近5年子宫内膜癌论文文献

zǐ gōng nèi mó ái

carcinoma of endometrium

endometrial carcinoma

carcinoma of endometrium

子宫内膜癌(carcinoma of endometrium)又称子宫体癌，是指子宫内膜发生的癌，绝大多数为腺癌。为女性生殖道常见叁大恶性肿瘤之一，高发年龄为58～61岁，约占女性癌症总数的7％，占女性生殖道恶性肿瘤的20～30％，近年发病率有上升趋势，与宫颈癌比较，己趋于接近甚至超过。

确切病因仍不清楚，可能与下列因素有关:

与无排卵性功血、多囊卵巢综合征、功能性卵巢肿瘤、绝经后长期服用雌激素而无孕酮拮抗有关。

国际妇科病理学协会(ISGP'1987)将子宫内膜增生过长分为单纯型、复杂型与不典型增生过长。单纯型增生过长发展为子宫内膜癌约为1％;复杂型增生过长约为3％;而不典型增生过长发展为子宫内膜癌约为30％。

内膜癌易发生在肥胖、高血压、糖尿病、未婚、少产的妇女。这些因素是内膜癌高危因素。

绝经后延妇女发生内膜癌的危险性增加4倍。内膜癌患者绝经年龄比一般妇女平均晚6年。

约20%内膜癌患者有家族史。内膜癌患者近亲有家族肿瘤史者比宫颈癌患者高2倍。

病变多见于宫底部内膜，以子宫两角附近居多。依病变形态和范围分为弥漫型和局限型。

(1)弥漫型:子宫内膜大部或全部为癌组织侵犯，癌灶常呈菜花样物从内膜表层长出并突向官腔内，充满宫腔甚至脱出于宫口外。癌组织灰白或淡黄色，表面有出血、坏死，有时形成溃疡。虽广泛累及内膜，但较少浸润肌层，晚期侵犯肌壁全层并扩展至宫颈管，一旦癌灶阻塞宫颈管则可导致宫腔积脓。

(2)局限型:癌灶局限于宫腔，多见于宫底部或宫角部，呈息肉或小菜花状，表面有溃疡，易出血。极早期病变很小，诊刮可能将其刮净。局限型癌灶易侵犯肌层，有时病变虽小，但却已浸润深肌层。

有多种组织类型。

(1)内膜样腺癌:占80～90％。内膜腺体高度异常增生，上皮复层，并形成筛孔状结构。癌细胞异型明显，核大、不规则、深染，核分裂活跃，分化差的腺癌腺体少，腺结构消失，成实性癌块。

国际妇产科联盟(FIGO，1988)提出内膜样癌组织3级分类法。Ⅰ级(分化好腺癌):非鳞状或桑椹状实性生长区域≤5％; Ⅱ级(中度分化腺癌):非鳞状或桑椹状实性生长区域占6%50％; Ⅲ级(低分化腺癌):非鳞状或桑椹状实性生长区域>50%。

(2)腺癌伴鳞状上皮分化:腺癌组织中含有鳞状上皮成分。按鳞状上皮的良恶性，良性为腺角化癌，恶性为鳞腺癌，介于两者之间称腺癌伴鳞状上皮不典型增生。

(3)透明细胞癌:癌细胞呈实性片状;腺管状或 *** 状排列，癌细胞胞浆丰富、透亮，核异型居中，或由鞋钉状细胞组成。恶性程度较高，易早期转移。

(4)浆液性腺癌:复杂的 *** 样结构，裂隙样腺体，明显的细胞复层和芽状结构形成，核异型性较大，约1/3患者伴砂粒体。恶性程度很高，易广泛累及肌层、脉管;无明显肌层浸润时，也可能发生腹膜播散。

内膜癌生长缓慢，局限在内膜时间较长。也有极少数发展较快。转移途径主要为直接蔓延、淋巴转移，晚期有血行转移。

癌灶初期沿子宫内膜蔓延生长，向上经宫角至输卵管，向下至宫颈管，并继续蔓延至 *** 。也可经肌层浸润至子宫浆膜面而延至输卵管、卵巢。并可广泛种植在盆腔腹膜、直肠子宫陷凹及大网膜。

为内膜癌的主要转移途径。当癌肿浸润至深肌层，或扩散到宫颈管，或癌组织分化不良时，易发生淋巴转移。其转移途径与癌灶生长部位有关。宫底部癌灶沿阔韧带上部淋巴管网，经骨盆漏斗韧带至卵巢。向上至腹主动脉旁淋巴结。宫角部癌灶沿圆韧带至腹股沟淋巴结。子宫下段及宫颈管癌灶与宫颈癌淋巴转移途径相同，可至宫旁、髂内、髂外、髂总淋巴结。子宫后壁癌灶可沿宫骶韧带扩散到直肠淋巴结。内膜癌也可向子宫前方扩散到膀胱，通过逆行引流到 *** 前壁。

少见。晚期经血行转移至肺、肝、骨等处。

极早期无明显症状，仅在普查或因其他原因检查时偶然发现，一旦出现症状则多表现为:

(1) *** 流血:主要表现绝经后 *** 流血，量一般不多，大量出血者少见，或为持续性或间歇性流血;尚未绝经者则诉经量增多、经期延长或经间期出血。

(2) *** 排液:少数患者诉排液增多，早期多为浆液性或浆液血性排液，晚期合并感染则有脓血性排液，并有恶臭。

(3)疼痛:通常不引起疼痛。晚期癌瘤浸润周围组织或压迫神经引起下腹及腰骶部疼痛，并向下肢及足部放射。癌灶侵犯宫颈，堵塞宫颈管导致宫腔积脓时，出现下腹胀痛及痉挛样疼痛。

(4)全身症状:晚期患者常伴全身症状，如贫血、消瘦、恶病质、发热及全身衰竭等。

早期时妇科检查无明显异常，子宫正常大、活动，双侧附件软、无块物。当病情逐渐发展，子宫增大、稍软;晚期时偶见癌组织自宫口脱出，质脆触之易出血。若合并宫腔积脓，子宫明显增大，极软。癌灶向周围浸润，子宫固定或在宫旁或盆腔内扪及不规则结节状块物。

除根据病史、症状和体征外，最后确诊须根据分段刮宫病理检查结果。

注意本病的高危因素如老年、肥胖、绝经延迟、少育或不育等病史，并需询问家族肿瘤史。

根据上述症状、体征，即可疑为子宫内膜癌。围绝经期妇女月经紊乱或绝经后再现不规则 *** 流血，均应先除外内膜癌后，再按良性疾病处理。

是确诊内膜癌最常用最可靠的方法。先用小刮匙环刮宫颈管，再进宫腔搔刮内膜，取得的刮出物分瓶标记送病理检查。分段刮宫操作要小心，以免穿孔，尤其当刮出多量豆腐渣样组织疑为内膜癌时。只要刮出物己足够送病理检查，即应停止操作。

(1)细胞学检查:仅从 *** 后穹隆或宫颈管，吸取分泌物作涂片寻找癌细胞，阳性率不高;若用特制的宫腔吸管或宫腔刷放入宫腔，吸取分泌物找癌细胞，阳性率达90％。此法作为筛选，最后确诊仍须根据病理检查结果。

(2)B型超声检查:极早期时见子宫正常大，仅见宫腔线紊乱、中断。典型内膜癌声像图为子宫增大或绝经后子宫相对增大，宫腔内见实质不均回声区，形态不规则，宫腔线消失，有时见肌层内不规则回声紊乱区，边界不清，可作出肌层浸润程度的诊断。

(3)子宫镜检查:可直视宫腔，若有癌灶生长，能直接观察病灶大小、生长部位、形态，并可取活组织送病理检查。

(4)MRI、CT、淋巴造影等检查 有条件者可选用MRI、CT和淋巴造影检查及血清CAl25检测。

需与下列疾病作鉴别。

主要表现为月经紊乱，如经量增多、经期延长、经间期出血或不规则流血等。妇科检查无异常发现，与内膜癌的症状和体征相似。临床上难以鉴别。应先行分段刮宫，确诊后再对症处理。

主要表现为血性白带，需与内膜癌相鉴别。前者见 *** 壁充血或粘膜下散在出血点，后者见 *** 壁正常，排液来自宫颈管内。老年妇女还须注意两种情况并存的可能。

多表现为月经过多及经期延长，需与内膜癌相鉴别。及时行分段刮宫、子宫镜检查及B型超声检查等，确诊并不困难。

主要表现为 *** 排液、 *** 流血和下腹疼痛。分段刮宫阴性，宫旁扪及块物，而内膜癌刮宫阳性，宫旁无块物扪及。B型超声检查有助于鉴别。

常表现 *** 排液增多，浆液性、脓性或脓血性。子宫正常大或增大变软，扩张宫颈管及诊刮即可明确诊断。扩张宫颈管后即见脓液流出，刮出物见炎性细胞，无癌细胞。内膜癌合并宫腔积脓时，除有脓液流出外，还应刮出癌组织，病理检查即能证实。但要注意两者并存的可能。

均表现为不规则 *** 流血及排液增多。宫颈管癌病灶位于宫颈管内，宫颈管扩大形成桶状宫颈。子宫肉瘤一般多在宫腔内以至子宫增大。分段刮宫及宫颈活检即能鉴别。

预防及早期发现内膜癌的措施有:

①普及防癌如识，定期行防癌检查。

②正确掌握使用雌激素的指征。

③围绝经期妇女月经紊乱或不规则 *** 流血者应先除外内膜癌。

④绝经后妇女出现 *** 流血警惕内膜癌可能。

⑤注意高危因素，重视高危患者。

治疗应根据子宫大小、肌层是否被癌浸润、宫颈管是否累及、癌细胞分化程度及患者全身情况等而定。主要的治疗为手术、放疗及药物治疗，可单用或综合应用。

为首选的治疗方法，尤其对早期病例。Ⅰ期患者应行子宫次根治术及双侧附件切除术，具有以下情况之一者，应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结取样和(或)清扫术:①病理类型为透明细胞癌，浆液性癌、鳞形细胞癌或G3的内膜样癌。②侵犯肌层深度≥1/2。③肿瘤直径>2cm。Ⅱ期应行广泛子宫切除术及双侧盆腔淋巴结清扫与腹主动脉旁淋巴结清扫术。当进入腹腔后应立即取腹水，若无腹水则注人生理盐水200ml冲洗腹腔，取腹水或腹腔冲洗液离心沉淀后找癌细胞。

Ⅰ期患者腹水中找到癌细胞或深肌层已有癌浸润，淋巴结可疑或已有转移，手术后均需加用放射治疗，60Co或直线加速器外照射。Ⅲ、Ⅳ期患者根据病灶大小，可在术前加用腔内照射或体外照射。腔内放疗结束后1～2周内进行手术。体外照射结束4周后进行手术。

腺癌虽对放射线不敏感，但在老年或有严重合并症不能耐受手术与Ⅲ、Ⅳ期病例不宜手术者均可考虑放射治疗，仍有一定效果。放疗应包括腔内照射及体外照射。腔内照射多用137Cs、60Co等，体外照射多用60Co及直线加速器。Ra已废弃不用。

对晚期或复发癌患者、不能手术切除或年羟、早期、要求保留生育功能者，均可考虑孕激素治疗。各种人工合成的孕激素制剂如甲羟孕酮、己酸孕酮等均可应用。用药剂量要大，甲羟孕酮200～400mg/d； 己酸孕酮500mg，每周2次，至少用10～12周才能评价有无效果。其作用机制可能是直接作用于癌细胞，延缓DNA 和RNA的复制，从而抑制癌细胞的生长。对分化好、生长缓慢、雌孕激素受体含量高的内膜癌，孕酮治疗效果较好。副反应较轻，可引起水钠潴留、浮肿、药物性肝炎等，停药后逐渐好转。

他莫西芬，为一种非甾体类抗雌激素药物，并有微弱的雌激素作用。也可用以治疗内膜癌。其适应证与孕激素治疗相同。一般剂量为10～2Omg，每日口服2次，长期或分疗程应用。他莫西芬有促使孕激素受体水平升高的作用，受体水平低的患者可先服他莫西芬使孕激素受体含量上升后，再用孕激素治疗或两者同时应用可望提高疗效。副反应有潮热、畏寒、急躁等类似围绝经期综合征的表现;骨髓抑制表现为白细胞、血小板计数下降;其他副反应可有头晕、恶心、呕吐、不规则 *** 少量流血、闭经等。

晚期不能手术或治疗后复发者可考虑使用化疗，常用的化疗药物有阿霉素、氟尿嘧啶(5FU)、环磷酰胺(CTX)、丝裂霉素(MMC)等;可以单独应用，也可几种药物联合应用，也可与孕激素合并应用。

期刊：Cell；影响因子：38.637   发表单位：德克萨斯州休斯敦贝勒医学院等         子宫内膜癌是源自子宫内膜的恶性肿瘤。2020年2月13日在《Cell》杂志上发表了一篇有关子宫内膜癌的大规模多组学研究报道，描述了95例子宫内膜癌的特征，包括83个子宫内膜样肿瘤和12个浆液性肿瘤，以及49个正常组织。研究人员对每个肿瘤和正常样品进行了全外显子组、全基因组、全转录组和miRNA测序、以及DNA甲基化分析，并量化了样品中蛋白质和翻译后修饰（PTM）位点的相对水平。         肿瘤分为四个基因组亚型：POLE，一种罕见的超突变亚型，具有子宫内膜样组织学和良好的预后；微卫星不稳定性（MSI），一种超突变的子宫内膜样亚型；低拷贝数（CNV），由其余大多数子宫内膜异位病例组成；高CNV，包括所有浆液性和最具侵袭性的子宫内膜样肿瘤。该队列包括7个POLE、25个 MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤，蛋白质和PTM水平在基因组亚型之间有所不同。         研究小组报告说，所有的体细胞突变中约有61％发现于7个POLE肿瘤中，而MSI肿瘤携带了该队列中所有InDel的88％。此外，他们还确定了INPPL1、KMT2B和JAK1作为MSI亚型的推定显著突变基因（SMG）。在另一项分析中，研究小组检查了TP53突变，在该队列的23个肿瘤中发现了它们，包括所有浆液性癌。没有将所有TP53突变的肿瘤分组在一起并寻找单一的分子表型，而是通过突变类型和位置将它们分开，并鉴定了一些蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征。         研究小组还比较了癌症亚型之间的蛋白质组学和转录组学变化。他们根据DNA损伤反应（DDR）标记磷蛋白为每个样品产生了分数，发现DDR高样品富含浆液性肿瘤，因此富含CNV高亚型；而子宫内膜样肿瘤来自高CNV、POLE和MSI基因组亚组。这表明活性DNA损伤信号转导很大程度上不依赖于基因组亚型。         作者强调，将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与癌变相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且还为子宫内膜癌的潜在治疗方法提供了有趣的线索。         对95个子宫内膜癌进行了全面的蛋白质组学表征，包括83个子宫内膜样癌和12个浆液性肿瘤。这项分析揭示了扰动对p53和Wnt /β-catenin途径的可能新结果，确定了circRNA在上皮-间质转化中的潜在作用，并提供了有关临床和基因组肿瘤亚组的蛋白质组学标志物的新信息，包括与已知的关系可药物化途径。广泛的全基因组乙酰化调查对连接Wnt信号传导和组蛋白乙酰化的调控机制产生了深刻见解。研究还表征了肿瘤免疫状况的各个方面，包括免疫原性改变、新抗原、常见的癌症/睾丸抗原和免疫微环境，所有这些都可以为免疫治疗决策提供依据。 蛋白质基因组学为子宫内膜癌的致癌信号传导提供了新的见解； 全乙酰化组和磷蛋白组的调查发现了新的调控机制； QKI、circRNA和miRNA形成一个潜在的反馈环，促进EMT； 抗原呈递缺陷可使MSI肿瘤对检查站封锁产生抵抗。         95个子宫内膜癌肿瘤（83个子宫内膜样和12个浆液性）中，包括7个POLE、25个MSI、43个低CNV和20个高CNV肿瘤。基因组亚型之间的蛋白质和PTM水平有所不同，低CNV亚型的细胞周期蛋白相对磷酸化相对较低，且磷酸化与细胞转运和代谢蛋白的增加有关。高CNV高亚型在参与ATM信号转导的蛋白质上具有增强的磷酸化作用。POLE，MSI和高CNV亚型通常会抑制错配修复。浆液样品具有最高上调的核糖体生物发生，这与癌症的预后不良有关。         大约所有体细胞突变中的61％出现在7个POLE肿瘤中。MSI肿瘤携带了队列中所有InDel的88％，并且微卫星InDel分析发现该亚型中的显著突变基因（SMG）的突变率更高。所有JAK1移码突变都在MSI样品中，并且来源于微卫星插入缺失，其与高肿瘤等级相关并促进MSI样品中的免疫逃逸。         第一部分首先通过多组学全局关联的方式，概况所有样本特征。在下文中，则更侧重在2-3个组学的局部关联，并在特定的分子或通路水平上阐释某些细节特征。以显著突变基因（SMG）入手，讨论对蛋白质组（关注突变与蛋白表达量的联系）和磷酸化蛋白质组（关注突变与蛋白活性的联系）的影响。在具有TP53突变的肿瘤中观察到p53自身水平以及p53途径中的其它蛋白质（例如CDK1和CHEK1）的水平增加。顺式磷酸化的ARID1A、MAP3K4、KMT2D和INPPL1的水平降低，但磷酸化的β-catenin和p53的水平升高。截断突变导致ARID1A，INPPL1，JAK1，PTEN和RBM27蛋白水平降低。突变对队列中蛋白质水平的影响往往与磷蛋白水平相关，结合RNA水平的无差异性表明了强有力的翻译和蛋白质稳定性相关的调节。    患者来源的癌症组织乙酰酶组的表征受到限制，观察到乙酰化蛋白质在参与剪接、转运RNA、蛋白质合成和降解以及代谢途径的子宫内膜癌肿瘤的富集。组蛋白乙酰化模式存在很大程度的异质性，但与离散的基因组亚型或临床特征无强关联。BRD3蛋白水平与几个H2B N端乙酰化位点之间存在正相关，表明BRD3可能与H2B N端乙酰基残基结合防止其脱乙酰。IRT1和SIRT3与H3乙酰化之间的负相关性表明这些组蛋白脱乙酰基酶可以调节H3K27和K36乙酰化水平。     评估突变如何影响组蛋白乙酰化，强调了乙酰化驱动机制在Wnt信号传导中的重要性，CTNNB1热点突变体中BRD3和SIRT1蛋白水平的增加，具有高H2B乙酰化水平的样品中的几个Wnt途径基因中的基因表达上调。     FOXA2-K274在脱乙酰基时会降低FOXA2的稳定性，低CNV亚型中增加的FOXA2乙酰化可能表明该蛋白的稳定性和活性得到改善，这可能会促进低CNV的子宫内膜癌肿瘤的增殖。     该部分是乙酰化和基因组变异的局部关联分析，结果突出了子宫内膜癌中乙酰基的异质性以及显著突变基因（SMG）对组蛋白乙酰化水平的潜在影响，可能通过与Wnt信号通路、BRD蛋白和甲基化蛋白相互作用对肿瘤生物学产生总体影响。还确定肿瘤特异性上调翻译延伸因子和甲基转移酶蛋白中乙酰化水平的上调，以及在更具侵略性的CNV高亚型中FOXA2的潜在作用。    DNA甲基化分析显示MSI肿瘤中全基因组CpG岛甲基化升高，并导致DNA修复途径的抑制。转录组学和蛋白质组学数据对体细胞拷贝数变化（SCNA）的综合分析显示，高CNV的肿瘤中反式作用最强的SCNA 集中在1q、3q、4q和20q染色体上。1q扩增与p53途径抑制相关，与3q扩增呈正相关的蛋白质包括DNA复制和细胞周期蛋白质，受4q损失影响最大的途径包括细胞骨架和纤毛组装。联合DNA甲基化修饰，阐述DNA修复途径的表观沉默；拷贝数变异和表达谱分析的结合，阐述缺失或扩增与表达失调。    还基于ceRNA机制讨论了小部分的circRNA。circRNA调节剂QKI的蛋白质水平在EMT期间被上调，并且可以通过调控数百个选择性剪接靶标来促进EMT。由于circRNA可以充当miRNA海绵来调节miRNA活性，作者预测了circRNA中与QKI水平相关的miRNA结合位点，并发现这些miRNA的活性可能被QKI阻止，提示了促进DNA修复中EMT的机制。    大规模组学数据集的最终目的是寻找明确区分疾病亚型的关键分子。确定分子亚型标志物至关重要，以期促进早期诊断和确定可能的治疗靶点。作者联合基因组变异、转录、蛋白以及表观修饰水平寻找标记，考虑到药物靶向主要是蛋白互作结合，因此将蛋白磷酸化修饰作为重点。由于具有高CNV肿瘤的患者无论组织学如何，其预后都特别差，因此着重于寻找过度激活的蛋白质来开发新的化学疗法药物。基于磷酸蛋白质组学数据推断的激酶活性，在高CNV的子宫内膜样肿瘤中被激活的几种激酶可被多种FDA批准的药物作为靶向。        将蛋白质、磷酸化和乙酰化的全面定量测量与基因组和转录组学测量相结合，不仅为与致癌相关的基本生物学过程提供了新颖的见解，而且为子宫内膜癌的新治疗方法提供了引人入胜的线索。这项研究在基因组，转录组和蛋白质组学水平上全面介绍了子宫内膜癌的分子系统。证实了先前在基因组和转录组学水平上描述的预测事件的蛋白水平表达，并证明了不同的子宫内膜癌亚型可以通过其蛋白质水平和随后的翻译后修饰模式可靠地加以区分。尽管本文提供的结果主要是观察性的，但它们为临床相关性的多个假设提供了基础，科学界可以进一步探索这些假说。