直肠恶性肿瘤论文参考文献

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在各种恶性肿瘤中分别居第3和第2位。仅2018年，全球约180万例CRC新发病例（约占所有癌症的10%）和86万例CRC相关死亡病例（约占所有癌症相关死亡的9%）。虽然目前针对晚期肠癌的治疗取得很大的进展，但患者的5年存活率仍不足15%。因此，研究CRC的发生发展机制，寻找新治疗靶点，对CRC的诊疗具有十分重要的意义。 CRC是正常结肠上皮中一系列遗传和表观遗传改变的逐步积累的结果，导致结直肠腺瘤和侵袭性腺癌的发展。尽管遗传改变在CRC中起主要作用，但表观遗传异常在这种恶性肿瘤中的病理生理作用引起了相当多的关注。过去几十年的数据明确表明，表观遗传标记是癌症的重要分子标记，因为它们发生在疾病发生的早期，几乎涉及所有关键的癌症相关通路，最重要的是，可以作为临床相关疾病诊断的生物标记，用于诊断、预测和预测治疗反应。 所谓表观遗传学，是指基因表达的可遗传改变，不涉及DNA序列的变化，在各种癌症的发病机制中起着核心作用，包括CRC。下面主要介绍下与CRC有关的主要表观遗传修饰。 甲基化 DNA甲基化是调控基因表达的最普遍的表观遗传修饰之一。最典型的DNA甲基化过程是通过DNA甲基转移酶（DNMTs）在胞嘧啶环的C5位置添加一个甲基基团（CH3），生成5-甲基胞嘧啶。正常DNA甲基化模式的改变包括DNA低甲基化（发生在正常基因组未甲基化区域）和DNA高甲基化（发生在基因启动子的CpG岛）。 研究表明，启动子CpG高甲基化与癌细胞中肿瘤抑制基因的转录抑制相关，且在结直肠癌中尤其明显。这种异常的高甲基化已经在重要的肿瘤抑制基因的启动子区域被识别，包括CDKN2A（在其两个编码的不同细胞周期调节蛋白，p16INK4A和p14ARF的启动子），MLH1和APC。如果在逆转座子（如LINE-1）中发生低甲基化，这些元件就会被激活，并将自己插入到远端的脆性位点，导致基因组不稳定。而启动子（如MYC和HRAS）或远端超增强子（β-catenin）的低甲基化可增强原癌基因的表达。 2. 组蛋白修饰 组蛋白是一种蛋白质八聚体，由组蛋白2A(H2A)、H2B、H3和H4这四种核心组蛋白中的每一种组成。每个组蛋白核心蛋白都有一个特征的尾巴，富含赖氨酸和精氨酸残基，这些残基受到翻译后修饰的影响。 乙酰基（AC，填充的红色三角形）被组蛋白乙酰转移酶（HATs）放置，并被组蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除；组蛋白乙酰化中和了组蛋白尾部的正电荷，削弱了DNA和组蛋白之间的静电相互作用，改变染色质的紧凑状态，使DNA能够被转录因子接近。高乙酰化，特别是与原癌基因相关的组蛋白，激活基因表达，而与肿瘤抑制基因相关的组蛋白的低乙酰化，通常定位在启动子区域，使相关基因沉默。 组蛋白甲基化受组蛋白甲基转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基化酶(HDMs)的调控；与组蛋白乙酰化相反，组蛋白甲基化不仅改变DNA的压实状态，而且在染色质中创建可以被各种蛋白质识别的对接位点，例如包含转录复合物(如转录起始因子TFIID亚基3 (TAF3)，可以激活WNTβ-catenin靶基因)。组蛋白尾巴上的甲基(填充蓝色矩形)为可以抑制或增加基因表达的蛋白质创建对接位点。例如，H3尾部的赖氨酸27(K27)甲基化可以抑制基因表达。 3. LncRNAs lncRNA通过多种方式作用为转录的正调控或负调控，包括：与基因启动子或增强子相互作用；作为染色质修饰蛋白复合物的引导分子对染色质通路的修饰核结构的管制；通过与靶mRNA和调控蛋白复合物直接相互作用调控mRNA的稳定性；作为miRNA海绵，通过lncRNA序列中的多个特异性结合位点凝集miRNA 。lncRNA以发育和组织特异性的方式参与广泛的生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和干细胞自交新。由于其功能多样，lncRNAs在许多癌症相关通路中发挥作用，如WNT、表皮生长因子受体（EGFR）、转化生长因子-β （TGFβ）和p53信号通路，几乎可以影响CRC癌变、进展和转移的所有病理生理步骤。 4. miRNAs miRNAs通过与靶mRNA的3端非翻译区（UTRs）的互补序列结合，发挥转录后阻遏因子的作用，控制60%的蛋白质编码基因的翻译。miRNA可以调节特定的单个靶mRNA，也可以同时介导数百个基因的表达。由于miRNA通常位于基因组内的脆弱位点，它们的表达可以通过各种基因改变而失调，包括点突变、缺失、扩增和易位。此外，DNA高甲基化和低甲基化也可以改变miRNA的表达。许多研究已经发现肿瘤组织和肿瘤邻近正常组织之间存在不同的miRNA表达水平，包括CRC。miRNAs既可以通过抑制抑癌基因的表达作为致癌miRNAs（onco-miRNAs），也可以通过抑制癌基因的表达作为抑癌miRNAs（ts-miRNAs）。 下图展示了一些lncRNAs和miRNAs，这些ncRNAs在几乎在所有调控CRC相关的重要信号通路中起着重要作用。 鉴于表观遗传标记或调节因子在CRC中的作用，表观遗传标记或调控因子可作为临床相关疾病的生物标记物，来用于诊断、预测和治疗。以血液为基础的生物标志物（血清或血浆）可能对CRC有诊断、预后或预测价值。内镜下切除的病灶中基于组织的生物标记物也可能在临床上用于改善对早期病变（原位癌或pT1）的侵袭风险的预测，并指导治疗选择和监测策略。 基于粪便的生物标记物（来自癌细胞）有许多潜在的诊断应用；例如Cologuard（NDRG4甲基化、BMP3甲基化和KRAS突变）用于筛查腺瘤和早期CRC。内镜活检正常直肠粘膜（比内镜切除侵袭性小）可以用来识别由于正常直肠粘膜的“视野缺陷”而出现异时性或同时性病变的高风险患者；例如内镜活检组织中miR-137的甲基化是溃疡性结肠炎相关CRC的独立危险因素。最后，手术标本（原发性或转移性肿瘤）中基于组织的生物标记物也可能具有预后或预测作用。  CRC中候选的表观遗传标志物有： CRC中商业化的和临床使用的生物标记物有：参考文献： JungGerhard,Hernández-Illán Eva,Moreira Leticia et al. Epigenetics of colorectalcancer: biomarker and therapeutic potential.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020, 17: 111-130. 王盼飞  |  文案

10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。 结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。 细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。 目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。 该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。 参考文献 1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.