关于高危前列腺癌的治疗研究论文

随着台湾成为全球老化快速的国家之一，前列腺癌（prostate cancer）对男性健康的影响正逐步上升。目前，前列腺癌名列我国男性常见癌症第六名。尚未转移的肿瘤可用手术、电烧等方式移除，而发生转移的前列腺癌则以荷尔蒙疗法抑制雄激素产生为主要治疗策略。麻烦的是，前列腺癌细胞会于两至三年内逐渐演变成不再需要雄性素，转变成「去势抗性前列腺癌」（CRPC, castration-resistant prostate cancer），导致前列腺癌再度复发。

现行疗法肿瘤易复发

由于前列腺癌的复发与转移主要依靠雄性素受体进行讯息传递，目前的治疗方式主要使用药物来抑制雄激素产生或是阻断雄激素与雄激素受体（AR, androgen receptor）结合，不过复发的患者在治疗数个月后，会产生抗药性而使肿瘤再度复发，而且变得更难治疗。国家卫生研究院细胞及系统医学研究所褚志斌副研究员与国立清华大学张壮荣教授及郭盈妤博士合作团队发现，咖啡酸苯乙酯（CAPE, Caffeic Acid Phehyl Ester，为一种蜂胶萃取物）可以有效抑制雄激素的磷酸化来促进雄激素受体（AR）降解，进而阻断雄性素的讯息传递，达到抑制癌细胞生长的效果，此作用机制与目前前列腺癌药物的治疗策略截然不同。

研究成果已刊登于2019年8月份国际生医领域权威期刊《Cell Signaling and Communication》。

咖啡酸苯乙酯有效抑制特定前列腺癌复发转移

褚志斌副研究员于过去几年的研究发现，咖啡酸苯乙酯有助于抑制去势抗性前列腺癌的复发与转移。郭盈妤博士历经五年的时间，在褚志斌副研究员与国立清华大学张壮荣教授共同指导下，发现咖啡酸苯乙酯能有效抑制雄激素受体的下游讯息传递，同时降低前列腺癌细胞分泌的前列腺特异抗原PSA。重要的是，研究团队进一步发现咖啡酸苯乙酯亦会降低雄激素受体的稳定性，造成雄激素受体降解而减少，进而延缓前列腺癌持续恶化的情形。

褚志斌副研究员解释，背后的作用机制在于雄激素受体主要是 由AKT和CDK1这两种蛋白激酶来促进受体上Ser81与Ser213位点的磷酸化，借此维持雄激素受体蛋白的稳定性，而咖啡酸苯乙酯透过抑制AKT和CDK1蛋白的表达与活性，减少雄激素受体上Ser81与Ser213位点的磷酸化，导致雄激素受体蛋白因无法维持稳定而被降解，如此一来，即使患者体内存有雄激素，却因为缺乏雄激素受体而无法完成讯息传递，遏止癌细胞进一步扩散蔓延。

咖啡酸苯乙酯同时可改善雄性秃

褚志斌博士进一步说明，相较于现阶段前列腺癌的治疗药物多以抑制雄激素产生或是阻断雄激素与雄激素受体结合为主，并无法直接消除雄激素受体，咖啡酸苯乙酯能直接作用于雄激素受体上，透过其被降解甚至消失，让延缓与抑制肿瘤复发的效果更加显著，是与目前市面上前列腺癌药物截然不同的作用机转，可以从根本上抑制雄激素受体讯息传递。值得一提的是，由于摄护腺肿大与雄性秃也都和雄激素受体以及雄激素有关，因此，透过咖啡酸苯乙酯改善摄护腺肿大与雄性秃等问题，在未来的临床应用上具有相当潜力。

前列腺疾病—男性不可忽视的 健康 威胁

越来越多的男科疾病正慢慢侵蚀着现代男性的 健康 生活，并严重威胁其身心 健康 。前列腺位于男性膀胱正下方，是男性生殖系统的附属腺，前列腺分泌的前列腺液是精液的重要组成成分，对精子正常的功能具有重要作用，此外前列腺还具有内分泌功能、控制排尿和尿液流经的功能。由于解剖、生理、病理等多方面的因素，绝大多数男性在一生中多会受到前列腺问题所带来的困扰。前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌，已经成为影响男性 健康 的前列腺3大相关疾病。

前列腺炎是一系列表现为刺激性或梗阻性尿路症状和会阴部疼痛的前列腺疾病。有些是前列腺的细菌感染所致，有些是机制不清的某些非感染性炎症因素，或是由于泌尿生殖器隔膜痉挛，或是共同作用的结果。

一项流行病学调查显示，中国20-84岁男性中前列腺炎的患病率为 12.4%。中青年人生活不规律，其中久坐、熬夜、烟酒过度、辛辣刺激食物、不规律性生活等不良生活习惯，都是导致前列腺炎的“罪魁祸首”。另外，中青年时期正处于前列腺分泌最旺盛的期间，为细菌的生长提供了良好的条件，若不注意个人卫生，机体抵抗力低下或其他部位发生感染，病原体就可进入前列腺，而形成急、慢性前列腺炎症表现 。

美国国立卫生研究院（NIH）将前列腺炎分为4个类型，I型、Ⅱ型前列腺炎主要致病因素为病原体感染；Ⅲ型前列腺炎，发病机制未明，病因学十分复杂，存在广泛争议；而IV型前列腺炎，缺少相关发病机制的研究。我国前列腺炎最常见的类型是 III 型慢性骨盆疼痛综合征，约占慢性前列腺炎的 90% 以上，其中 IIIA 型和 IIIB 型 2 种亚型各占 50%，而II 型慢性细菌性前列腺炎仅占 5%-10%。各类型前列腺炎常见的临床表现如下：

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia, BPH），是尿道周围前列腺的良性腺瘤样增生，是引起男性老年人排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。至今病因仍不完全清楚。目前一致公认老龄和有功能的睾丸是前列腺增生发病的两个重要因素，二者缺一不可。BPH通常发生在 40 岁以后，到 60 岁时大于 50%，80 岁时高达83%。

尽管BPH并不是癌前病变，但是它引发的症状却不容小觑：

最常见的有以尿频、尿急、排尿困难等为特征的下尿路症状（Lower Urinary Tract Symptoms，LUTS），严重影响生活质量和夜间睡眠，增加心脑血管并发症的发生率和老人跌倒的风险。

前列腺增生合并感染或结石时，可出现明显尿频、尿急、尿痛症状。增生腺体表面黏膜较大的血管破裂时，亦可发生不同程度的无痛性肉眼血尿。梗阻可引起严重肾积水、肾功能损害。

长期排尿困难导致腹压增高，还可引起腹股沟疝、内痔与脱肛等。

LUTS加重可导致患者最大尿流率进行性下降、反复血尿、反复尿路感染、膀胱结石、急性尿潴留以及肾功能损害等。

前列腺癌2020年中国新发病例数12万，呈现增速迅猛、城市高发、发病更晚等现象。前列腺癌的发生与遗传因素有关，此外，还与性活动、高脂肪饮食等有关。前列腺癌在55岁前处于较低发生率水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增高，高峰年龄是70 80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，发病年龄 55岁的患者占43%。

在前列腺癌的早期，通常没有任何症状，随着肿瘤的发展，可能会出现尿频尿急或者夜尿增多等症状。此时，患者往往误以为这只是前列腺增生，而一旦出现如血尿、骨痛、便秘、肠梗阻等症状，常属于是中晚期的进展性前列腺癌。

Gleason评分是最常用于评估前列腺癌等级的量表，等级越高，说明肿瘤越容易扩散。大多数用于评估前列腺活检样本的Gleason评分范围为6至10分。6分表示低危前列腺癌；7分表示中危前列腺癌；8分至10分则表示高危前列腺癌。以下为局限性前列腺癌患者风险分层：

前列腺疾病治疗概况

Ⅰ型急性细菌性前列腺炎（ABP）的抗生素治疗是必要而紧迫的。NICE 指南推荐一线应用环丙沙星、左氧氟沙星、头孢呋辛等广谱抗生素静脉滴注，症状改善后可选用口服抗生素，疗程至少 4 周。

Ⅱ型慢性细菌性前列腺炎（CBP）推荐以口服抗生素为主，选择敏感药物，疗程为 4-6 周。《慢性前列腺炎中西医结合多学科诊疗指南》（2020年）中指出因良好的药动学特性和广泛的抗菌谱，氟喹诺酮类药物为治疗CBP的首选。另外，推荐使用α-受体阻滞剂、植物制剂、非甾体抗炎镇痛药和 M-受体阻滞剂等改善排尿症状和疼痛症状。

Ⅲ型慢性骨盆疼痛综合征（CP/CPPS）治疗困难，通常价值不大。除了上述的治疗方法，还可考虑抗焦虑剂、骶神经刺激、生物反馈治疗、前列腺按摩和前列腺微创治疗（如微波治疗），结果不一。

Ⅳ型前列腺炎无症状患者不需治疗。

因此，Ⅰ型前列腺炎治疗效果一般比较好，但也有部分患者急性前列腺炎可持续存在。Ⅱ型和Ⅲ型前列腺炎虽然治疗方法众多，但多为经验性的治疗，治疗效果往往并不理想。另外，慢性前列腺炎易并发其他病变如膀胱炎、精囊炎、附睾炎等，互为因果，更是迁延难治。不过并非所有的慢性前列腺炎都需要以治愈为目标，其治疗目标主要是缓解疼痛、改善排尿症状和提高生活质量。

若患者症状较轻，不影响生活与睡眠，一般无须治疗可观察等待。

尿流率开始下降或开始出现残余尿量者必须开始接受药物治疗，ɑ受体阻滞剂是BPH治疗一线药物，也是目前国内外BPH治疗使用最多的药物。

然而，对于症状严重、存在明显梗阻或有并发症者应选择手术治疗，经尿道前列腺电切术（TURP）是 BPH 手术治疗的金标准。TURP术后可能有如尿道感染、尿道狭窄、性功能障碍等的并发症，且大约有10%的病人由于前列腺的持续增生在10年后仍需再次手术治疗。目前有各种激光消融技术被用作替代TURP，但目前在疗效、并发症发生率、经济耗费、安全性等综合评估上，尚无任何一种微创治疗技术被证实优于TURP。

前列腺癌整体上是进展相对较慢的恶性肿瘤，西方发达国家前列腺癌5年生存率几近100%，而我国由于初诊早期患者比例较低，近70%的前列腺癌患者初诊时已经是中晚期了，目前中国前列腺癌患者5年生存率不足70%。

早期前列腺癌患者可以通过根治性手术或者根治性放疗等方式，达到良好的治疗效果，甚至得以治愈。由于肿瘤本身生长缓慢，部分低危、高龄患者也可以根据具体情况选择主动监测，待病情进展再做进一步治疗。

局部进展期和转移性前列腺癌，一般选择雄激素去除治疗，以期延长患者生存期，改善生活质量；部分患者可选择手术切除，或在放疗基础上进行多手段综合性治疗。

目前国内，前列腺癌的手术和大部分药物治疗费用均已纳入大病医保范围，若需要接受放、化疗、内分泌治疗也都纳入大病医保范围，每月承担费用可控，但是如果常规疗法失效，需要通过二代基因测序筛选新型敏感药物，其费用就会较高。

一般重疾险和寿险，无明确影响，是可以标准体承保的。医疗险，若为现症，一般会除外承保；若为既往病史，单次发作，痊愈一年以上的，一般都可以标准承保，若不满足痊愈时间，则仍需除外承保。

一般重疾险及寿险均可标准承保，如果前列腺特异性抗原（PSA）指标异常，则可能会被延期。若是医疗险，则要看具体治疗情况和恢复情况。部分保险产品要求手术后满两年才能购买，如果手术痊愈满两年，病理结果为良性，一般可以标准体承保。如果未手术但PSA、尿常规、肾功能等指标正常，也无并发症，通常是除外责任承保。如果未进行手术，且指标发生异常或出现并发症，则拒保的可能性较大。

如果已经患有前列腺癌，重疾险和医疗险会直接拒保，而寿险产品需要看 健康 告知及被保险人具体病情、病程及治疗效果等进行综合评估。保险理赔方面，在2020年版重大疾病保险的疾病标准定义使用规范中，TNM 分期为 T1N0M0期或更轻分期的前列腺癌不属于“恶性肿瘤——重度”，不在保障范围内，TNM 分期为 T1N0M0期的前列腺癌被归为"恶性肿瘤——轻度"中。

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