皮层发育研究进展论文

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MRI 采集和分析 扫描获取被试的全脑高分辨率T1像后按照标准程序（Fischl B, DaleAM (2000) Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magneticresonance images. Proc Natl Acad Sci USA 97:11050–11055.）使用Freesurfer 5.3进行重建。基于Destrieux atlas（Destrieux C, Fischl B, Dale A, Halgren E (2010)Automatic parcellation of human cortical gyri and sulci using standardanatomical nomenclature. Neuroimage 53:1–15.）提取以下ROIs的皮质厚度：vmPFC，insula, APFC和dACC。4. 统计分析 T1横向分析包括按中位数将145名儿童分为幼龄组（7.41-9.59岁，n = 72）和大龄组（9.61-12.04岁，n =73），此外还有一组成年人。正确判定和错误判定的差值作为被试的认知准确率，AUC值作为元记忆分辨率。这一措施描述了观察者在自信判断中如何区分正确和不正确的反应，并通过绘制不同级别的累积置信对确定正确与不正确的响应计算AUC。然后使用lme4中实现的多级模型进行纵向分析：首先计算了认知准确率，AUCROC2和皮层厚度随时间的线性或非线性变化。其次计算了不同ROI的皮层变化与AUCROC2随时间变化的相关分析。为了确保我们的结果不依赖于元记忆的精确测量，我们还将meta d'作为基于模型的元记忆监测。 lme4多级模型： 是感兴趣的结果， 是随机截距（对于个体i的初始评估的预测得分）， 是随机斜率（个体i的预测变化率）， 是自初始评估以来的时间量， 是残差。在第2级模型中， 是个体i第一次参与实验的年龄， 表示T1阶段的9.6岁小孩的预测得分。 2级回归系数 表示截距的横向差异。第二个模型测试了二次关系，并且包括随时间变化的二次效应。在第三个模型中，将 作为线性斜率和二次斜率的预测因子（当需要二次斜率时），以测试个体随时间的变化率是否取决于T1的年龄。我们使用似然比检验来测试模型拟合的差异。性别作为所有模型中level 2的协变量，如果不重要，则从进一步分析中除去。报告的最终模型仅包括显着增加模型稳定性的预测因子。level2的协变量包括每个ROI在T1年龄段的皮层厚度和T1之后的皮质厚度变化。首先，由ROIs在T1的皮层厚度和随时间的厚度变化预测了随机截距。然后测试了每个ROI中的初始厚度和厚度变化是否预测随时间变化的速率（即斜率）。为了排除半脑差异，对左半脑和右半脑分别分析。 Bonferroni校正多重比较应用于ROI和posthoc比较（labeled PBonf）。 1. Age Differences and Change in Recognition Accuracy over Time 使用包含以9.6岁的截距为中心的线性和二次模型来研究被试识别精度的纵向提高，研究发现了时间变化显著的线性（b = 0.061，P <0.05）和二次（b = 0.014，P <0.05）影响，被试认知识别的准确度随时间提高，但与后期相比，前期的提高更显著（图S1）。此外还评估了操作任务难度导致识别精度的差异，在所有儿童和时间点上，识别假想参与场景的准确率高于忽视场景[b = 0.124，P <0.05，Bonferroni校正P（PBonf）<0.05]，且高于passive blocks（b = 0.050，P <0.05，PBonf <0.05）（图S1）。假想参与场景相对于被动状态的纵向提高较大（b = 0.020，P <0.05，PBonf = 0.09），但是忽略场景条件相对于被动状态的纵向提高不明显（P> 0.54），彼此没有显著差异（P> 0.13）。在P <0.05水平上相互作用不显着（所有P> 0.08）。总体而言，随着时间的推移，识别准确度得到改善，假想参与场景的识别准确度有最大提高。2. Age Differences and Change in Metamemory Monitoring over Time 对于T1期间记忆监测的年龄差异的初步评估，本文首先比较了儿童和成人之间正确和不正确反应的平均信心（图2A）。有效的记忆监测反映在对正确反应比对错误反应有更高的判断信心。通过年龄组（年龄较小的儿童与较大的儿童与成年人）×条件（参加与，忽略，被动）×识别准确度（正确与不正确）混合方差分析来检查T1中的信心判断的年龄差异。 研究发现一个显着的年龄组×精度相互作用[F（2,169）= 11.32，P <0.05，partial η2（ηp2）= 0.12]，使得参与者在认知测试中正确反应比不正确反应的信心更高。成年人相对于幼童（P <0.05，PBonf <0.05）和较大龄儿童（P <0.05，PBonf <0.05）都表现出显著差异。两组儿童间没有显著差异（P = 0.10，PBonf = 0.30）。与两组儿童相比，成年人元记忆准确性内省能力的年龄差异是由于成年人对错误反应的信心较低[F（2,169）= 5.90，P <0.05，ηp2 = 0.07]。相比之下，正确反应的信心没有年龄差异[F（2,169）= 0.34，P = 0.71，ηp2 = 0.00]。严格来说，当识别精度被包括为协变量[F（2,168）= 9.78，P <0.05，ηp2 = 0.10]时，这个年龄组×准确度相互作用在置信判断中保持显着。 将条件（参与，忽略，被动）作为方差分析中的一个因素以评估编码时的注意力变化是否会导致T1阶段记忆监测的年龄差异。状态×精度有显著相互作用[F（2,338）= 9.96，P <0.05，ηp2 = 0.06]。参与比忽略对正确反应的信心要高（P <0.05，PBonf <0.05），反之忽略高于被动状态（P <0.05，PBonf <0.05）。对错误反应的置信度在不同条件下没有差异（P> 0.47）。在所有年龄组均观察到这种情况，而年龄组间差异无统计学意义（P = 0.37）。其余的相互作用均不显着（Ps> 0.24）。 总之，虽然对正确反应的信心受到条件的影响，但这些影响并不依赖于年龄。因此所有后续分析混合了各种情况下元记忆监测能力的变化。使用以9.6岁为中心的截距和随时间线性变化的模型研究了元记忆分辨率的纵向变化。T1阶段的结果表明大龄组较幼龄组的元记忆分辨率高[b = 0.010，P <0.05;图2B提供了与成年人的横向比较]。时间的线性效应也是显着的（b = 0.014，P <0.05），表明元记忆分辨率随时间变化递增（图2C，D）。当识别精度包含在模型中时，元记忆分辨率与时间的相关任然存在（b = 0.012，P <0.05），这表明元记忆监测能力的纵向提高不仅仅反应在识别精度的提高。这些结果用替代的元记忆敏感性测量法（ meta d’）进行了复制，该方法基于信号检测理论（图S2）。3. Age Differences and Change in CorticalThickness over Time 从先验的ROIs提取皮层厚度，即左右半脑的anterior insula，vmPFC，APFC和dACC。首先研究了T1阶段两组儿童和成人横向的皮层厚度差异（图3）。所有的ROI的皮层厚度都有显著年龄差异（PsBonf <0.05），此外成年人的所有ROI的皮层厚度都比两组儿童的低（PsBonf <0.05），但两组儿童间没有差异（PsBonf> 0.05）。这表明支持元记忆监测的脑区均随年龄增长产生了皮层发育。 其次，使用以9.6岁为中心的截距和随时间线性变化的模型来研究儿童皮层厚度的纵向变化。每个ROI的参数估计和统计分析如图3和表1所示（各个数据点如图S3所示）。在左半球，T1阶段脑岛有显着主效应，在多次比较校正后vmPFC尽管不显著但有主效应趋势。在这脑区，年龄较大的儿童初次评估时的皮层厚度比年龄小的儿童低。时间的线性效应在脑岛中显着，但在APFC，vmPFC或dACC中不显着（图3）。左脑ROI的后续分析表明，脑岛的皮层厚度变薄显着大于dACC（P<0.05，PBonf <0.05）和vmPFC（P <0.05，PBonf <0.05）的皮层厚度变化，比APFC（P<0.05，PBonf = 0.09）的皮层厚度变化有显著趋势。 在右半球，时间的线性效应在脑岛和vmPFC中显着，但在dACC和APFC中不显著（图3和表1）。而随着时间的推移，脑岛的皮层厚度变薄显著，但vmPFC中皮层厚度反而增加了，此外，在APFC中观察到变薄的趋势（P= 0.05，在多次比较校正之前）。对右脑ROIs的组间比较证明脑岛与vmPFC（P <0.05，PBonf <0.05），vmPFC与APFC（P<0.05，PBonf <0.05）之间的发育轨迹有显著异常，而vmPFC和dACC（P= 0.07，PBonf = 0.21）并无显著异常。在左半球或右半球的任何ROI中，时间和高阶相互作用的二次效应不可靠。 总之，这些纵向分析显示了ROIs皮层厚度的不同发育轨迹，脑岛皮层变薄，vmPFC皮层变厚，在研究时间段内dACC或APFC无显著变化。4. CorticalChanges Predict Metamemory Monitoring Improvement over Time 本研究不仅提供了儿童皮层发育的证据，还研究了这些皮层变化是否预测了记忆监测能力的变化，即ROIs中的初始厚度和厚度变化是否能够预测元记忆分辨率的改善。在左半球，随时间增加脑岛皮层显著变薄的儿童（b = -0.160，P<0.05;图4A），以及随时间增加vmPFC皮层显着变厚的儿童（b =0.158，P< 0.05;图4B），均随时间的推移显示出更高的记忆监测改善率。APFC（b =0.023，P =0.63）和dACC（b =0.017，P =0.68）的变化不能预测元记忆分辨率的变化。此外，对照分析表明，在控制识别准确率后，记忆分辨率的增加率仍然与左侧vmPFC（b =0.13，P =0.02）和左前脑岛（b =-0.14，P =0.01）的变化相关。在右半球，随时间增加脑岛皮层变薄只能大致作为总体记忆分辨率的预测因子（b =-0.090，P =0.05），且与元记忆分辨率的改变不相关。跨半球的模型与左半球观察到的结果类似。 总之，这些结果表明额叶亚区域的皮层发育有助于提高儿童对记忆准确性的内省能力。然而，不同皮层区域有助于记忆监测的方式取决于它们独特的皮层变化模式。研究结果表明，儿童过渡到青春期的元记忆监测能力的增加与脑岛皮层变薄和vmPFC皮层变后有关。5. Relation of Metamemory Monitoring to Intellectual Ability 元记忆监测能力对规范大脑学习有重要作用，因此这一能力的提高可能也会与智商变化相关。仅在T1和T3两个时间点测量被试的 IQ。因此，使用路径建模（图S4）来研究元记忆分辨率（AUCROC2），识别精度和IQ之间的并发关系以及它们的纵向关系。该模型显示出良好的拟合[χ2（6）=3.46，比较拟合指数（CFI）=1.00，近似均方根误差（RMSEA）=0.00，90％置信区间=0.00-0.09]。T1（r = 0.19，P =0.05）和T3（r =0.17，P =0.07）的IQ和元记忆分辨率之间存在趋势相关。此外T1阶段的IQ可以预测T3阶段的元记忆分辨率（β=0.24，P<0.05），T3时T1预测IQ的记忆分辨率（β=0.26，P<0.05）。因此，元记忆分辨率和智商不仅同时相关，而且在横向和纵向都表现出相互影响。但是记忆监测与智力能力之间的关系不太可能反映与记忆能力的共同关系，因为横向纵向两种分析所用的模型均包含了记忆准确率（图S4）。总之，本文代表了对理解支持元记忆发展的神经机制研究的第一步，因为元记忆监测能力对学习和决策至关重要。研究结果表明，元记忆监测能力的发育远超儿童中期，并表现为前脑岛和vmPFC的结构变化，而且元记忆监测能力的发育与儿童智力的变化显著相关。因此，对于支持元记忆和元认知的神经认知机制的更好理解对当前的教育发展尤为重要。在这种情况下，寻找提高元认知监测能力的有效途径及其对元认知控制的应用必然有助于指导和改善个体自我管理学习的能力。 参考文献：Yana Fandakova,Diana Selmeczy, Sarah Leckey, Kevin J. Grimm,et al. Changes in ventromedialprefrontal and insular cortex support the development of metamemory fromchildhood into adolescence. PNAS. 2017 网址：

《本文同步发布于“脑之说”微信公众号，欢迎搜索关注~~》 一、导读    小脑很久以来便被认为是与大脑紧密合作的伙伴，而且两者在人类的进化历程中都发生了明显的扩张。薄薄的小脑皮层的折叠程度甚至超过了大脑皮层。近日，发表在《美国科学院院刊》PNAS上的一篇研究论文利用超高强度磁场磁共振成像对一名被试的小脑样本进行扫描，并对其进行计算重构，在空间分辨率上可以达到最小的折叠褶皱水平。结果发现小脑的表面积大约相当于大脑表面积的80%。此外，还对一只猴子的脑重复人类中的处理流程，发现其小脑表面积与大脑的比值要远远低于人类小脑，只占大约33%。这些结果表明，小脑可能与进化史中人类的一些特有行为以及认知能力的发展中扮演者重要的角色。本文接下来便对该研究进行解读。 二、介绍    在人类的进化过程中，小脑伴随着大脑皮层一齐发生扩张，其中与额叶以及顶叶联合区域有连接的区域的扩张尤为明显。在扩张过程中，以体积以及神经元数量来衡量的话，小脑的变化程度已经超过了大脑皮层。这些进化角度的观点以及神经生理学方面的研究共同表明，小脑在人类人之中所发挥的作用需要进一步的重新评估。    就像新皮层（neocortex）一样，人类的小脑皮层也是有一层薄薄的神经组织复杂的折叠弯曲以保证其二维拓扑结构的前提下最大程度的减小空间体积。然而不同于新皮层，小脑皮层从未被计算手段在最小级别的折叠-薄层（folia）上重构出来过。小脑皮层相比于大脑要更薄，它沿中线像内部折叠，从而将前后部轴大量的神经组织安排到极小的空间中去。这种空间上的各向异性（anisotropy）是由于其结构骨架是由一些平行的中部向两侧发散的神经纤维构成的，正交于前后走向（矢向）床单状浦肯野细胞树突树。一个矢向微单元大约会有10-15个浦肯野细胞，他们接收上行纤维的输入并构成小脑的最基本的计算单元。    该研究是受在小脑运动感觉区颗粒细胞层精细的（60+ 记录点/mm²）微电极记录研究中发现的“断裂型表现”的启发，着眼于得到一个准确的薄层水平的小脑皮层重构。未来对于小脑更加精细的功能定位研究，首先将需要一个细致的量化模型来表征小脑复杂的折叠褶皱结构。 三、研究方法   1.样本准备以及扫描参数：一名女性被试的小脑样本被置于Fomblin填充的丙烯酸缸中，在9.4T强度的的磁共振成像扫描仪（Agilent Technologies）中扫描，采用短TE（PD质子密度加权）以及长TE的（T2 加权）3D梯度回波序列扫描（PD：翻转角10°，TE，3.7ms; TR, 15ms; T2 : 翻转角20°, TE, 18ms;TR, 30ms; 矩阵 512×340×340；体素大小0.19mm；每次对比重复10次，总时长12小时）。   2.皮层重建：小脑皮层由csurf工具完成重构，该工具为FreeSurfer的升级版以应对超高空间维度数据的处理。T2 图像通过除以PD图像来标准化并利用AFNI的3dUniformize来进一步的去除尖锐变化，并通过亮度反转使得白质亮度高于灰质。之后在经过局域（7×7×7体素空间）各向异性滤波器处理后，图像被分割、手动调整分割结果、网格化以得到靠近浦肯野细胞层的初始皮层，该皮层上有大于460万个顶点，是一个FreeSurfer标准大脑皮层顶点个数的25倍。初始皮层被进一步分为灰质/白质表面。最后皮层被切分为不同部分以便于后续利用FreeSurfer的mris_flatten将其展平。 3.表面积测定：在去除小脑角以及对样本固定过程带来的体积缩减（每体素3%）进行校正后，再进行脑软膜表面的逐顶点表面积的测量。为了估计人类女性大脑软膜皮层面积，该研究利用32名女性被试的灰白质交界表面并乘以灰白交界到软膜表面转换系数（1.2）来计算平均表面积。 4.深部小脑核团：由于T2 /PD图像减少了其对比度，位于小脑深部的齿状回核团直接利用PD图像以及与小脑皮层相同的方法对其进行重建。 5.恒河猴皮层重建：利用类似的方法，基于T2 加权图像（0.15mm体素大小）进行。 四、研究结果 很早以前Sultan和Braitenberg在他们的里程碑式的文章中便提出基于立体空间的选定薄层测量得到的图表示意型小脑皮层重建。第一个基于皮层表面的计算手段得到活体人类小脑MRI重构是基于1mm体素大小，1.5T磁场强度的图像得到。然而，介于一个薄层仅有几个毫米长，且薄层之间互相紧密堆叠，局部体积效应使得很难分辨出这些薄层。最近，7T扫描技术的发展可以使得图像有更小的体素，但依旧只能分辨出小脑的小叶，薄层水平的分割仍难以实现。 为了提供一个完整的、量化的、高分辨率的薄层水平人类全小脑皮层重建，该研究基于9.4T场强，0.19mm体素大小的图像来实现。其中共有两种类型的图像，一是段回波时间的质子加权图像PD，以及长回波时间的纵向弛豫时间加权的图像T2 。该研究将两幅图像结合以消除线圈磁场的非匀效应。    小脑有两种等级的折叠：大尺度上的小脑小叶以及更小尺度上的薄层。这两种等级上的折叠可以在FreeSurfer的结果中辨认出来。在皮层重建过程中，FreeSurfer主要计算两种类型的顶点上的特性：（1）局部表面的凸面性或凹面性，这些特性是通过计算相邻顶点间的相对位置，并将每个薄层的凸出部分标记为绿色，凹陷部分标记为红色，即曲率，反应薄层水平的形态学特性；（2）平均凸率，由局部范围内每个体素在保留几何特性前提下膨胀过程中移动的垂直距离加和平均得到，该过程会将小叶的凸起部分标记为绿色，凹陷部分标记为红色，即沟回信息，反应小叶水平上特性。    为了判定能够将小脑薄层水平特性区分的最大体素大小，原始图像被降采样到不同的分辨率并重建皮层，之后与0.19mm原始体素的结果加以对比。当降采样到0.21mm时，只有约1%的皮层表面积损失，而到0.28mm后则有14%的损失，当到0.5mm时已经有多达50%的损失。这表明，若想将小脑皮层的薄层结构完整的重建出来，至少需要该研究中所用到的体素密度（约150个/mm³），重建后的皮层表面大约有500万个顶点，约是普通FreeSurfer大脑皮层顶点的25倍。    为了更好地对比，输入的切片图像以及折叠的原始皮层、膨胀后的皮层以及展平后的皮层都使用同样的比例尺展示与图2中。所有步骤都展示两次，分别显示曲率信息以及沟回信息。绿色分别代表沟回或者薄层的顶部。Movie 1展示了原始皮层的膨胀过程。    重建后的小脑软膜表面（图3）在进行固定导致的缩减校正后，测得的表面积为1590cm²。相较于该数值，之前研究得到的表面积要小得多。Sultan和Braitenberg的研究中估计的表面积为1128cm²。之前的活体MRI研究中，因为分辨率不足的原因，无法将小脑皮层的薄层完整的重建出来，故使得测得的表面积要远远小于该数值，其中Van Essen测得的为540cm²，小脑高分辨率图谱（CHROMA）的为390cm²，Diedrichsen和Zotow测得的灰白质交界面面积为125cm²。    为了对比，人类女性左右半球软膜的表面积之和约为2038cm²。这也就意味着小脑软膜的表面积与整个大脑新皮层的表面积相当，但小脑的体积只有大脑的八分之一。    大多数小脑结构研究多采用图表式膨胀或展平，没有统一、一致的较少局部表面形变影响。事实表明，利用新皮层中使用的保留几何信息的方法，很难去膨胀小脑以及进一步展平。这一切是因为小脑相较于新皮层，有更高的的高斯（内部）曲率。首先，看似互相矛盾的是，小脑的一些薄层表现为圆柱状（更多的外向曲率），看似可以用传统的方法对其进行膨胀以及展平。但是，薄层在小脑中间的小脑蚓明显的分裂为多个小薄层，并延伸至对侧半球。在小脑侧面边缘，这些薄层又被发现融合到一起（图2，表示薄层部分）。在皮层的膨胀过程中，这些复杂的几何结构在中线以及外侧边缘变成“小球”状结构（图2，Ventral View）。就像球面一样，这些小叶“小球”如若不再引入严重形变的话，将无法在进一步膨胀或者展平。    所以为了展平小脑皮层且不造成额外的严重局部形变，每个中线外侧小球处被分割开。小脑皮层被分为四大部分以及三小部分分别进行展平。前部小脑被分为两个大块，分别为第一小叶到第五小叶，第五小叶到第六小叶。从顶后部裂处前部到crus I 部分，瞎闹被分为左右两部分（包括crus I，水平裂，crus II, VIIB, VIIIA,VIIIB 以及小脑次裂）。这些大块的中线前侧边缘从两个旁中央结构开始，这两个地方的白质裸漏在外面。最后，两个旁绒球以及第九小叶分别膨胀和展平。    在进行分割分别展平后，小脑皮层各部分在引入最小局部形变的情况下被完全展平。展开后的小脑皮层在前后轴向上的内容得到了极大的延伸，大约有1米长但却只有10厘米宽。第七小叶与第八小叶的面积之和大约是第一到第六小叶面积之和的2倍。与之相比，之前的研究，由于对薄层结构的探测不够完整，这两个区域的面积与其他小叶无明显差异。    对小叶和薄层的几何信息作更加细致的观察后发现了更多意想不到的特性。当一个小叶（膨胀视图）的凸起部分在延伸到中线时回渐渐下降并变为对侧半球的脑裂（图4，蓝绿色大箭头）。    除此之外，尽管薄层的轴向与小叶的轴向有时时大致平行的，但仍有很多区域两者之间的夹角可以大于45°。一些小叶从一个脑裂深处延伸至对侧时会变为对侧半球的小叶冠（图4，粗虚线）。    该研究也对小脑的主要核团-齿状回，进行了皮层重建。在膨胀之前，这些核团的外形就像皮塔饼口袋一般，展平中将其从中间分开为两部分（图2底部）。左右齿状回的面积之和为18.6cm²，这些面积并不不包括更小的小脑顶核。这个结果也表明，小脑皮层与核团的表面积比率要大于80比1。    为了探究灵长类动物的新皮层以及小脑皮层在进化过程中是如何变化的，该研究利用类似方法对一恒河猴的小脑以及新皮层进行了重建、膨胀以及展平（Movie 2）。重建以及膨胀后的猴子皮层有大约45个顶点（图2左下角以相同比例尺显示）。猴子的小脑皮层表面积为90cm²，该结果在某种程度上也是大于之前的研究的（Sultan和Braitenberg，81cm²；Van Essen, 61 cm²）。相比直下，猴子的新皮层表面积有269cm²，小脑的表面积只相当于新皮层的33%，远远低于人类中的78%。该现象也表明人类小脑中的折叠褶皱现象增加的剧烈程度。 五、讨论    通过对小脑皮层进行薄层水平上的重建，该研究发现小脑表面积要远远大于之前研究中的结果，大约相当于新皮层表面积的78%。利用同样的方法在恒河猴中得到的结果要远远低于人类，猴子的小脑皮层大约只有新皮层表面积的1/3。这个比例的显著上升可能与人小脑中与顶叶以及前额叶更加广泛的连接有关，也表明小脑可能在一些人类特有的行为（语言、高级工具的使用以及复杂社交行为等）的起源中发挥着与新皮层一样重要的作用。    该研究中的高分辨率皮层提供了薄层水平的小脑图谱。该图谱提供了一个精准的空间模型用于表层电信号以及磁信号的估计。且可以作为小脑皮层重建的一个金标准。通过结合灰质髓鞘化量化成像以及灰质扩散特性成像，在未来或许可以将带状矢向结构的所有信息得到。最后，超高场强扫描技术为实现小脑功能网格的定位提供了可行的方向，或许在未来的研究中可以发现“认知小脑”。小脑许多空间上相隔的区块在计算时被整合起来，这种独有的像棋盘一样散步的分布式计算模式或许可以帮助小脑进行更为高级的例如抽象推理等过程那般的复杂计算。并非只是将躯体感觉信号集合起来并控制高级躯体运动，小脑可能还参与了虚构的“概念运动”，在意识中规划、调整下一步的运动计划的过程。