药匙四件，丸药150余粒及粉状药物等。据研究为丹药或五石散，也有认为是治病强身的矿物性药品代赫石、赤石脂或禹余粮等多种药物的混合物，此外有药石如石英、垩土、滑石、方解石、文石、寒水石、蚌壳等，反映了汉代炼丹术的盛行。1983年，在广州象岗山南越王墓随葬物中有药石辰砂、铅块、紫水晶、硫磺和孔雀石，代表五色，总量有数公斤，配备有药具铜杵、铁杵和铜臼。这些药石和药具，表明南越王国统治者迷信长生、幻想升仙的思想也同汉朝贵族一样。
1970年，在陜西西安南郊何家村出土了两瓮唐代窖藏文物，其中有许多金银医用器物和金石药品。据研究属制药工具的有玉杵与玛瑙臼、单流金锅、单流折柄银铛、银锅、银制石榴罐等，贮藏药物及服药器具如金银盆及壶、杯瓿等。药物有丹砂、石钟乳、白石英、紫石英、珊瑚、金屑与金箔、密陀僧、琥珀和颇黎，可见至唐代，炼丹服石的风气仍有沿续。更有意义的是石榴罐的出现。据考证石榴罐是当时用的蒸馏器，从而支持了我国早在唐代已使用蒸馏器的观点。
出土的药物尚有马王堆一号墓发现的九种药材，有桂、花椒、杜衡、辛荑、佩兰、藁本、茅香、高良姜和姜，是迄今发现保存最好的一批药物标本。陜西韩城东汉墓出土了薄荷、薏苡实和枣核，薄荷是常用中药，最早记载于《唐本草》中，所以薄荷记入本草是在唐初，而韩城出土薄荷，说明我国人民早在汉代已经认识并使用了薄荷，而薏苡、枣子则作为营养补品，这也对我国养生史和古代食品的研究有重要参考价值。在新疆吐鲁番古墓中还出土了唐代中成药威蕤丸及墨书之服法说明，反映了唐代东疆地区的医药情况与内地相仿。1974年泉州湾出土宋代海船一艘，船舱中有降真香、檀香、沉香等大量香料木，未经脱水重达四千多斤，此外还有胡椒、槟榔、乳香、龙涎香、玳瑁等，反映了宋代应用香药风气之盛况，而这些药品产地在今印尼、柬埔寨、越南、阿拉伯半岛甚至非洲等国家，这也是中外医药交流之宝贵资料。
明代的医疗器具也有发现。1974年在江苏江阴长泾公社一明代墓葬中，出土了一批明代医疗器具，如有铁柳叶形外科刀，已和现代手术刀相近;瓷淋洗壶，和现代眼科玻璃洗壶相似。在华士公社一明代合葬墓，出土了一“圆锥形银丝罩”，从其放置于男尸大腿骨和盆骨之间，推测死者生前患疝气，其使用银托罩与现代戴疝气托作用相同，是一种辅助医疗器具。
其他出土之有关医史文物有1965至1977年间，北京市文物管理处在配合拆除明代北京城墙的考古工作中，陆续发现了宋天圣《新铸铜人腧穴针灸图经》残石五方，刻有“手太阴肺经”等经脉腧穴名称部位，是研究针灸史和宋代医学的重要文物。又从考古发掘的古墓中出土了不少古尸，特别是长沙马王堆一号汉墓出土的女尸，是古人把医药、卫生、防腐技术发展到一定水平的结果。解剖证明此人生前还患过血吸虫病，推测可能是由于胆石症的胆绞痛诱发冠心病突然发作以致心肌梗塞而死亡。湖北江陵凤凰山168号汉墓男尸，解剖见到有胸膜炎、心包炎和胆囊炎等病变遗留，肝中检出较多血吸虫卵和肝吸虫卵，肠内有人鞭虫卵等。血吸虫卵出现于上述两具尸体，说明二千年前我国两湖地区曾有血吸虫病流行。对出土古尸的研究，将对古代防腐技术、古人疾病种类及地方病、流行病等提供有价值的资料。
病毒性心肌炎是指人体感染嗜心性病毒，引起心肌非特异间质性炎症。该炎症可呈局限性或弥漫性；病程可以是急性、亚急性或慢性。急性病毒性心肌炎患者多数可完全恢复正常，很少发生猝死，一些慢性发展的病毒性心肌炎可以演变为心肌病。
病原体及流行病学：
现在发现引起病毒性心肌炎的所谓嗜心性病毒可以是一组病毒：肠道病毒、粘病毒、腺病毒、麻疹、腮腺炎、乙型脑炎、肝炎、巨细胞病毒等。但是绝大多数病毒性心肌炎是由肠道病毒中的柯萨奇病毒和埃可病毒引起。其中柯萨奇病毒B组的1～5型和A组中的1、4、9、16和23型病毒以及埃可病毒中的6、11、12、16、19、22和25型病毒最为常见。
病毒性心肌炎发生于40岁以下患者为多，约为75％～80％，男性多于女性，多发生于秋冬季。病毒性心肌炎以柯萨奇B组病毒引起的最多，近些年来，病毒性心肌炎的发生率显著增高，成为我国当前最常见的心肌炎。
现代医学病理： 返回
尽管目前世界对病毒性心肌炎发病机理尚未完全明了，但是随着现代病毒性心肌炎实验动物模型和培养搏动心肌细胞感染柯萨奇B组病毒致心肌病变模型的建立，对该病发生机理的阐明已有了很大的发展。以往认为该病过程有二个阶段：①病毒复制期；②免疫变态反应期。但是近来研究结果表明，第一阶段除有病毒复制直接损伤心肌外，也存在有细胞免疫损伤过程。
病毒性心肌炎的病理改变可分为局灶性和弥漫性心肌炎；实质性和间质性心肌炎。实质性心肌炎是以心肌细胞溶解、坏死、变性和肿胀为主要特征的病理改变。间质性心肌炎以心肌纤维之间和血管周围结缔组织中有炎性细胞浸润为主的病理改变。以柯萨奇病毒B3感染的心肌炎病理改变为例，在急性期早期有心肌细胞肿胀，细胞横纹不清，胞浆染色嗜酸性增强，胞核出现核固缩和核碎裂。早期尚未见炎性细胞浸润，随后心肌细胞可发生坏死、崩解、胞核和细胞轮廓消失，周围出现单核细胞及淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，坏死灶中蓝色钙化颗粒物质增多，形成散在点状、灶性或片状心肌细胞坏死和炎性细胞浸润，心脏间质和血管多未受累。部分病毒性心肌炎进入慢性期。其主要病理改变是炎性细胞逐渐减少，纤维细胞开始增多，形成纤维疤痕组织，部分心肌可有增生、肥大，在病灶内可钙化以及心脏扩大、心内膜增厚及附壁血栓形成等等。在急性或慢性阶段，心肌炎均可累及心脏传导系统，引起传导阻滞或各种心律失常。无论是实质性心肌炎还是间质性心肌炎，也都会引起不同程度的心肌松软无力，发生心脏功能减损。
第一阶段病毒复制期，该阶段是病毒经血液直接侵犯心肌，病毒直接作用，产生心肌细胞溶解作用。第二阶段免疫变态反应期。对于大多数病毒性心肌炎（尤其是慢性期者），病毒在该时期内可能已不存在，但心肌仍持续受损。目前认为该期发病机理是通过免疫变态反应，主要是T细胞免疫损伤致病。
中医学病因病机分析： 返回
关于病毒性心肌炎的产生，中医研究认为该病是由内因和外因相互作用而产生。外因包括有"温邪"、"毒气"等外邪以及产生外邪的非时之寒暑、疾风淫雨、山岚瘴气等岁时不和的环境因素。关于外邪，《温疫论》中记载有："然此气无形可求，无象可见，况无声复无臭，何能得睹得闻？人恶得知是气也"。该书作者吴又可显然是将不能直视到，又不能听到、嗅到的物质定义为气。即他认为气的众多内涵中包含有极为微小物质的一个层面，而使人致病的气则属于"毒气"。
中医认为该病病位于心，病机为：易患本病之人多为年轻未达筋骨隆盛、本气尚未充满之时或素体禀赋不足之人。或因肺卫失司，感受温热病邪；或为脾胃适逢亏欠，感受湿热疫毒。凡为热邪，皆具耗气伤阴的特点。热耗气于心脉，则致心气虚衰，并可继发气虚帅血无力的气虚血瘀之变。这一类病症表现有心悸怔忡，气短懒言，神疲乏力，胸痛胸闷，舌红或暗，脉软少力或结代。热伤阴于心血，则可使心阴不足，表现为五心烦热，口干及心神不宁、夜寐欠安，脉细数，舌红少津等症。总之本病以禀赋不足或心肺脾肾有不同程度亏虚为本，温热邪气、湿浊瘀血为标，正邪交争，相互作用，形成了不同类型的病理过程。当温热或湿热病邪耗气伤阴至极，则又可变生阳虚阴衰的阴阳两虚重症，临床表现为喘息胸满不得卧，浮肿乏力不能行，脉虚结代，或迟缓。
临床表现：
病毒性心肌炎的临床症状具有轻重程度差异大，症状表现常缺少特异典型性的特点。约有半数患者在发病前（约1～3周）有上呼吸道感染和消化道感染史。但他们的原病症状常轻重不同，有时常轻到易被患者所忽视，须仔细询问才被注意到。
一、症状：
1．心脏受累的症状可表现为胸闷、心前区隐痛、心悸、气促等。
2．有一些病毒性心肌炎是以一种与心脏有关或无关的突出症状为主要或首发症状而就诊的。如①经常见到以心律失常为主诉和首发症状就诊者。②少数以突然剧烈的胸痛为主诉者，而全身症状很轻。此类情况多见于病毒性心肌炎累及心包或胸膜者。③少数以急性或严重心功能不全症状为主就诊。④极少数以身痛、发热、少尿、昏厥等全身症状严重为主、心脏症状不明显而就诊。
二、体征：
1．心率改变或为心率增快，并与体温升高不相称，或为心率缓慢。
2．心律失常节律常呈不整齐，早搏最为常见，成为房性或为室性早搏。其他缓慢性心律失常：房室传导阻滞，病态窦房结综合征也可出现。
3．心界扩大 病轻者心脏无扩大，一般可有暂时性扩大，可以恢复。
4．心音及心脏杂音心尖区第一心音可有减低或分裂，也可呈胎心样心音。发生心包炎 时有心包磨擦音出现。心尖区可听到收缩期吹风样杂音。此系发热、心腔扩大所致；也可闻及心尖部舒张期杂音，也为心室腔扩大、相对二尖瓣狭窄所产生。
5．心力衰竭体征 较重病例可出现左心或右心心力衰竭的体征，甚至极少数出现心源性休克的一系列体征。
三、分期
病毒性心肌炎根据病情变化和病程长短，可分为四期。
1．急性期 新发病、临床症状和检查发现明显而多变，病程多在6个月以内。
2．恢复期 临床症状和客观检查好转，但尚未痊愈，病程一般在6个月以上。
3．慢性期 部分病人临床症状、客观检查呈反复变化或迁延不愈，病程多在年以上。
4. 后遗症期 患心肌炎时间已久，临床已无明显症状，但遗留较稳定的心电图异常，如室性早搏、房室或束支传导阻滞、交界区性心律等。
诊断：
1980年10月（于北京）九省市心肌炎协作组修订
1.病原学诊断依据
（1）自患儿粪便、咽拭子分离出病毒，且在恢复期血清中同型病毒抗体滴度较第一份血清升高4倍以上或下降400%以上；或用分离到的病毒接种动物能产生心肌炎。
（2）自患儿心包穿刺液或血液中分离出病毒。
（3）患儿死后自其心包、心肌或心内膜分离出病毒，或特异性荧光抗体检查阳性。
2.临床诊断依据
（1） 主要指标：①急、慢性心功能不全，或心脑综合征。②有奔马律或心包摩擦音。③心脏扩大。④心电图示严重心律失常。或明显的ST-T改变，或运动试验阳性。
（2）次要指标：①发病同时或1～3周前有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染史。②有明显乏力、苍白、多汗、心悸、气短、胸闷、头晕、心前区痛、手足凉、肌痛等症状，至少两种；婴儿可有拒食、发绀、四肢凉、双眼凝视等；新生儿可结合母亲流行病学史作出诊断。③心尖区第一心音明显低钝或安静时心动过速。④心电图有轻度异常。⑤病程早期可有血清肌酸磷酸激酶（CPK）、谷草转氨酶（GOT）或乳酸脱氢酶（LDH）增高，病程中多有抗心肌抗体（AHA或HRA）增高。
3.确诊条件
（1）具有主要指标两项，或主要指标一项及次要指标两项者（都要求有心电图指标），可临床诊断为心肌炎。
（2）同时具备病原学第1～3项之一者，诊断为病毒性心肌炎。发生心肌炎同时，身体其他系统如有明显的病毒感染，而无条件进行病毒学检查，结合病史临床上可考虑心肌炎亦系病毒引起。
（3）凡不全具备以上条件，但临床怀疑为心肌炎，可作为"疑似心肌炎"进行长期随诊。如有系统的动态变化，亦可考虑为心肌炎，或在随诊中除外。
（4）在考虑上述条件时，应先除外下列疾病：风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、结核性心包炎、先天性心脏病、胶原性疾病和代谢性疾病的心肌损害、原发性心肌病、先天性房室传导阻滞、高原性心脏病、克山病、神经功能或电解质紊乱，以及药物引起的心电图改变等。
4.临床分期：主要根据病情变化分期，病程长短仅作参考。
（1）急性期：新发病，临床症状明显而多变。病程多在6个月内。
（2）恢复期：实验室临床症状和心电图改变等逐渐好转，但尚未痊愈。病程一般在6个月以上。
（3）慢性期：临床症状、心电图和X线检查，病情反复或迁延不愈，实验室检查，有病情活动的表现者。病程多在1年以上。
（4）后遗症期：患心肌炎时间久，临床已无明显症状，但遗留较稳定的心电图异常，如房室或束支传导阻滞，过早搏动及交界性心律等。 说明：①严重心律失常，包括除频发或偶发及良性早搏以外的异位节律；Ⅱ度二型以上房室、窦房、完全左、双和三束支传导阻滞。②心电图轻度异常，指除上项以外的心电图异常。
5. 实验室检查
心电图检查 包括常规静息心电图检查和24小时动态心电图检查。通过该类检查可获心律失常和（或）心肌缺血的发现，尤其对心律失常的诊断，心电图检查具有很高的敏感性。①心律失常：室性早搏占病毒性心肌炎各类早搏的70％左右。有文献报告，病毒性心肌炎的早搏大多无固定的联律间距，这反映了异位的兴奋性；若患者除早搏外无其他发现，则可能反映了病变的局灶性。其次是房室传导阻滞，尤以I度房室传导阻滞为多，一般可于治疗后1～2周恢复。病毒性心肌炎还可引起束支传导阻滞，但多数传导阻滞是暂时性的，也有少数长期存在或恢复正常后又可因过度劳累或再次感染而复发。心肌的疤痕灶是心律失常持续或反复出现的病理基础。②心肌缺血：病毒性心肌炎的心电图中T波的倒置或减低并不少见，有时可达到缺血型T波的程度，ST段可有轻度的下移。
X线检查 有作者报告经X线检查的病毒性心肌炎患者中约有25％的病人有程度不同的心脏扩大。严重病例可见有肺淤血或肺水肿征象。病毒性心肌心包炎可见心包积液。超声心动图检查病毒性心肌炎在该检查中无特异性，结果从正常到明显异常都可见到。异常所见有：①心脏扩大，可有左心室或右心室的增大。②区域性室壁运动异常，主要是运动减弱、消失甚至矛盾运动。对于中年以上患者出现该种情况需与冠心病相鉴别。③左心室收缩功能障碍，表现为EF射血分数减小，短轴缩短分数减小等；左室舒张功能障碍，表现为多普勒超声心动图中二尖瓣血流频谱E峰低，A峰增大，E／A比值减小等。
放射性核素检查 该类检查可以对病毒性心肌炎的心肌坏死、损伤程度（局灶、弥漫）以及估价心功能状态有相当高的敏感性。如应用201TL和99mTc－MIBI心肌灌注显象对诊断局灶性或弥漫性心肌坏死有价值。111In标记单克隆抗肌凝蛋白抗体显象检查心肌坏死的敏感性达到100％。有作者认为这一方法的应用优于心内膜心肌活检的病理检查。但是正如绝大多数高灵敏度方法都存在有特异性问题一样,111In标记单克隆抗肌凝蛋白抗体显象方法的特异性是58％。经放射性核素多门电路心血管造影检查在病毒性心肌炎患者中可以发现左心室功能的异常，表现为左室喷血指数降低，高峰喷血率、高峰充盈率、相对搏出容量、相对舒张末期容量、相对心输出量都有降低等。
病毒学检查 ①病毒分离检查：包括咽、肛拭病毒的分离、心肌活检组织的病毒分离。此项检查在临床中很少有阳性发现，甚至有的文献报告为"罕见"。原因是多数病毒性心肌炎属免疫变态反应所致，因此在临床出现心脏症状时，咽拭、粪便和心脏内的病毒多已不存在。②病毒中和抗体测定：是对本病急性期的病初血清与相距3～4周的第二次血清分别测定病毒中和抗体效价。如果第二次血清效价比第一次高4倍，或第一次为≥1：640，则都是阳性表现。如果第一次血清病毒中和抗体效价是1 ：320，则为可疑阳性。
血清酶学检查 血清谷草转氨酶（AST，GOT）、肌酸磷酸激酶（CK）和它的同功酶（CK一MB）以及乳酸脱氢酶（LDH）都可因病毒性心肌炎的不同时期。（急性期的最初、中晚阶段一慢性期一慢性活动期）而有升高一降低一再升高的动态改变，并且其升高程度与病变严重程度有正性相关关系。
内膜心肌活检 这是一种有创检查方法。检查时将活检钳经右颈静脉或股静脉送入右心室、在室间隔右侧钳夹心内膜心肌2～3mm大小，用以病理学、免疫组织化学和特异性病毒RNA诊断。但由于提供的标本受取材的部位、数量的多少、取材的大小和在疾病的不同时期的影响，致使结果也带有一定的偏差。
[附]关于"病毒性心肌炎诊断依据参考"修改的几点说明
一、1983年（于西安）九省市心肌炎协作组修订
1. 关于病原学诊断依据，因有的单位已开展心内膜活检工作，可从活体得到心脏的病理、病毒学材料，不必单提"死后"。另外，血液分离到病毒与心脏分离到的病毒（高度相关）不同，只能说明有病毒血症，所以将原有的3条整理为2条；①自患儿心包穿刺液、心包、心肌或心内膜分离到病毒或特异性荧光抗体检查阳性。②自患儿粪便、咽拭子或血液分离出病毒，且在患儿的恢复期血清中同型病毒中和抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。
2.主要指标中，心包炎是重要诊断依据，而心包炎除心包摩擦音外，尚有其他有诊断意义的临床表现，且心包摩擦音并非每例都有，存在时间也不长，容易漏诊，所以第二条"心包摩擦音"改为"心包炎表现"。心肌炎临床多数属轻型，中、重型较少。原来主要指标要求有"严重心律失常"，此时传导阻滞要在Ⅱ度二型以上。当时考虑可避免将神经功能紊乱的传导阻滞误诊为心肌炎。但这样对轻型心肌炎容易漏诊。此次考虑在确诊条件中已明确"必须除外神经功能紊乱的心电图改变"，除外后，心电图示Ⅰ度或Ⅱ度一型传导阻滞，应作为心电图诊断的主要指标。故将原第4条"严重心律失常"改为"明显心律失常"，包括除偶发及频发早搏以外的异位节律，窦性停搏，Ⅰ度以上的房室、窦房、完全左或右和双、三束支传导阻滞。 ST-T改变过去叙述不明确，现改为"除标准Ⅲ导联外的ST-T改变连续3天以上或运动试验阳性"。
3.确诊条件中，应除外的疾病增加了"皮肤粘膜淋巴结综合征和良性早搏"。因前者近来各地多有发生，需要和心肌炎鉴别；良性早搏很常见，有的误诊为心肌炎。
4.临床分期方面，常见一些患儿病程拖长，常在感冒后症状反复或心电图改变重新出现，病情迁延不愈，但心功能尚能维持，故增加迁延期，而将反复心衰、病情活动的重症患者保留为慢性期，比较切合实际情况，也可减少一些家长的思想负担。后遗症应是已稳定不变，留下的后遗病，不是病的一个期，而是后遗症，所以去掉后遗症期，而将第3、4条改为："③迁延期：临床症状反复出现，心电图和X线改变迁延不愈，实验室检查有病情活动表现者，病程多在1年以上。④慢性期：进行性心脏增大或反复心力衰竭，病程在1年以上。"
二、1987年全国心肌炎心肌病专题座谈会（于江苏张家港）拟定成人急性病毒性心肌炎诊断标准
1.在上呼吸道感染、腹泻等病毒感染后1～3周内或急性期中出现心脏表现（如舒张期奔马律、心包摩擦音、心脏扩大等）及/或充血性心力衰竭或阿斯综合征者。
2.上述感染后1～3周内或发病同时新出现的各种心律失常而在未服抗心律失常药物前出现下列心电图改变者。
（1）房室传导阻滞或窦房阻滞、束支传导阻滞；
（2）2个以上导联S-T段呈不平型或下斜型下移≥0.05mV，或多个导联S-T段异常抬高或有异常Q波者；
（3）频发多形、多源成对或并行性早搏；短阵、阵发性室上速或室速，扑动或颤动等；
（4）2个以上以R波为主波的导联T波倒置、平坦或降低<R波的1/10；
（5）频发房早或室早。
注：具有（1）至（3）任何一项即可诊断。 具有（4）或（5）或无明显病毒感染史者要补充下列指标以助诊断：①左室收缩功能（减弱经无创或有创检查证实）；②病程早期有CPK、CPK-MB、GOT、LDH增高。
3.如有条件应进行以下病原学检查 （1）粪便、咽拭分离出柯萨奇或其它病毒及/或恢复期血清中同型病毒抗体滴度较第一份血清升高4倍（双份血清应相隔2周以上），或首次滴度>640者为阳性，320者为可疑； （2）心包穿刺液分离出柯萨奇或其它病毒等； （3）人心内膜、心肌或心包分离出病毒或特异性荧光抗体检查阳性。 （4）对尚难明确诊断者可长期随访。在有条件时可作心肌活检以帮助诊断。 （5）在考虑病毒性心肌炎诊断时，应除外甲状腺功能亢进症、β受体功能亢进症及影响心肌的其它疾患，如风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、冠心病、结缔组织病及代谢性疾病等。
鉴别诊断：
1.风湿性心肌炎：常有扁桃体炎或咽峡炎等链球菌感染史，因此咽拭物培养常有链球菌生长，抗O增高，血沉明显增快。风湿性心肌炎还可以有典型风湿热表现，即急骤的起病，有低到中度的发热，并还有多发性关节炎：以膝、踝、肘、腕、肩等大关节对称性、游走性关节发炎，局部红肿热痛（现大多己少见），或仅为关节的游走酸痛。四肢内侧或躯干皮肤有渗出型的边缘红斑，无痛痒感，压之退色。可有皮下结节（现已很少见）。病毒性心肌炎无风湿热的关节、皮肤症状，抗O不增高，但血清病毒中和抗体检查呈阳性发现。风湿性心肌炎常因有心内膜炎而产生二尖瓣返流性收缩期杂音，又可因瓣膜炎症水肿而有舒张期杂音。与此不同的是病毒性心肌炎多无舒张期杂音。
2.β受体功能亢进综合征：多见于年轻女性。主诉症状多而易变化，客观体征却少，绝无心脏扩大、心功能不全的体征。心电图常有窦性心动过速，ST段和T波改变。且易发生于Ⅱ、Ⅲ、aVF导联上。经普萘洛尔试验即可使这些异常的心电图恢复正常。病毒性心肌炎经普萘洛尔试验的短期内不能恢复正常，并常有心律失常、心功能受损的器质性心脏病表现。
3.冠心病：是冠状动脉粥样硬化引起冠状循环改变导致心肌缺血缺氧的心脏病。非冠状动脉性血液动力学改变引起的心肌缺血不包括在内。冠状动脉粥样硬化在临床中有四个重要易患因素：高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟。诊断冠状动脉粥样硬化的最有价值的方法是：作选择性冠状动脉造影，可以明确见到左或右冠状动脉及其直径小到100μm的分支的阻塞情况。心电图则可以有效诊断心肌缺血并确定特定部位的ST一T缺血性改变。结合临床心绞痛症状即可明确诊断冠心病。冠心病虽然有发病年龄年轻化的趋向，但其发病仍多在40岁以上，并且其血清病毒中和抗体亦无阳性发现。病毒性心肌炎不是由于冠状动脉供血障碍引起的心肌病变，故其冠状动脉造影检查是正常的，临床上形成冠状动脉粥样硬化的易患因素经常缺如。需提请注意的是：在怀疑为病毒性心肌炎的急性期时，心电图运动负荷试验属于禁忌。
现代医学疗法：
目前病毒性心肌炎尚无特效治疗方法。一般治疗原则以休息、对症处理和中西医综合治疗为主。本病多数患者经休息和治疗后可以痊愈。
（一）休息 休息对本病的治疗意义是减轻心脏负担，防止心脏扩大、发生心衰和心律失常；即使是已有心脏扩大者，经严格休息一个相当长的时间后，大多数也可使心脏恢复正常。具体做法是：卧床休息，一般卧床休息需3个月左右，直至症状消失、心电图正常。如果心脏已扩大或有心功能不全者，卧床时间还应延长到半年，直至心脏不能继续缩小、心衰症状消失。其后在严密观察下，逐渐增加活动量。在病毒性心肌炎的恢复期中，应适当限制活动3～6个月。
（二）西医药治疗
1．改善心肌营养和代谢具有改善心肌营养和代谢作用的药物有维生素C、B、B12。辅酶A、肌苷、细胞色素C。三磷酸腺苷（ATP）、三磷酸胞苷（CTP）、辅酶Q10等。其中维生素C在心肌炎治疗中常有大剂量用法，每日维生素C用量可达3～5g、静脉滴注。辅酶A用量为50～100U、肌苷用量200～400mg，两药均可以每日肌注或静脉注射一次。细胞色素C必须经皮试后，无过敏反应才可以应用。其用量为15～30mg，每日静脉注射1～2次。ATP或CTP用量为20～40mg，肌注每日1～2次。ATP现已有口服和静脉制剂，用量同肌注。辅酶Q10每日口服30～60mg，而肌注或静脉注射辅酶Q10每次10mg，每日2次。在临床中可以根据病情对以上药物适当搭配或联合应用2～3种即可，10～14天为一个疗程。
2．调节细胞免疫功能目前常试用的药物有人白细胞干扰素，胸腺素、免疫核糖核酸等。目前由于各地在这类药物生产中质量、含量的不一致，在使用时需对一些副反应、过敏反应注意。但中药黄芪已在调节细胞免疫功能方面显示出良好作用。
3．治疗心律失常和心力衰竭详见心律失常和心力衰竭有关内容。需提醒注意的是：心肌炎患者对洋地黄类药物耐受性低，敏感性高，用药量需减至常规用药量的1／2～2／3，以防止发生洋地黄类药物过量反应。
4．治疗重症病毒性心肌炎重症病毒性心肌炎表现为短期内心脏急剧增大、高热不退、急性心力衰竭、休克，高度房室传导阻滞者。
治疗重症病毒性心肌炎采用：
（1）肾上腺皮质激素治疗。肾上腺皮质激素可以抑制抗原抗体，减少过敏反应，有利于保护心肌细胞、消除局部的炎症和水肿，有利于挽救生命，安度危险期。药物选用地塞米松每日10～30mg，分次静注，连用3～7天，病情好转改为口服，并迅速减量和停用。如果开始用肾上腺皮质激素7天无效则应停用。 地塞米松等肾上腺皮质激素对于一般急性病毒感染性疾病属于禁用药。病毒性心肌炎是否可以应用此类激素治疗，现也意见不一。因为肾上腺皮质激素有抑制干扰素的合成，促进病毒繁殖和炎症扩散的作用，有加重病毒性心肌炎心肌损害的可能，所以现在一般认为病毒性心肌炎在急性期，尤其是前二周内，除重症病毒性心肌炎患者外，一般是禁用肾上腺皮质激素的。
（2）治疗重症病毒性心肌炎高度房室传导阻滞或窦房结损害病人需先及时应用人工心脏起搏器度过急性期。
（3）对于重症病毒性心肌炎患者，特别是并发心力衰竭或心源性休克者，近期有人提出应用1，6－二磷酸果糖（FDP）5g静脉滴注，每日1～2次。1，6－二磷酸果糖是糖代谢过程的底物，具有增加能量的作用，有利于心肌细胞能量的代谢。
中医辨证分型治疗：
（1）急性热盛型：
证候：该型多为发病6个月内，伴有发热、咽痛等上呼吸道感染症状，且还有心悸、胸闷痛，便于尿赤，脉疾数或结代，苔黄，舌尖红。
治则：清热泻火，兼养心阴。
方药：以银翘散、五味消毒饮、泻心汤、竹叶石膏汤等加减。药用金银花、连翘、黄芩、蒲公英、知母、大青叶、麦冬、元参、甘草。
（2）心阴虚损型：
证候：多为恢复期，病程在6个月或一年以上。症见心悸、气短、胸憋闷，心烦口干，手足心热或常有低热，脉细数或结代，舌质红，无苔或少苔。
治则：养阴清热，兼以安神。
方药：一贯煎、酸枣仁汤、补心丹等加减。药用生地、麦冬、沙参、元参、莲心、炒枣仁、蒲公英、茯神。琥珀粉（冲）五味子、紫石英、板兰根、丹参。
（3）气阴两虚型：
证候：多为慢性期或后遗症期见到该型。症状表现为：心悸，怔忡，气短，胸闷，乏力，面色晄白，自汗盗汗，舌胖嫩，边有齿痕，苔薄或剥脱，脉细数或促代或虚数。
治则：益气养阴，复脉宁心。
方药：生脉散、炙甘草汤和加减复脉汤。药用党参、黄芪、麦冬、五味子、生地、丹参、琥珀粉（冲）、炙甘草。
（4）阴阳两虚型：
证候：多属慢性期，也可见于急性暴发型。症见心悸气促，动则喘急，肢冷畏寒或自汗不止，乏力，浮肿，面色晦暗或紫暗，倚息不得卧，脉细数结代，舌暗淡，苔薄白。
治则：温阳救逆，利水平喘。
方药：以参附汤、右归丸、真武汤、济生肾气汤加减，药用人参、附子、生黄芪、桂枝、生龙牡，枸杞子、泽泻、白术、干姜、五味子、炙甘草。
疗效及预后：
1.治愈
（1）临床症状及体征消失，实验室检查正常。
（2）心电图恢复正常。 （3）X线片显示心胸比例约为50%。
2.好转
（1）临床症状控制或好转，实验室检查正常或好转。
（2）心电图好转。
（3）X线检查心脏阴影有所缩小，但心胸比例大于50%。
急性病毒性心肌炎患者多数可以完全恢复正常，很少发生猝死。一些慢性发展可成为心肌病。部分患者在心肌疤痕明显形成后，留有后遗症表现：一定程度的心脏扩大、心功能减退、心律失常或心电图持续异常。
预防：
对少数病毒感染，如麻疹、脊髓炎等可通过预防接种达到预防目的。预防链球菌感染也可抑制病毒危害，因此及时服用一些解表、清热解毒中药和平时体育锻炼，增强体质仍是本的预防措施。
