肺结核防治论文参考文献

吴绍青，1895年10月21日出生于安徽巢县农村一个清贫的家庭里。其父在乡间开私塾，靠微薄的收入维持生活。他3岁时丧父，寡母携他回到芜湖外祖父家生活。在舅父资助下，他上了私塾，老师管教极为严格，同时本人又聪颖好学，因而打下极好的汉文基础。10岁时他进了芜湖教会办的小学。该校有多名美国教师，他开始学习英语，且极为勤奋。小学毕业后他升入芜湖萃文中学，到高中三年级时，由于美国校长限制中国学生的活动而发生了学潮。吴绍青是学生代表之一，被迫停止了学籍，于是在家自学不息。1915年，在上海面粉厂担任技师的舅父邀他去当助手，他因已立志学医而婉言谢辞。这时他看到报上登载汉口一英籍医师招收医学生的启事，立即赴汉口应试，不料到汉口后发现并非正规学校而大失所望。适时他得知由颜福庆等创办刚一年的长沙湘雅医学专门学校（中南大学湘雅医学院前身）正在招生，随即前去报考，因考试成绩优异被招收为该校第一班插班生。该校系七年制，前二年为预科，后五年为医学本科。1921年第一班10名学生毕业，均获医学博士学位。这10名毕业生中有吴绍青、张孝骞、应元岳、汤飞凡、姚克方和周诚浒等。后来他们都成为中国医学界的重要领导骨干，对中国医学教育和医学各个领域都做出了卓越的贡献。吴绍青从湘雅毕业以后，先到上海工部局传染病院任住院医师，后到芜湖医院任内、外科住院医师数年，而后又转到南昌医院任内科医师。1929年他赴美国到波士顿哈佛大学医学院深造，在斯科特和福伊克纳教授的指导下研究血液病，并共同发表了一篇题为《白血病的治疗》的论文。随后，该文被西塞尔《内科学》第3版列为参考文献。这时，吴绍青患了轻度肺结核，住进纽约多都疗养院休养，并得以医师身份参加该院胸腔会议。从此，他开始对肺病学发生了浓厚兴趣，阅读了大量有关书籍和文献，深感肺结核病严重危害人类健康，需大力防治。当他的病情静止后，他回到波士顿，改攻肺科，立志救治众多的肺结核病人。1932年，他婉言谢绝了师友的挽留，毅然偕在美国刚结为伉俪的夫人、前在中国南昌医院共事的美籍护士长埃尔玛克女士回到哺育他成长的祖国。仍在南昌医院工作，任肺科主任兼代院长，并在南昌西郊创办肺结核疗养院，还定期到郊外麻风院巡诊。1937年七七事变后，日本大举进攻中国。北平、天津、上海、太原、南京、武汉相继失守。在日军迫近江西时，吴夫人得美国朋友的帮助带领一子一女从九江搭外国海轮回到美国。吴绍青只身辗转到上海时，其肺结核复发，休养一年后，受聘任上海医学院肺科教授。此时上海已变成“孤岛”。上海医学院派朱恒壁、应元岳分赴内地勘察院址，筹划内迁。随后该院师生分批经安南（今越南）海防到昆明。吴绍青带领几名学生驻在河内，负责接应师生和搬运工作。他调度有方，给许多师生留下深刻印象。上海医学院先在昆明龙潭开课，后迁到重庆歌乐山。吴绍青除继续担任肺科教授外，还兼任重庆中央医院副院长二年。1944年，他获得美国洛克菲勒基金会的资助，再度赴美，在哥伦比亚大学医学院任研究员，并兼任波士顿麻省纪念医院及帝屈德肺病医院肺科主治医师。他花费了很多的精力和时间，周密考察了美国的防痨机构和设施，深入了解肺结核的预防和治疗新进展。这时他与阔别了6年之久的夫人和子女团聚。1946年，他携眷回国，继续在上海医学院任肺科教授，担任医疗教学工作，并以极大的热情推动上海和全国的防痨事业的发展。中华人民共和国建立后，人民政府重视防痨事业，吴绍青异常振奋，更加积极地参与各项防痨事务。数十年如一日，为中国控制结核病做出了突出的贡献。他历任中华医学会理事，中华医学会上海分会常务理事，中华医学会结核病科学会委员、主任委员、副主任委员、顾问，中华医学会上海分会结核病科学会主任委员、顾问， 《中华结核病科杂志》和《中华结核和呼吸系疾病杂志》的副总编辑、顾问，中国防痨协会理事、总干事、副理事长，中国防痨协会上海分会副理事长，上海市肺结核病防治委员会副主任委员兼秘书长等职务。吴绍青于1980年3月16日逝世，终年85岁。 结核病俗称痨病。在未发现抗结核的特效药物以前，结核病流行猖镢，结核病死亡占人口死亡原因的第一位。那时人得了结核病较今日患癌症还要害怕，得病的人很多，成为当时一大社会问题。吴绍青自30年代初专攻肺科以后，首先把注意力集中在肺结核方面。1932年，他回国到南昌医院后，除在该院加强肺结核医疗工作外，在南昌西郊创办了西山肺结核疗养院，并经常呼吁防痨。1937年，中华医学会结核病科学会在上海成立，吴绍青被选为委员。该会1943年改称中华医学会防痨委员会，他被选为主任委员。1944年，吴绍青出国考察防痨工作，1946年回国，除继续担任上海医学院肺科教授外，大部分精力投于防痨工作。他首先在上海医学院的支持下，在中国红十字会第一医院（今上海医科大学华山医院前身）内拨出数间房屋，并从联合国善后救济总署获得X线机和其它仪器，创建了上海肺病中心诊所，开展防痨工作。他从实践经验体会到，仅靠少数单位少数人是不能搞好防痨工作的。于是他积极活动，恢复了在抗日战争时期中断了的中国防痨协会，他被选为总干事，与副总干事陈湘泉一道大力推动全国及上海的群众防痨工作。他还发动、协助其他省市及一些地区恢复和建立防痨协会。他在上海，团结上海市原有的两个结核病医院和两个肺病诊所的约200名专业医师，为本市及全国举办各种训练班，培训专业医护人员，扩大防痨队伍。根据吴绍青提出的“重点检查，查出必治，治必彻底”的方针，他们采用装有缩影X线机的流动车对部分大学、工厂、企业和一些行业的从业人员进行集体肺部健康检查，以期达到早期发现病例，早期治疗的目的。他们协助许多工厂和企业举办自办疗养所（室），并派专业医师和护士定期查房、访视，给予必要的指导，收到既少花钱，病人又得到合理治疗的效果。卡介苗接种对预防儿童结核病，尤其儿童粟粒型肺结核和结核性脑膜炎有良好效果，已为国际所公认。中国防痨协会大力培训一批接种人员后，立即推行这项工作。当时人们对卡介苗接种尚缺乏认识。吴绍青与刘永纯医师撰写了一篇《卡介苗无害论》的文章，提高了许多家长的认识，使他们放心让儿女接受接种。为了提高群众对结核病的认识，1947年2月中国防痨协会联合上海市各界知名人士及有关单位组成委员会，开展防痨宣传教育和劝止随地吐痰运动。宣传教育采取多种多样的方法，包括在路旁电线杆上漆刷标语；在火车、轮船、飞机、公共电车汽车上张贴宣传画；在中外报纸上刊登劝止随地吐痰运动的文章，在公共电车、汽车上进行劝止随地吐痰的广播；在广播电台的防痨讲座节目中由专家轮流讲授；在电影院放映正片前，先放映防痨幻灯片；发动全市30多万小学生在马路上劝诫行人不要随地吐痰等。上述活动的规模和声势均十分浩大，并历时5个多月。这些工作不仅在上海收到了良好效果，且在全国起到了示范作用。从1946―1949年，吴绍青的工作极为繁忙，几乎将全部时间与精力放在防痨事业上。他直接领导上海肺病中心诊所的日常工作，和医师们共同察看X线集体肺部健康检查的缩影照片，每周亲自看一次门诊，并参加上海防痨协会各项防痨活动。中华人民共和国成立后，为了加强中国防痨协会与中央卫生部的联系，1951年1月，中国防痨协会由上海迁到北京，由裘祖源接替吴绍青的总干事职务。人民政府十分重视防痨工作，吴绍青感到十分振奋，更加积极地工作以推动上海和全国的防痨工作。1951年国外报告异烟肼对医治结核病有效。1952年，吴绍青与军事医学科学院协作，研制国产异烟肼取得了成功。该药物经上海第一医学院药理教研组分析，证明毒性很低，然后在中山医院、中国红十字会第一医院、中国人民解放军第一一一医院对收治的活动性肺结核患者进行治疗研究，证实国产异烟肼疗效高、副作用少、价格低廉。随后，吴绍青在中华医学会上海分会结核病科学会大会上宣读了该研究成果，并写成论文发表于《中华医学杂志》上，使国产异烟肼迅速向全国推广，众多肺结核患者获得了及时的治疗。接着他与上海第一医学院病理教研组和微生物教研组协作，进行结核菌对异烟肼的耐药性与致病力的关系的研究。他们选择经胸部X线证实，痰涂片结核菌阳性并过去从未用过任何抗结核药物的活动性肺结核患者为研究对象。患者服用异烟肼后，对其痰培养作耐药性测定，然后再接种在小白鼠和豚鼠身上，分别在1个月或2个月时用乙醚将它们杀死，取其脾、肝、肺和淋巴结作巨体观察和显微镜检查。将经异烟肼治疗平均7个月、资料完整的25例加以分析，证实全部痰菌阳性者均产生耐药性，临床症状仍有不等程度的进步。同时，证实耐药的结核菌对动物体的致病力也同样有所降低。但少数患者有差异。吴绍青认为这一差异是由于宿主和细菌在某一标本中的不均一性造成的。他主张只要临床上需要，可不必因结核菌产生耐药性而在给药方面受到限制。这一研究为当时认为应对结核病人给以长期合理地应用抗结核药物进行治疗的主张提供了理论上的根据。1957年，吴绍青作为中国代表团的成员之一，出席在印度新德里召开的第十四届国际防痨会议。在大会上他宣读了这一研究结果，受到与会代表们的一致好评。为了进一步发展上海市的防痨工作，1956年在上海市卫生局领导下，成立了上海市肺结核病防治委员会。上海市卫生局王聿先局长任主任委员，吴绍青任副主任委员兼秘书长。吴绍青负责拟订全市统一的防痨工作计划，指导全市防痨工作的开展，把上海市结核病院、中国防痨协会上海分会所属各院、所和上海第一医学院肺科三支主要防痨力量从业务和技术上统一起来，进行防痨工作。同时，他还组织每周举行一次病案讨论会，讨论疑难病例的诊断和治疗。参加的人员有各单位肺科医师、放射科医师等。这对提高全市有关医师的业务水平有极大的帮助。吴绍青对于其他单位建立肺科的工作，无不热心帮助，如上海市胸科医院和上海市第九人民医院，都得到过他的指导。在浙江嘉兴的中国人民解放军第一一一医院，收容了不少患肺结核的解放军战士。他连续3年组织一些结核病科和呼吸系内外科专家、医师利用星期日前去讲课、读片、示教、处理病例以及开展手术治疗，提高了该院的业务水平。随着人民卫生事业的发展，上海市组成全市性的结核病防治网的条件已经成熟。1956年，在市卫生局的领导下，成立了上海市结核病中心防治所，相继在1957―1958年全市各区县先后成立了结核病防治所，负责本区县的结核病防治工作。从此，全市结核病的防治工作在中心防治所的全面规划下走向一个新的阶段。根据有计划的抽样检查，上海市结核病患病率自1957年的400/10万下降至1990年的64/10万；市区结核病死亡率自1951年的208/10万，下降至1990年的4．3/10万。新生儿卡介苗接种覆盖率不断提高。儿童结核性脑膜炎和粟粒型肺结核的发病率和死亡率逐年明显减少。1955年，5岁以下儿童死亡率为183．3/10万，1980年已无死亡。世界卫生组织亚太地区结核病组、美国、英国和罗马尼亚防痨专家到上海参观后，对上海防痨工作取得的巨大成就无不赞叹。这些成就是在中国共产党的领导下，通过全市防痨工作者通力合作所取得的，当然也与吴绍青的长期辛勤劳动和献计献策分不开的。吴绍青在1979年全国结核病防治学术会议上指出：结核病仍是中国当前肺科工作中的重大问题，必须在一定时期内解决它，必须把好“治必彻底”这一关，治一个好一个，治寓于防，治愈率愈高，预防的负担愈轻。今后随着防治规划严格贯彻执行，真正做到“防治结合”，那么疫情的控制应该是完全有把握的。 近半个世纪以来，呼吸生理研究的飞跃发展，推动了肺功能测验在内科、外科、呼吸科和职业病领域的广泛应用。过去，肺功能测验在中国只有最简单的肺活量测验和测验常数。1956年起吴绍青等开展肺功能测验，利用新陈代谢仪改为肺量计，开展肺功能测验，以后陆续进口了新仪器，对中国正常人进行肺容量、通气功能和换气功能等一系列测验。吴绍青等在1956―1961年间陆续发表有关肺功能测验的论文24篇。他们在1961年编写出版了《肺功能测验在临床的应用》一书。这是中国第一本有关肺功能的专著。该书对呼吸生理、肺功能测验的价值、测验方法、肺功能正常常数和各类肺疾病肺功能的改变，均作了重点阐述。同时对测验方法和步骤的描述极为详尽，基层单位医师手此一册，即可开展测验。这本书在全国各地备受欢迎。50年代，中国有关肺病学的书籍屈指可数，许多医师大多阅读国外出版的专著，而国外的肺疾病的患病率及临床情况与中国实际情况有时大相径庭。吴绍青认为中国应有自己编写的专著，否则对肺科的发展极为不利。1959年，他与其他有关专家编写了《结核病学》 、 《实用肺结核病治疗学》等书。他还是上海第一医学院主编的《实用内科学》一书1952年、1958年、1972年和1980年版的编委，并是呼吸系统疾病部分的主编。这些专著对于肺病学知识在中国的普及起到很大的作用。60年代初期，中山医院肺科即对慢性支气管炎和肺气肿患者进行肺功能研究，积累了不少资料，为呼吸衰竭的诊断和治疗奠定了基础。70年代，吴绍青根据他半个世纪的临床经验和渊博的医学知识，高瞻远瞩地指出：在抗生素和抗结核药物问世后，全世界肺疾病的流行病学发生了极大的变化，肺结核和肺部急性炎症在很大程度上得到控制，一部分病例则必演变为慢性阻塞性肺疾病。而吸烟、大气污染和各种过敏原的长期作用，助长了慢性支气管炎、肺气肿和肺癌的患病率的上升。他认为结核病医师应扩大眼界，不宜囿于过去的狭隘的范围，只局限于肺结核病的研究。他大力提倡戒烟。在中华医学会上海分会结核病科学会召开全市性肺气肿综合讨论会上，他提醒上海市肺科医生应重视慢性支气管炎和肺气肿的防治。1971年，周总理指示卫生部成立防治慢性支气管炎办公室，统一领导全国防治慢性支气管炎、肺气肿和肺原性心脏病的研究工作。1990年，世界卫生组织成立了宣传戒烟的机构。这些事实与吴绍青的远见是不谋而合的，说明吸烟对慢性支气管炎的危害已成为世界性问题。吴绍青一生著述甚多，先后发表了80多篇论文，写过近10本肺科教科书和参考书。他丰富的肺科学识与经验，充实了中国近代的医学宝库，为中国肺科建设作出了重要贡献。50年代中期，与肺科同事研究当时国内尚属空白的肺功能测验技术，获得成功，编印出版《肺功能测验在临床应用》一书。60年代，对慢性支气管炎与肺气肿患者进行肺功能测验，积累不少成果和资料，为呼吸衰竭的诊断和治疗奠定了基础。吴氏治学严谨，教学认真，讲课生动，表述精确，逻辑性强，对基础理论和各种疑难杂症讲得深入浅出，融会贯通，取得极好的教学效果。并以满腔热忱帮助兄弟医院建立肺科，培训人员，传授医术，临床会诊，指导示教。先后发表论文80余篇，著有《实用内科学》呼吸系统疾病部分、《实用肺结核治疗学》等。1956年被评为上海市劳动模范。 吴绍青在培育人才方面，付出了大量心血。他长期担任上海第一医学院肺科教授和中山医院肺科教研组主任。他的教学方法具有独创性。他采取启迪的方法，用简练的语言，将肺部疾病从病理、病理生理和临床特点，深入浅出地表达出来，逻辑性强，因而效果极好，深受学生们的欢迎。他对住院医师、主治医师和进修人员都有明确要求和一套培养方法。他通过查房、病例讨论、教学讨论和胸腔会议等各种形式进行教学，循循善诱、反复启迪。他指导住院医师阅读国外文献并要求作笔记，鼓励写病例报告、病例分析和文献综述等，亲自为他们修改文章。他还鼓励主治医师、研究生和进修人员从事研究工作，撰写论文。在他的教导下，中山医院肺科医师每年在国内杂志上发表了不少质量较好的论文。上海第一医学院每年接受全国各地派来的肺科进修人员5―6名，20多年从未间断。医学院还举办了肺功能进修班多期。这些进修人员遍布全国各地，已成为骨干力量。据统计，全国有11所医学院校的肺科主任为吴绍青的学生。至于他的学生在全国结核病防治院所和综合性医院任肺科领导和医师者则更多。他的学生王鸣岐、王德理、诸荣恩等都是全国知名的肺科专家。60年代，中国《国外医学·呼吸系疾病文摘》月刊由中山医院肺科教研组担任主编。吴绍青发动主治医师以上的医生每月写一二篇文摘，他亲自对照原文仔细校正，藉以提高他们阅读英文杂志和编写的能力。他曾长期担任《中华结核病科杂志》和《中华结核和呼吸系疾病杂志》的副总编辑、顾问， 《中华医学杂志》英文版的编委。他十分重视杂志的质量，经常为杂志审改稿件，撰写专著。他规定自己每年至少写一篇科研论文，每篇论文，最少修改三遍，多至五六遍。论文质量要达到要求后，他才向外投稿。中华医学会编辑出版部中处理过吴绍青稿件的老编辑无不赞赏他严于律己的作风，不论中文稿、英文稿几乎不需改动一个字，一个标点。1979年11月全国结核病防治学术会议在杭州召开，吴绍青抱病前去参加，并作了报告。报告阐明了中国控制和消灭结核病的关键性问题，指出肺科工作者科学研究的方向。该报告后来发表在《中华结核和呼吸系疾病杂志》上，影响很大。在临终前的二三个月，吴绍青心绞痛发作频繁，虽在医师劝告下作了些休息，但只要身体稍有好转，就执笔撰文。直至逝世前两天他还为南京军区后勤卫生部办的《内科主任、主治医师呼吸系疾病进修班讲义集》完成了前言和一篇讲话稿。1980年3月16日上午，他还在指导年轻医师翻译《呼吸系统疾病的基础理论》 （英文）专著，并邀上海市结核病中心防治所陈恒医师汇报上海市结核病防治工作情况。16日下午，心脏病突发，与世长辞。噩耗传到全国各地，各地受他教益的朋友和学生们，无不哀痛不已。他为中国防痨事业贡献了毕生的精力。他生前还留下遗言，将自己的遗体献给祖国的医学事业。个人物简历1895年10月21日出生于安徽巢县。1921年毕业于长沙湘雅医学专门学校（中南大学湘雅医学院前身），获医学博士学位。1921―1929年先后任上海工部局传染病院、安徽省芜湖医院和江西省南昌医院住院医师、医师。1929年赴美哈佛大学医学院深造。1932―1937年任南昌医院肺科主任、兼代院长。19371944年先后在上海、昆明、重庆任上海医学院肺科教授，兼任重庆中央医院副院长。1937―1980年任中华医学会结核病科学会委员、主任委员、副主任委员、顾问。1944―1946年赴美哥伦比亚大学医学院，任肺科研究员，兼波士顿麻省纪念医院及帝屈德肺病医院肺科主治医师。1946―1980年任上海医学院（1952年改称上海第一医学院）肺科教授、顾问，创建上海肺病中心诊所，任主任，到上海澄衷肺病疗养院（上海市第一肺病医院前身）指导工作。1980年3月16日在上海逝世。

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25～16.0 μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间(1.05±0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg(相当于0.375 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0 μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为0.12 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9) d、(43.5±4.24) d和(61.3±3.9) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。