临床研究论文统计分析方法

目录

例子1：假设检验及临床优效性检验 一研究者宣布找到一种治疗某病的新药，试验结果如下，问：该新药是否值得推广？

例子2：分析中混杂因素的控制 英国某年全人口统计资料如下，矛盾：移民组的发病率在各个年龄组均高于英格兰和威尔士组，为什么它的合计发病率反而低？

例子3：假设检验及判别诊断 为鉴别胃癌、胃炎、非胃病患者，各测定了50名患者的铜兰蛋白等指标，其中铜兰蛋白的观察结果如下，问：三种人的铜兰蛋白有无不同？能否根据测定的铜兰蛋白数据对患者进行初步诊断？

例子4：影响因素筛选-回归分析 研究心肌梗死患者预后的的影响因素，以是否发生心性死亡作为观察结果指标，对116名心梗患者的22个可能影响预后的因素进行观察和记录。

结局指标：心性死亡 预后因素：年龄、性别、高血压病、心梗位置、心梗分级、传导阻滞、溶栓治疗，……等

问：哪些预后因素与发生心性死亡有关系？关系的强度如何？

【瑞麟】研究目的（4）+设计类型（4）+数据类型（3）+数据特征（4）→统计方法

——↑瑞麟总结——

医学统计分析方法选择的核心三要素（3-5-3）

"方法看变量、设计看类型、目的定乾坤"

“大怕踢、二怕镖、老三怕剪刀” 老大指数值型变量、老二指等级变量、老三指无序分类变量

大怕踢：T（脚踢）、F（旋风腿） 数值型变量一般选用t检验（两组变量）、方差分析（3组及以上资料）

二怕镖：非参数（飞镖） 等级变量一般选用非参数检验

老三怕剪刀：卡方（剪刀） 无序分类变量一般选用卡方检验

统计指标、统计图或统计表 如，均数、中位数、标准差、百分比、频数分布等

参数估计、假设检验 估计总体参数、95%可信区间

对几组资料进行差异性检验 假设检验方法，如，t检验、卡方检验、方差分析、秩和检验等

研究某因素与另一因素的依存关系 探讨变量之间的关系及影响大小 具体说，探讨自变量（影响因素）对应变量（结果变量）的影响大小 多变量分析方法 如，线性相关、线性回归、Logistic回归、Cox回归、生存分析等。

最常见，最易实施的实验设计方案 将研究对象随机分配到几个组，然后做实验

将具有相似特征的研究对象配成对子，然后再将每个对子的对象随机分配到两个组进行实验 常见形式：同源配对（如样品一分为二）；异源配对（按性别、体重、年龄进行配对）；自身前后配对（试验前后的对比）

同时研究多个实验因素对结果的影响 例如，研究药物剂量（3mg、6mg）及给药方式（口服、肌注）对结果的影响，每种组合均需要做试验（3mg+口服，3mg+肌注，6mg+口服，6mg+肌注）

同一对象在不同时间点上进行某个指标的观测，以分析该指标在时间上的变化。 【瑞麟疑问】如只进行两个时间点上的测量，是否与自身前后配对的设计相同？

每一个观察对象都有一个数值，且大小差异有意义。 例如，血红蛋白（g/L）、住院天数、产前检查次数、住院费用等。

数值变量资料的描述

论文中最常用的组合

以比代率，即误将构成比（proportion）当作率（rate）来描述某病发生的强度和频率。

把各种不同的率相混淆，如把患病率与发病率、死亡率与病死率等概念混同。

指类别或属性间无顺序、程度之分。 例如，性别（男、女）为二分类、血型（A、B、AB、O）为多分类。

指类别间存在着次序，或程度上的差异。 例如，治疗效果（无效、好转、显效、治愈）、实验室检验（-、+、++、+++）

分类变量资料的描述：通常需要描述各个类别的频数及频率（百分比）

任何统计方法都有自己的适用条件，只有当某个或某些条件满足时，统计计算公式才成立。

适用条件可根据 数据特征 来判断

数值变量资料的描述：通过绘制直方图可以直观了解数据的分布

研究中，右偏态分布更常见，如住院时间、住院费用、病程等；左偏态分布较少见，如考生成绩有时呈左偏态分布。

R语言中如何进行频数分布直方图

得到的图表如下

方差是否齐同（相等） 粗略判断：两组标准差之比在倍以上，就得警惕方差不齐

假设检验是反证法原理的统计应用

假设两个样本均数可能来源于同一总体，然后计算出在此假设下的某个统计量的大小，当这个统计量在其分布中的概率较小时（如p≤）我们就拒绝其假设，而接受其对立假设，认为两样本分别来自不同的总体。

1）当p≤α时，做出“拒绝其无差别的假设，可认为各总体间有差别”的结论时就有可能犯错误，这类错误称为第一类错误（type I error）。其犯错误的概率用α表示，若α取，此时犯I型错误的概率≤，若假设检验的p值比越小，犯第一类错误的概率就越小。

2）当p>α时，做出“不拒绝其无差别的假设，还不能认为各总体间有差别”的结论时就有可能犯第二类错误（type II error）。其犯错误的概念用β表示，通常β为未知数，但假设检验p值越大，犯第二类错误的概率就越小。

计量资料 的假设检验：t检验、F检验（方差分析）、Z检验、秩和检验（Wilcoxon秩和检验、H检验、Friedman检验）等。

计数资料 的假设检验：卡方检验、Z检验（瑞麟疑问：z检验即u检验？）

等级资料 的假设检验：秩和检验（Wilcoxon秩和检验、H检验、Friedman检验）

单个自变量资料

两个或以上自变量资料

两组比较：t检验、u检验、两组秩和检验、四格表和较正四格表的卡方检验等

多组比较：方差分析、多组秩和检验、行×列卡方检验等。

差异分析/数据资料的比较，是同一指标在不同处理间的比较。

临床研究中，经常需要分析某些因素与疾病之间的关系，探讨疾病的危险因素。

注意，相关关系并不等于因果关系。

前瞻性研究：相对危险度（RR）、归因危险度（AR） 回顾性研究：比值比（OR）

参数检验：积矩相关系数（Pearson's sγ） 非参数检验：Spearman等级相关系数

1）确定金标准 诊断性试验的金标准（gold standard）是指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称为标准诊断。应用金标准可以正确区分“有病”和“无病”。

拟评价的诊断性试验对疾病的诊断，必须有金标准为依据，所谓金标准包括活检、手术发现、细菌培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果。

2）选择研究对象 诊断性试验的研究对象，应当包括两组：一组是用金标准确诊“有病”的病例组，另一组是用金标准证实为“无病”的患者，称为对照组。所谓“无病”的患者，是指没有金标准诊断的目标疾病，而不是完全无病的正常人。

病例组应包括各型病例：如典型和不典型的，早、中与晚期病例，轻、中与重型的，有和无并发症者等，以便使诊断性试验的结果更具有临床实用价值。

对照组可选用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例，以期明确其鉴别诊断价值。正常人一般不宜纳入对照组。

3）盲法比较诊断性试验与金标准的结果 评价诊断性试验时，采用盲法具有十分重要的意义，即要求判断试验结果的人，不能预先知道该病例用金标准划分为“有病”还是“无病”，以免发生疑诊偏倚。

新的诊断性试验，对疾病的诊断结果应当与金标准诊断的结果进行同步对比，并且列出格表，以便进一步评估，其方法如下： ①用金标准诊断为“有病”的病例数为a+c； ②上述“有病”的病例经诊断性试验检测，结果阳性者为a，阴性者为c； ③金标准诊断“无病”的倒数为b+d，其中经诊断性试验检测阳性者为b，阴性者为d； ④列出四格表，将a,b,c,d的倒数分别填入下列四格表。

敏感度（sensitivity, SN）是正确诊断的真阳性病例在中风组中所占的百分率，计算公式为为：SN=a/(a+c)×100%

特异度（specificity, SP）是正确诊断的真阴性部分所占百分率，计算公式为：SP=d/(b+d)×100%

准确性(accuracy,AC)反映了诊断试验结果与金标准试验结果的符合或一致程度，计算公式为：AC = (a+d)/N

阳性预测值(positive predictive value,PPV)是诊断试验为阳性结果中金标准证实患中风者所占的百分率，计算公式为： PPV = a/(a+b)×100%

阴性预测值(negative predictive value,NPV)是诊断试验为阴性结果中金标准证实未患中风者所占的百分率，计算公式为：NPV = d/(c+d)×100% .

阳性似然比(positive likelihood ratio, LR+)为患中风组真阳性率和未患中风组假阳性率的比值，计算公式为：LR+ =SN/(1-SP) ，表明诊断性试验为阳性时患病于不患病的比值,比值越大则患病的概率越大.

阴性似然比(negative likelihood ratio, LR-)为患中风组假阴性率与未患中风真阴性率的比值，计算公式为：LR- =(1-SN)/SP,表明诊断试验为阴性时,患病与不患病时机会的比值.

1）ROC曲线 ROC曲线(receiver operator characteeristic curve)又称受试者工作特征曲线,在诊断性试验中,用于正常值临界点的选择,对临床实验室工作尤为重要.

诊断资料可以按资料的等级或性质归纳成2X2表（四格表）或行列表。一般地说，如果诊断资料本身为二值变量，即诊断的结果为阳性和阴性，则归纳成四格表最合理。如果诊断资料为等级或连续变量，归纳成四格表就会造成信息的浪费，所以，最好将资料归纳成行列表，这样可以最大限度地利用信息。

如果诊断实验的资料为连续变量，可以将资料按一定的等级分级，归纳成行列表进行分析。

像这样的行列表，我们可以将其分割成表3形式的四格表，分别计算各指标，计算的结果见表3。

由表3可见，灵敏度和假阳性率随界值的降低而生高，但特异度则随界值的降低而降低。根据这样的关系，我们可以用假阳性率为横坐标，灵敏度为纵坐标做ROC曲线，见下图。

曲线左上角灵敏度是（100%），假阳性率是0，即所有的病人全部被确诊，所有无病者都不会误诊。距左上角距离越近的曲线实验效果越好； 在ROC曲线上，靠坐上角距离最近的界点作为界值最好。（Q：为什么？） 在左上角处（灵敏度+特异度）/2的值最大，可以根据此及实际工作的需要来确定具体诊断实验的界值。 用ROC曲线可以比较不同诊断实验的优劣（Q：解释理由）。

2）似然比的临床应用 似然比(likelihood ratio)是诊断试验综合评价的理想指标,它综合了敏感度与特异度的临床意义,而且可依据试验结果的阳性或阴性,计算患病的概率,便于在诊断试验检测后,更确切地对患者作出诊断. 真阳性率越高,则阳性似然比越大.

参考文献： 1. 《临床研究中统计方法的选择》 ，（微信公众号）临床科研与meta分析，2015-12-18 2.武松 《SPSS中级统计实战教程》之《医学统计方法选择秘籍（5秒判读法）》 （丁香园公开课）,2018-3-6 3.鸡小贩. 临床科研中如何选择统计学方法（PPT） . 百度文库.2014-3-13

科学研究很早就已经从简单的定性分析深入到细致的定量分析，科研工作者要面对大量的数据分析问题，科研数据的统计分析结果直接影响着论文的结果分析。在医学科研写作中，实验设计的方法直接决定了数据采取何种统计学方法，因为每种统计方法都要求数据满足一定的前提和假定，所以论文在实验设计的时候，就要考虑到以后将采取哪种数据统计方法更可靠。医学统计方法的错误千差万别，其中最主要的就是统计方法和实验设计不符，造成数据统计结果不可靠。下面，医刊汇编译列举一些常见的可以避免的问题和错误：打开百度APP，查看更多高清图片一、数据统计分析方法使用错误或不当。医学论文中，最常见的此类错误就是实验设计是多组研究，需要对数据使用方差分析的时候，而作者都采用了两样本的均数检验。二、统计方法阐述不清楚。在同一篇医学论文中，不同数据要采取不同统计处理方法，这就需要作者清楚地描述出每个统计值采用的是何种统计学方法，但在许多使用一种以上数据统计分析方法的医学论文中，作者往往只是简单地把论文采用的数据统计方法进行了整体罗列，并没有对每个数据结果分析分别交代具体的统计方法，这就很难让读者确认某一具体结果作者到底采用的是何种数据分析方法。三、统计表和统计图缺失或者重复。统计表或者统计图可以直观地让读者了解统计结果。一个好的统计表或统计图应该具有独立性，即作者即使不看文章内容，也可从统计表或统计图中推断出正确的实验结果。而一些医学论文只是简单地堆砌了大量的统计数字，缺乏直观的统计图或表；或者虽然也列出了统计表或统计图，但表或图内缺项很多，让读者难以从中提取太多有用的信息。另外，也有作者为了增加文章篇幅，同时列出统计表和统计图，造成不必要的浪费和重复。统计表的优点是详细，便于分析研究各类问题。统计图(尤其是条形统计图)的优点是能够直观反映变量的数量差异。医学论文中对数据统计结果的解释，最常见的两个错误就是过度信赖P值(结果可信程度的一个递减指标)和回避阴性结果。前一个错误的原因是因为一些作者对P值含义理解有误，把数据的统计学意义和研究的临床意义混淆。所以医学研究人员一定要注意不能单纯依靠统计值武断地得出一些结论，一定要把统计结果和临床实践结合在一起，这样才会避免出现类似的错误。至于回避阴性结果，只提供阳性结果，是因为不少作者在研究设计时，难以摆脱的一种单向的思维定式就是主观地先认定自己所预想的某种结果结论。在归纳某种结果原因时，从一个方向的实验就下完美的结论，尤其是如果这个结论可能对实际情形非常有意义时。这样的思维定势过于强调统计差异的显著性，有时会刻意回避报道差异的不显著结果，不思考和探究差异不显著的原因和意义，反而会因此忽视一些重大的科学发现。

正确的统计学分析一定要建立在明确的研究目的和研究设计的基础之上，那些事先没有研究目的和研究设计，事后找来一堆数据进行统计分析都是不可取的。 在医学论文的撰、编、审、读过程中经常遇到的问题是研究的题目与课题设计、论文内容不符，包括文章的方法解决不了论文的目的、文章的结果说明不了论文的题目、文章的讨论偏离了论文的主题；还有是目的不明确、设计不合理。如题目过小，论文不够字数，而一些无关紧要的变量指标或结果被分析被讨论；又如题目过大，论文的全部内容不足以说明研究的目的，使论文的论点难以立足。 所以，合理明确的论文题目或目的以及研究设计方案是撰、编、审、读者应当关注的首要问题。此外，样本含量是否满足，抽样是否随机，偏倚是否控制等，也是不可忽视的问题。2、建好分析用的数据库建好数据库是正确统计分析的前提和基础，甚至决定了论文分析结果的成败。对于编、审、读者来讲，一般由于篇幅的限制，往往得不到数据库数据，而只有作者在数据库数据基础上经统计描述计算后给出的诸如各指标均数 x、标准差 s 或中位数 M、百分位数 Px 的“二手”数据，或将研究对象小或特征属性分组，清点各组观察单位出现的个数或频数的频数表数据等。 无论是否能够得到数据库数据，作者在统计分析过程中一定依据数据库数据进行计算，得出结果。如果对“二手”数据或频数表数据的结果等存在疑惑，编辑、审稿专家或读者有权要求作者提供数据库数据以检查其完整性、准确性和真实性，确保研究数据的质量。假若在投稿须知中对数据库数据作出必要的要求，无疑对于保证刊物的发表质量有着积极的意义