肺纤维化临床治疗研究进展论文

肺间质纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是多种肺部疾病的最后结局，其病因各异，但其表现的临床症状、影像和肺功能等却有某些相似之处，其发病机制、病理特征也具有某些共性特点。笔者根据肺纤维化属于肺络痹阻的病机特点，从中医学络病辨治，以活血化痰通络法作为肺纤维化的根本大法贯穿治疗始终，收到了较好的临床疗效。1 肺络痹阻是肺间质纤维化的基本病机特点1．1 络病学说与肺间质纤维化：络病学说是中医学理论体系的重要组成部分，是研究络病发生发展规律及其诊断治疗方法的中医病机理论学说。络，指络脉，有网络的含义。络病，指邪入十五别络、孙络、浮络及血络等而发生的病变，是以络脉瘀阻、络虚不荣、络脉绌急为主要病理变化的一类疾病。由于络脉是营卫气血津液输布贯通的枢纽，且络体细小，分布广泛，分支众多，功能独特，所以一旦邪客络脉或“久病入络”则容易影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅或渗灌失常，导致瘀血滞络或络脉不充，从而形成络病。如同络病一样，肺间质纤维化也是多种间质性肺疾病失治误治，迁延不愈而导致的最终病理结局。从肺的生理特点而言，肺朝百脉，主治节，全身络脉病变易累及于肺而导致肺络病变。从发病过程来看，肺纤维化起病隐袭，病程日久，缠绵难愈，符合络病学说“久病入络”特点。从病变部位而言，肺间质纤维化其“间质”并非仅指单纯肺的间质(如结缔组织、血管、淋巴管、淋巴结和神经等)，还包括肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质。其病变的发生不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管领域，颇似络病学说中的肺络病变，既侵犯了络脉(肺实质)，又累及了脉络(肺间质)。从病理特征而言，肺纤维化是以肺泡间质炎症细胞(单核／巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞)浸润、纤维母细胞增生和肺泡间质纤维结缔组织沉积为特征的免疫介导的慢性炎症性疾病，与络病学说肺络痹阻征象类似。从发病机制来看，由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍。此外，细支气管的炎变以及肺小血管的闭塞引起通气／血流比例的失调和弥散功能的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭。此与络病学说的络脉瘀阻和络虚不荣病机恰相吻合。1．2 肺痹与肺痿：肺痹从发病层次上来看有外邪不已，内舍于肺(久病入络)之病机演变规律。此与现代医学有关继发性肺间质病变论述颇相一致。肺痹的病机特点为正气不足，肺络痹阻。正因于此，往往把肺间质纤维化命名为“肺痹”，一则强调其病机特点为肺络痹阻；一则提醒大家，风湿免疫性疾病尤其是类风湿性关节炎(痹症)，硬皮病、皮肌炎(皮痹)等亦可继发肺间质纤维化(继发性肺间质纤维化)，形成“肺痹”。“肺痿”是指因肺气虚弱，无力主气布津所致以咳吐浊唾涎沫为主症的一种疾病。肺间质纤维化被冠之以“肺痿”之名，主要基于以下几方面原因：(1)从形态言，肺纤维化中晚期双肺体积缩小，肺总量、肺活量、残气量及潮气量均明显减少，与“肺痿”原义相吻合。 (2)从病机言，肺热叶焦，津血不足，失于濡养是肺痿的基本病机特点。肺纤维化缠绵不愈，病机转化由气及血，由肺及肾，肺肾两虚，气血不充，络虚不荣，“络虚则痿”。 (3)从临床特点而言，肺间质纤维化病程日久，迁延不愈，“初病气结在经，久则血伤入络”，晚期呈蜂窝肺(网格状改变)，甚至毁损肺，肺功能丧失殆尽。此恰似肺痿沉疴之肺叶萎弱不用，迁延反复，久治不愈之特点。综上所述，“肺痹”与“肺痿”均为肺间质纤维化的中医病名诊断，肺痹言肺为邪痹，气血不通，络脉瘀阻，从邪实而言；肺痿言肺之萎弱不用，气血不充，络虚不荣，从本虚而言。二者反映了肺纤维化发生发展的不同时期阶段。但肺痹与肺痿在一定条件下又可相互影响，互患为病。一般来讲，肺纤维化存在着由肺痹一肺痿的临床演变过程，此即因实致虚。但“至虚之处，便是留邪之地”，肺痿病变又常见到肺络痹阻之征，此即因虚致实。肺纤维化常可见到痹中有痿(因实致虚)，痿中有痹(因虚致实)的复杂病理状态，即“病变轻重不一，新老病变并存”，临证当详审明辨。2 分期论治及活血化痰通络是肺间质纤维化的根本大法肺络痹阻是肺间质纤维化的基本病机特点，但在不同时期其病机侧重点有所区别。在肺泡炎期(急性期)，起病急骤，病程较短，以肺泡炎症渗出为主，中医辨证多属实证，以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为常见。在间质纤维化期(慢性迁延期)，肺泡间隔多有纤维结缔组织增生和纤维化形成，病程日久，迁延不愈，病机多属因实致虚，络虚不荣，虚实夹杂，以气虚血瘀痰阻之证最为常见。两期病机虽各有特点，但痰瘀阻络是其共同发病机制。因此，分期论治、活血化痰通络是治疗肺间质纤维化的根本大法。2．1 急性期：常因外感六淫诱发，以痰、瘀、热、毒等阻滞肺络最为多见。因此，解表化痰通络和清热利湿解毒、活血化痰通络为肺纤维化急性期常用之法。(1)解表化痰通络：肺纤维化常因外感六淫诱发、加重和恶化，尤以风寒袭肺、风热犯肺、风燥伤肺之证最为多见。“络以辛为泄”，因此，若因风寒袭肺诱发者，治以辛温解表、散寒通络，小青龙汤加减，药如炙麻黄、桂枝、白芍、干姜、细辛、五味子、制半夏、厚朴、杏仁、甘草等。若因风热犯肺诱发者，治以辛凉解表、化痰通络，银翘散加减，药如金银花、连翘、荆芥、薄荷、牛蒡子、淡豆豉、桃仁、杏仁、漏芦等。若因风燥伤肺诱发者，治以疏风清热、润燥通络，桑杏汤加减，药如桑叶、杏仁、浙贝母、南沙参、栀子、淡豆豉、蝉蜕、炙枇杷叶等。(2)清热利湿解毒，活血化痰通络：肺纤维化急性期痰湿内阻，郁而化热，蕴久成毒，毒瘀阻络而为肺痹。因此，清热利湿解毒，活血化痰通络为肺纤维化急性期常用治法。方选小陷胸汤合当归贝母苦参丸加减，药如全栝楼、黄芩、清半夏、当归、浙贝母、苦参、连翘、郁金、牡丹皮、丹参等。亦可选用清开灵注射液合复方丹参注射液静脉点滴，以期迅速控制病情，抑制炎症渗出，改善疾病预后。2．2 慢性迁延期：络虚不荣，虚实夹杂为慢性迁延期病机特点。“大凡络虚，通补最宜”(叶天士引临证指南医案》)，故通补兼施，寓通于补为肺纤维化慢性迁延期总的施治原则。(1)益气活血，化痰通络：肺纤维化反复发作，迁延不愈，终致气虚、血瘀、痰阻，本虚标实，虚实夹杂。气虚血瘀痰阻为肺纤维化慢性迁延期最常见证候之一，故益气活血、化痰通络法为肺纤维化慢性迁延期的主要治法。药如党参、黄芪、赤芍、川芎、地龙、桂枝、法半夏、旋覆花、皂角刺、白芥子等。亦可选用参芪扶正注射液合川芎嗪注射液静脉点滴益气活血通络。(2)益气养阴，化瘀解毒通络：放射性肺炎以及弥漫性间质性肺病长期应用糖皮质激素后易出现气阴两虚，瘀毒阻络证候。因此，益气养阴，化瘀解毒通络为其常用治法。药如太子参、沙参、麦冬、五味子、百合、当归、丹参、牡丹皮、浙贝母、海蛤壳等。亦可选用生脉注射液合脉络宁注射液或复方丹参注射液静脉点滴益气养阴，活血通络。(3)益肺肾，化痰瘀，通肺络：肺肾两虚、痰瘀阻络可谓肺痿沉疴之最终病理机转，益肺肾，化痰瘀，通肺络之法实乃治疗肺纤维化中晚期之根本法则。具体药物可选用熟地黄、当归、冬虫夏草、山茱萸、浙贝母、三棱、莪术、水蛭、丝瓜络等。

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肺纤维化病二五四MSC研究中的动物实验证实，将MSC植入肺损伤小鼠体内后，发现MSC分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞，减少了肺损伤小鼠肺组织中的胶原含量，阻止了肺纤维化进展。利用基因修饰的MSC治疗肺纤维化，是肺纤维化病今后的研究方向。