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1. 第一代头孢菌素 注射剂主要适用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道 感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等；亦可用于流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌敏感株 所致的尿路感染以及肺炎等。头孢唑林常用于预防手术后切口感染。 头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例。2.第二代头孢菌素 主要用于治疗甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌等革兰阳性球菌，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨、关节 感染和腹腔、盆腔感染。用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄 西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也用于手术前预防用药。 头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯等口服剂，主要适用于上述感染中的轻症病例。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈 瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。3.第三代头孢菌素 适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感 染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹 腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。本类药物对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的 各种感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。 第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好 转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。4.第四代头孢菌素 目前国内应用者为头孢吡肟。本药的抗菌谱和适应证与第三代头孢菌素同，尚可用于对第三 代头孢菌素耐药而对其敏感的产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的 经验治疗。 所有头孢菌素类对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属抗菌作用均差，故不宜选用于治疗上述细菌所致感染。
我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。国内创新研究开发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林（一代）、头孢呋辛（二代）、头孢噻肟（三代）作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林、头孢呋辛，与头孢噻肟相近。 由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展，已能满足大量出口，2005年一季度即生产620吨（医药经济报，2005629）。但头孢菌素C裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。由青霉素G钾盐制备GCLE（或GCLH）目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，用GCLE（或GCLH）可制备头孢菌素类品种见图5。 C7位氨基改造化学合成现有文献及实际生产时所用的方法有：（1）酰氯法（包括改进的酰氯法）：其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。（2）混合酸酐法：其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。（3）活性酯法：本方法用Ph3P/促进剂DM、（C2H5O）3P、（CH3O）3P。本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。7α改造为甲氧基的化学合成（1）由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA。（2）由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备AMTZE，如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。C3位改造的化学合成（1）由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但GCLE有效部位少。（2）碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40～80℃而制得。本方法收率高，色泽深，不易纯化。（3）三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。（4）硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤。C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物（图12）。 头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据2004年中国医院用药商情（IMS）统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典2005年版共收载15个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种（表1）。国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。7ACA的标准问题国内7ACA现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立7ACA的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。 （1）开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶（第二代）对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。（2）大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业化生产。（3）应加强以7ACA为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在2004年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。（4）创新品种的研究走“metoo”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。（5）对一些新剂型进行研发，如β内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。（6）对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从7ACA、GCLE出发用化学方法合成7α甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“metoo”类新品种。
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1 萜类化合物 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = μM (NSCLC-N6) 和 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港， kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取， EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide ( mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2 糖苷类化合物从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 ，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3 结语目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。
我国生药学的研究进展我国古代在本草学方面有着光辉的成就，到16世纪末期李时珍的《本草纲目》问世，本草学的发展达到极盛时期。以后发展比较缓慢。本世纪初期，开始结合分类学的知识对《本草纲目》等书中的动植物进行学名考订。我国生药学的教学和研究到30年代由赵燏黄(1883～1960)开始。赵氏于1934年与徐伯鋆合编了《现代本草学——生药学》上卷，1937年叶三多编写了《生药学》下册。这两本书是当时介绍近代生药学的中文著作，也是生药学课程的教材。新中国成立后，在党的中医中药政策指引下，中医中药事业得到发展，药学院系的生药学课程得到加强，各省市先后设立了中医学院中药系和中医药研究机构，并在药品检验所内成立中药室，加强了教学、研究和质量检验工作。50余年来，我国中医药科技工作者对中草药开展了多学科的研究，取得了显著的成就。资源调查及整理1949～1979年间，我国的生药学研究比较集中于中草药资源和经验鉴别的调查整理和研究，陆续编写出版了《中药鉴定参考资料》第一集（1958）、《中药材手册》（1959）、《中药志》（1959～1961）、《药材学》（1960）等书籍。其后于1970～1975年间掀起了群众性的中草药运动，各地医药卫生人员上山下乡，调查采集中草药，为农民防治疾病。在此过程中，编写了数以百计的地方性中草药手册；并经整理研究，为农民防治疾病。在此过程中，编写了数以百计的地方性中草药手册；并经整理研究，编写出版了《全国中草药汇编》及彩色图谱（1975～1977）、《中药大辞典》（1977）、《中草药学》中、下、上册（1976、1980、1986）、《中药志》第二版Ⅰ～Ⅵ册（1979、1982、1984、1988、1994、1998）。这一时期调查总结的对象由常用中药扩大到民间药，中草药数量有很大增加，内容也较前丰富。此后又相继出版了《新华本草纲要》（1988、1990、1991）、《中国本草图录》（1988、1990）、《中国民族药志》、《中药资源学》（1993）等。1982年，国务院作出关于对全国中药资源进行系统地调查研究，制定发展规划的决定，全国于1983～1987年间组织专业队伍，开展了中药资源普查工作，取得了丰硕成果，1994年编写出版了《中国中药资源丛书》，它包括《中国中药资源》、《中国中药资源志要》、《中国中药区划》、《中国常用中药材》、《中国药材地图集》和《中国民间单验方》，是一套系统的中药资源专著，有很高的参考价值。通过资源普查和专题研究，基本摸清了天然药物的种类、分布和民间应用情况，已知种类12807种，其中植物11146种，动物1581种，矿物80种，植物来源的占87%，药用植物较集中、种类超过100种的科有毛茛科、大戟科、蔷薇科、豆科、伞形科、萝藦科、茜草科、玄参科、菊科、百合科和兰科。在调查研究工作中，各地相继发现了许多丰富的新药源。如新疆的紫草、甘草、贝母、阿魏、蛔蒿，青海的枸杞、党参，西藏的胡黄连、大黄，青海和西藏的东莨菪属植物，云南的砂仁、诃子、马钱子、儿茶、芦荟，广西的安息香，广东和广西的降香、苏木、土沉香、萝芙木、羊角拗，东北地区的缬草、鼠李皮、野生麦角等，其中不少品种过去是依靠进口的。此外，对作为甾体激素类和避孕药物合成原料的薯蓣属植物，也进行了广泛的调查研究，为制药工业提供了可靠的资料。随着研究工作的开展，《中华人民共和国药典》（简称中国药典）收载药材的数量续有增加。中国药典1953年版收载药材78种，1963年版增至446种，1977年版收载中草药（包括少数民族药）、中草药提取物、植物油脂及一些单味药制剂共882种，1985年版收载713种，1990年版收载784种，1995年版收载920种。1993年起相继出版《中国药典》英文版。栽培与饲养新中国成立后，科技人员对一些重要中药材的栽培技术进行了深入研究。药用植物引种、野生变家栽的研究取得较大的进展，全国重要的植物园和药用植物园，已引种药用植物4000余种；目前我国家种的大宗中药材达150余种。已运用杂交、诱变、多倍体、试管受精、原生质融合、花药培养等生物学技术，获得浙贝、元胡、地黄、吴茱萸、薄菏、枸杞、乌头、薏苡仁、百合、猪苓、虫草等高产优质的新品种。许多重要的进口药材也引种载培成功，例如西洋参、白豆蔻、丁香、番红花、胖大海、非洲萝芙木等，不少已经达到了大面积生产的规模。1993年我国第一座药用植物种质资源库也在浙江省中药研究所建成。一部由中国医学科学院药用植物资源开发研究所主编的有关栽培方面的大型科学著作：《中国药用植物栽培学》，已由中国农业出版社出版(1991年)。一些珍贵的动物性药材，已研究了它们的饲养方法：例如麝、熊、蝎子、蛤蚧、中华鳖等。已成功地进行了饲鹿锯茸、养麝取香、活熊引胆、河蚌育珠等工作。一些近代的生物技术方法也开始使用，例如人参、西洋参、三七、紫草、延胡索、甘草及山莨菪等的组织培养技术。对一些菌类来源的中药，如冬虫夏草、灵芝及蜜环菌等，研究了它们发酵培养技术并已形成了一定规模的商品生产。近年来，开展中药材无公害栽培技术的研究，生产绿色中药材已在山楂、金银花等中药材方面取得了成功的经验。中药鉴定和质量研究中药品种繁多，产地广阔。由于历代本草记载、地区用药名称和使用习惯的不同，类同品、代用品和民间用药的不断出现，中药材的同名异物、品种混乱现象普遍存在，直接影响到药材质量。所以对来源复杂的常用中药材进行系统的品种整理和质量研究，是保证和提高药材质量，促进中药标准化，发展中医药事业的重要课题。另一方面，对多来源药材的比较研究，也可为开发利用新药源提高科学依据。六·五期间（1980～1985年），国家医药管理局将中药材同名异物品种的系统研究列为局级课题，其中贝母、金银花、大黄、石斛类的研究取得可喜成果。在此基础上，增加研究种类，扩展研究深度、广度和提高研究水平，经论证将常用中药品种整理和质量研究列入七·五（1986～1990年）国家重点科技攻关项目，本课题分南、北两个协作组，共研究常用中药材123类（专题）。各类专题统一按共同制定的主要内容和技术方案为目标，运用多学科手段对多来源中药材进行系统研究，即在查阅国内外文献和已有研究的基础上，在全国范围内进行药源调查，采集原植物标本，作分类学鉴定；收集对口药材和商品，作性状、显微和理化分析；并进行化学成分和药理作用研究，全面的做出品质评价。经过5年的研究，已经完成，大多数专题达到国内外先进水平。该项研究规模之大，研究的广度和深度及所取得的成果均是前所未有的。研究成果对澄清混乱品种，提高鉴定技术水平，保证药材质量，保证用药安全有效，修订、制定药品标准，开发利用新药源，均有重要的科学意义和实际应用价值。该项成果已以《常用中药材品种整理和质量研究》专著陆续出版发行。在七·五攻关课题工作的基础上，经论证将常用中药材品种整理和质量研究继续列入八·五（1991～1995）国家重点科技攻关项目，对另外100种类（专题）常用中药材进行深入、系统的研究也已经完成，专著即将出版发行。在上述工作的基础上，继续进行九·五国家重点科技攻关课题中药材质量标准的规范化研究（1996～2000年），最终建立80种常用中药材国际参照执行的标准。2000年1月又开始启动后期70种。提倡生产和使用到地药材是历代中医药学家用以控制药材质量、保证临床疗效的行之有效的方法。1997年国家自然科学基金委员会将中药材道地性的系统研究列为重点课题，选择赤芍、金银花等7种公认具有道地性的药材为研究对象，运用多学科、多指标、客观化的手段，对同一物种道地及非道地产区的药材，在整体水平、细胞水平、分子水平上的识别特征以及药效与质量关系进行研究，揭示生物多样性、药用部位变异性、DNA多态性以及生态环境之间内在联系的自然规律，应用现代科学技术和生物技术综合研究道地药材的道地性，为确定道地药材基地化、集约化、标准化生产提供科学依据。该项目将于2002年完成。1999年国家自然科学基金委员会将种植资源在优良中药材生产中的调控机理研究列为重点课题。在国家重点课题进行的同时，各地有大量的研究论文发表，对多种中药进行了资源调查、性状鉴定、显微鉴定和理化鉴定等研究（详见徐国钧院士的系列综述-我国近年来生药学研究进展）中草药活性成分研究据不完全统计，截至1994年，大约已对200种中草药进行了较详细的化学与药理学方面的研究，并鉴定了600余种药理活性成分。近年还从常用生药和民间药中分离到多个治疗老年期痴呆、防治心血管疾病、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗肝炎、抗过敏、抗脂质过氧化、降血糖、止血、抗菌、消炎和免疫促进等活性成分。中药活性成分的研究对于阐明中药治病的物质基础、中药的标准化和质量控制以及新药开发均有重大意义。中药炮制研究中药炮制的目的是去除或减少药的毒性或副作用，以及增加药物的疗效。大约有70多种中药的炮制技术已经研究，揭示了许多加工炮制的原理。例如，乌头炮制减毒是由于双酯型生物碱水解为相应的单酯型生物碱及胺醇。乌头子根经过加工便是常用中药附子，它的毒性已经大大的降低，而且它所含有对心血管系统起作用的有效成分便能发挥效能。又如许多含有生物碱的中药常常采用醋制的炮制法，是由于碱与酸中和形成了生物碱的盐，其能增加水溶性并增加煎剂的疗效。目前已对500余种中药的传统炮制方法进行了整理和总结，编写出版了：《中药炮制经验集成》和《历代中药炮制资料辑要》等专著。近年来，采用化学、药理学等方法，在中医理论指导下，研究中药炮制的原理，对比中药炮制前后药效成分和药理作用的改变，不但对改革炮制工艺、制定中药炮制品的质量标准有意义，而且将通过此种研究，逐步建立起临床炮制学、炮制工艺学、炮制化学、炮制药理学等中药炮制学的新型分支学科，促进中药炮制学的发展与提高。现代生物技术在生药研究中的应用DNA分子标记技术用于中药质量研究只是近四、五年的事。1994年香港中文大学邵鹏柱实验室首次报告利用AP-PCR技术对人参及西洋参的鉴定，次年他们又报道利用RAPD技术对人参及伪品的鉴定。随后中国香港、大陆、台湾以及日本等国家和地区的研究人员相继从事这方面的研究。应用主要包括以下几个方面：一是DNA分子标记技术在植物进化、分类、鉴定中的应用，研究的品种有：4种甘草（RAPD）、铁线莲属7种植物（RAPD）、木蓝属8种植物（RAPD）、淫羊藿属8种植物（RAPD及PCR-RFLP）、黄芪属14种植物（PCR-RFLP）、人参属12种植物（PCR-RFLP、测序）、橘属9种植物（测序、探针）。二是DNA分子标记技术在在中药材鉴别中的应用，研究的品种有：人参、西洋参及伪品（RAPD、测序、探针）、地胆草及混淆品（RAPD）、蛇类（RAPD）、海马类（测序）、龟板、鳖甲（测序）、甘草（RAPD）、鸡内金类（测序）、紫河车（测序）、鹿鞭及伪品（测序）、贝母类（测序、PCR-RFLP、探针）。三是DNA分子标记技术在研究种内变异中的应用，研究的品种有：冬虫夏草（RAPD）、苍术、白术（RAPD）、当归（测序）等。新药开发近年来，大约有200多种新药是直接或间接地从中药开发而来。其中有近半数是单个中药或从其有效成分，有效成分的衍生物或中药的有效成分部位，或甚至中药的全提取物；另有超过半数是从中药复方中开发出的新药。海洋药物研究海洋是生命的发源地，物种复杂多样，约有50万种动物，13000多种植物，约占地球资源的80%，是有待开发的宝藏。例如从10种珊瑚中发现43种新化合物，10种海绵中发现39种新化合物。海洋生物所含的化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的特殊生物活性，是人类未来开发新药的原料基地。此外，对民族药研究开发利用，也取得不少成绩。我国是一个多民族的国家，各民族都有自已悠久的历史，对人类的医药事业都作出了自已的特殊贡献（详见教科书第十一章）。如上所述，新中国成立后，特别是近10余年来，我国生药科学的发展较快，成绩是显著的。但是，中药的研究是一项复杂的系统工程，领域广泛，涉及学科多，难度大，周期长，需要多部门、多行业、多学科、多层次、多方位互相配合，分工协作，共同努力。按照科学技术是第一生产力的指导思想，在突出与发扬中医药传统特色和优势的前提下，依靠现代科学技术，对中药进行系统化研究，在不久的将来开发更多的中药合法进入欧美国际市场，为人类健康作出应有的贡献。
讨论炮制对中药活性成分及功效的影响论文
中药炮制技术是我国古代医学家在长期的临床实践中总结的重要经验，通过炮制处理中药材形态、外观、四气五味等均会发生改变，同时毒性药物毒性作用也会大大降低，可知炮制即保证了临床用药安全，又改善了药物疗效。中药材多为天然植物药，存在较多活性成分，而炮制过程促进了这些活性成分灭活、分解等反应发生，也直接改变了药材的功效，因而炮制作用重大。当前，关于炮制对中药活性成分及功效研究相对较少，故本次研究结合现代科学计量资料对炮制影响中药活性成分及功效的效果进行了分析总结，具体如下。
1 炮制对中药活性成分的影响
炮制对生物碱类物质的影响
生物碱是一类氮碱性有机化合物，常见于天然植物药中，较多药材含有该类物质，但是较多类生物碱毒性较强，需通过炮制去除或减弱。药材中生物碱不溶于水或水溶性较差，受热易分解，因而通过加热方式可去除多数生物碱，如乌头、附子等药物生品生物碱较高，经彻底加热后，各类生物碱含量大大降低，同时为了保护其他活性成分，调和药性可采用黑豆法和米醋法炮制。
炮制对多糖类物质的影响多
糖类物质广泛存在于多种药材中，在白术、茯苓、大黄等药材广泛存在，具有抗菌、抗炎，提高免疫力作用。部分药材需经过炮制过程，提高多糖含量，经过加热等方式促进植物糖类水解生成多糖。常用的盐制、酒制、醋制炮制工艺，都可以促进药材多糖含量增加，但是不同药材敏感度不同。以白术为例，不同炮制方法对多糖成分的影响不同，但与生白术相比，各类炮制方法均促进了多糖生成，如炭白术中多糖类含量较高，而焦白术、清炒白术则相对降低;但大黄炭和醋大黄中多糖含量不升反降，与白术相反。
炮制对挥发油类物质的影响
芳香化湿类等中药材中多含有较多挥发油类物质，而挥发油是发挥药材功效的.主要成。挥发油类物质存在一定毒性，尤其含量过高时可引发一系列毒副反应，故需要通过炮制方法去除一部分挥发油。挥发油类物质可随温度升高而挥发散尽，因而在现代制药提前挥发油时，多采用加热及水蒸气蒸馏获取挥发油，炮制挥发油浓度较高药材时，可采用烘制法等调整烘制时间可控制药材中挥发油含量。以乳香为例，生品挥发油含量过高，较容易产生毒副作用，而经烘制后各类挥发油含量下降49%～80%，对人体刺激性减小达到良好的药效。在以挥发油为主要疗效物质时，需注意炮制温度不宜过高、时间不宜过长，防止挥发油散尽。
炮制对苷类物质的影响
苷类是常见的中药活性成分，如人参总皂苷、苦杏仁苷、天麻苷、黄芩苷等，不同苷类功效差别较大。苷类成分稳定性较差，受热易分解，因而当苷类物质作为有效成分时，要通过炮制可增加苷类的溶解度和浸出量，同时要保护苷类成分免收破坏。例如，药材中含有苷类分解酶时，要通过加热方法促进酶活性降低或失活，保证苷类成分稳定存在，提高药效，常用方法为热浸法。当苷类成分为毒性物质时，需利用其受热易分解的性质促进其水解，以山茱萸为例，生品苷类含量较多，而酒蒸后苷类含量下降50%以上，其中温补肝肾苷类并无损耗，因而保证了山茱萸临床用药的安全性和疗效。
2 炮制对中药药理作用的影响
减毒作用
川乌、附子、半夏、甘遂、巴豆等药物生品毒性极大，临床用药安全性较差，经过不同炮制方法可消除有毒活性物质或减少活性物质。常见有毒药材饮片中有醋制品、清炒拌醋品、清炒品、生拌醋品等，均已经减毒。以附子为例，生品15～30 g即可达到中毒致死量，而炮制成盐附子、白附子、黑附子等后，具有回阳救逆、补火助阳的奇效，成为挽救患者生命的急救药品，温里作用大大增强，少量毒性物质具有强心、扩血管效果。
活血祛瘀作用
现代药理学研究对醋制、酒制等炮制方法研究发现，经两种方法炮制后，药物改善血流动力学指标能力增强，抗血小板痉挛，可扩张血管改善局部血氧供给;同时，中医也认为醋制、酒制炮制后，活血化瘀、行气止痛效果增强，如乳香醋制后活血作用增强，而大黄酒制后祛瘀效力加倍。
免疫作用
补益类药品通过炮制后，具有激活巨噬细胞吞噬功能，促进B淋巴细胞免疫应答，等提高免疫力作用。如南五味子醋制后提高免疫活性增强，怀牛膝酒制后提高细胞免疫能力等，而中医认为均炮制后两者滋补肝肾作用增强，因而补益类药材要合理选择炮制方法。
其他药理作用
在抗肿瘤中药研究中发现，部分药材炮制后可抗肿瘤活性可显著增强，如：制全蝎醇浸出物杀伤癌细胞效果提升，同时其对人体刺激性较小。同时，部分药材炮制后泻下作用大大降低，如炙炒或蒸制大黄、巴豆霜等，都可以作为缓泻剂使用，扩大了使用范围。此外，较多中药经秘制后形成或增强了止咳平喘作用，如麻黄、紫菀、款冬花等，提示这类药材用于止咳平喘之效时需密制。
3 结 语
近年来，我国中医药进入了快速发展阶段，但中医药生产仍滞后于西药，导致该现状的原因为中医药生产研究与现代科学技术脱节。炮制作为重要的中药生产步骤，应与现代化分析技术、生产技术等科学技术相结合，彻底阐明炮制机制，精确控制饮片成分，提高生产效率，促进安全饮片的工业生产。目前，各种药材炮制前后成分及药理学作用变化尚未完成阐明，应在现代科学内涵指导下尽快完善中药炮制研究，促进我国中药材及制剂走向世界市场。
抗生素的不良反应【摘要】 目的 帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。【关键词】 抗生素；不良反应药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。1 过敏反应抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。2 毒性反应抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。3 特异性反应特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。4 二重感染在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应〔8〕在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用。 与茶碱类药物合用 大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复。 与其他药物合用 红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测〔9～11〕。同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等〔12〕。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训，增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。【参考文献】1 张克义,赵乃才.临床药物不良反应大典.沈阳:辽宁科学技术出版社, 2001， 杨利平.再谈抗菌药物的合理应用.医学理论与实践，2004,17(2): 王正春,李秋,王珊.药物不良反应803例分析.医药导报，2004,23(9): 张立新,王秀美.抗生素应用中的问题与探讨.实用医技杂志，2004,11(8)： 张紫洞,熊方武.药物导致的变态反应、过敏反应.抗感染药学，2004,1(2): 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5)： 程悦.联合用药致变态反应探析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 马冬梅,李净,舒丽伟.如何合理使用抗生素.黑龙江医学，2004,28(12): 吴安华.临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题.中国医院，2004,8(8)： 高素华.抗生素滥用的危害.内蒙古医学杂志，2005,37(11): 魏健,郦柏平,赵永根,等.抗生素合理应用自动监控系统的构建.中华医院管理杂志，2004,20(8)：479-481.
青霉素和头孢菌素都是 贝塔—内酰胺类的但是青霉素开环后的 青霉噻唑基是个抗原决定簇 容易交叉过敏头孢菌素没这个性质 具体为什么我忘了。。。
这和药物的作用机制有关系。头孢菌素类药物和青霉素类药物的作用机制相似，都是通过与敏感的繁殖期细菌的细胞膜上的一个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，使失去细胞壁支撑的细菌在胞内物质强大的渗透压的作用下迅速膨胀，最终细菌溶解、破裂死亡。而人和动物的细胞结构和细菌不同，没有细胞壁，所以头孢菌素类药物几乎不会伤害人体细胞。因此，头孢菌素类药物对人和动物的毒性极小，除了过敏者外，一般人都能安全使用。不过说句实话，有些头孢菌素类药物的副作用还是有些大的，比如第一代头孢菌素（头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等）就有一定的肾毒性，对肾脏的副作用还是有些大的。
中药复方化学成分的研究进展摘要:综述了中药复方化学成分的研究成果与进展，包括有效化学成分的定性与定量、全方化学成分的提取分离与鉴定、复方活性部位与有效成分的药理追踪等。 中药复方是中医治病的主要临床应用形式，复方中的化学成分是中药发挥药效作用的物质基础。进行复方化学成分的研究，在阐明中医的方药理论，揭示中药的配伍规律和作用机制，优化制剂工艺，制定质控标准，实现中医药现代化并走向国际市场等方面均具重要意义。笔者就中药复方化学成分的研究进行综述，以供参考。 1研究方法与途径 迄今，中药复方化学成分的研究，无论在思路还是在技术与方法等诸方面仍处探索阶段，不少作者提出了一些有意义的观点和构思，如余亚纲的中药复方化学成分系统分离与鉴定的三元设计方案〔1〕，薛燕等提出的中药复方多成分经多途径协同作用的霰弹理论〔2〕以及周俊的中药复方天然组合化学库与多靶作用机制〔3〕等，这些对于如何开展中药复方化学成分的研究工作具有一定的启发和参考价值。关于中药复方化学成分的研究方法与途径，目前可归纳成如下3个方面：1)以单味药有效成分为指标，对全方制剂进行定性与定量。2)采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离和鉴定。 3)以药效为标准追踪复方活性部位与有效成分。 2以单味药有效成分为指标定性与定量 确定单味药主要有效化学成分作为指标性物质(marker substances)，采用各种分离与分析技术，对复方全方、各药配伍及各单味药制剂中指标性物质(成分)进行定性与定量，并探讨制备条件(药材粒度、煎煮器具、加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数、加热温度、包煎与另煎以及先煎与后下等)、制备方式(单煎、分煎和合煎)、配伍和剂型等对指标性物质(成分)质和量的影响。此类研究工作开展较多，也取得了一些有意义的结果。 四物汤由当归、地黄、芍药和川芎组成，袁久荣等〔4〕采用多种分析方法测定了四物汤各药单煎、分煎和合煎液中的阿魏酸、8种微量元素、17种氨基酸及水溶性煎出物的含量，结果表明在加热条件下合煎时，各成分间具有增溶效应。钟立贤等〔5〕测定并比较了小青龙汤(由麻黄、桂枝、芍药和甘草等组成)各药单煎、分煎及合煎液中麻黄碱的含量，结果显示合煎液中麻黄碱含量最低，此系甘草酸与麻黄碱作用产生沉淀所致，但合煎液与分煎液的药效并无显著差异，说明虽然甘草酸与麻黄碱形成沉淀，但口服后在体内仍具药效，因此对中药复方煎煮过程中产生的沉淀应慎重考虑其取舍。四逆汤由附子、甘草和干姜组成，张宇等〔6〕对附子与甘草、附子与干姜及三味药配伍前后主要有效成分进行了定性与定量，结果表明附子与干姜配伍时，具毒性的乌头碱类含量升高；而附子与甘草配伍时，乌头碱类含量降低，说明中医“附子无干姜不热、得甘草则缓”理论具有一定科学依据。 六味地黄汤为补阴名方，严永清等〔7～9〕对其化学成分进行了初步分析，结果表明同一方剂因制备工艺不同，其化学成分的质与量也不尽一致；复方化学成分不等于各单味药化学成分的简单加和；合煎液中化学成分种类多于分煎液。朱永新等〔10〕发现生脉散水煎剂中人参皂苷Rg3和Rh1等含量明显高于单味人参水煎 剂，由此推测在加热煎煮过程中发生了人参皂苷的水解转化，结果使原来在单味药中属微量成分的Rg3和Rh1在复方中成为主要成分。严永清等〔7〕则在比较生脉散中人参、麦冬和五味子合煎与分煎液化学成分差异时发现，合煎液中人参总皂苷的含量低于分煎液，而在血流动力学以及对心肌作用和临床疗效观察上，合煎液效果优于 分煎液，据此推测人参皂苷Rg3和Rh1等可能是该方某些药理作用和临床疗效的活性成分。魏慧芬等〔11〕对小半夏加茯苓汤及方中各单味药的化学成分进行了比较，结果发现复方中生物碱含量低于半夏单味药，而氨基酸含量均高于各单味药，认为高含量的氨基酸对发挥该方的和胃止呕作用有益。 五仁液系山楂核等多种中药提取制成的一种杀菌剂，涂家生等〔12〕用GC/MS法对其化学成分进行了分析，发现其富含酚类、苯甲酸类和脂肪酸等具抗微生物作用的有效成分，并以面积归一化法计算了各类有效成分的相对含量。枳术丸由枳实和白术组成，罗尚凤等〔13〕采用GC/MS法测定了其制备过程中苍术酮、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水羟基苍术内酯等4种有效成分的含量动态变化，结果发现在炮制时白术中的苍术酮可氧化生成苍术内酯和羟基苍 术内酯，而在与枳实组方时苍术内酯和羟基苍术内酯又可还原成苍术酮，并讨论了这一化学变化的原因。 3用植化法对化学成分提取、分离与鉴定 将中药复方视为一个整体，采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离、纯化和结构鉴定，可全面分析复方化学成分是什么，与单味药成分比较有何区别以及有无新化合物生成等。目前，有关这方面的研究工作报道不多。 全文地址： 共三页
食品加工质量安全管理工作是保障企业产品质量安全符合质量标准的关键、是维护企业市场信誉的关键,是企业在现代激烈市场竞争中赢得市场竞争力的关键。下面是我为大家推荐的食品加工论文，供大家参考。
食品加工论文 范文 一：食品工业泡沫分离技术的应用
泡沫分离又称泡沫吸附分离技术，是以气泡为介质，以各组分之间的表面活性差为依据，从而达到分离或浓缩目的的一种分离 方法 [1].20世纪初，泡沫分离技术最早应用于矿物浮选，后来应用于回收工业废水中的表面活性剂.直到20世纪70年代，人们开始将泡沫分离技术应用于蛋白质与酶的分离提取[2-3].目前，在食品工业中，泡沫分离技术已经应用于蛋白质与酶、糖及皂苷类有效成分的分离提取.由于大部分食品料液都有起泡性，泡沫分离技术在食品工业中的应用将越来越广泛.
1泡沫分离技术的原理及特点
泡沫分离技术的原理
泡沫分离技术是依据表面吸附原理，基于液相中溶质或颗粒之间的表面活性差异性.表面活性强的物质先吸附于分散相与连续相的界面处，通过鼓泡形成泡沫层，使泡沫层与液相主体分离，表面活性物质集中在泡沫层内，从而达到浓缩溶质或净化液相主体的目的.
泡沫分离技术的特点
优点
(1)与传统分离稀浓度产品的方法相比，泡沫分离技术设备简单、易于操作，更加适合于稀浓度产品的分离.(2)泡沫分离技术分辨率高，对于组分之间表面活性差异大的物质，采用泡沫分离技术分离可以得到较高的富集比.(3)泡沫分离技术无需大量有机溶剂洗脱液和提取液，成本低、环境污染小，利于工业化生产.
缺点
表面活性物质大多数是高分子化合物，消化量比较大，同时比较难回收.此外，溶液中的表面活性物质浓度不易控制，泡沫塔内的返混现象会影响到分离效果[4].
2泡沫分离技术在食品工业中的应用
蛋白质的分离
在分离蛋白质的过程中，表面活性差异小的蛋白质，吸附效果受到气-液界面吸附结构的影响，因此蛋白质表面活性的强度是考察泡沫分离效果的主要指标.谭相伟等[5]研究了牛血清蛋白与酪蛋白在气-液界面的吸附，并发现酪蛋白对牛血清蛋白在气-液界面处的吸附有显著影响.此后，Hossain等[6]利用泡沫分离技术对β-乳球蛋白和牛血清蛋白进行分离富集，结果得到96%β-乳球蛋白和83%牛血清蛋白.Brown等[7]采用连续式泡沫分离技术从混合液中分离牛血清蛋白与酪蛋白，结果表明酪蛋白的回收率很高，而大部分的牛血清蛋白留在了溶液中.Saleh等[8]研究了利用泡沫分离法从乳铁传递蛋白、牛血清蛋白和α-乳白蛋白3种蛋白混合液中分离出乳铁传递蛋白，在牛血清蛋白和α-乳白蛋白的混合液中加入不同浓度的乳铁传递蛋白，并不断改变气速，优化了最佳工艺条件.结果得出：在最佳工艺条件下，87%的乳铁传递蛋白留在溶液中，98%牛血清蛋白和91%α-乳白蛋白存在于泡沫夹带液中.由此可见，利用泡沫分离法可以有效地从3种蛋白质混合液中分离出乳铁传递蛋白.Chen等[9]利用泡沫分离技术从牛奶中提取免疫球蛋白.考察了初始pH值、初始免疫球蛋白浓度、氮流量、柱的高度及发泡时间等因素对反应的影响，结果表明：采用泡沫分离方法可以有效地从牛奶中分离出免疫球蛋白.Liu等[10]从工业大豆废水浓缩富集大豆蛋白，最佳工艺条件:温度为50℃，pH值为，空气流量为100mL?min-1，装载液体高度为400mm，得到大豆蛋白富集比为等[11]为了提高泡沫析水性，研发了一种新型的利用铁丝网进行整装填料的泡沫分离塔，利用铁丝网整体填料塔泡沫分离法对牛血清蛋白进行分离.通过研究填料对气泡大小、持液量、富集比和在不同条件下以牛血清蛋白水溶液作为一个参考物的有效收集率的影响，评价填料的作用.结果表明，填料可以加速气泡破裂、减少持液量、提高泡沫析水性和牛血清蛋白的富集比.研究表明，在积液量为490mL，空气流速为300mL?min-1，牛血清蛋白初始浓度为，填料床高度为300mm和初始pH值为的条件下，最佳的牛血清蛋白富集比为，是控制塔条件下富集比的倍.刘海彬等[12]以桑叶为原料，采用泡沫分离法对桑叶蛋白进行分离，并分析了影响分离效果的主要因素，结果测得桑叶蛋白回收率为、富集比为.由此可见，利用泡沫分离法对桑叶进行分离可得到含量较高的桑叶蛋白.与传统的叶蛋白分离方法如酸(碱)热法、有机溶剂法相比较[13-14]，泡沫分离法分离效果好，避免了加热导致蛋白质变性以及减少有机溶剂带来的环境污染等问题.李轩领等[15]以亚麻蛋白浓度、NaCl浓度、原料液pH值以及装液量为主要考察因素，用响应面法优化了从未脱胶亚麻籽饼粕中泡沫分离亚麻蛋白的工艺条件.在最佳工艺条件下，得到的亚麻蛋白质，而多糖的损失率仅为.可见，采用泡沫分离技术可以从未脱胶亚麻籽饼粕中有效分离出亚麻蛋白.
酶的分离
蛋白质属于生物表面活性剂，包含极性和非极性基团，在溶液中可选择性地吸附于气-液界面.因此，从低浓度溶液中可泡沫分离出酶和蛋白质等物质.Linke等[16]研究了从发酵液中泡沫分离胞外脂肪酶，考察了通气时间、pH值及气速等主要因素对回收率的影响，研究得出通气时间为50min、pH值为及气速为60mL/min时，酶蛋白回收率为95%.Mohan等[17]从啤酒中泡沫分离回收酵母和麦芽等，结果表明，分离酵母和麦芽所需的时间不同，而且低浓度时更加容易富集.Holmstr[18]从低浓度溶液中泡沫分离出淀粉酶，研究发现在等电点处鼓泡，泡沫夹带液中的淀粉酶活性是原溶液中的4倍.Lambert等[19]采用泡沫分离技术考察了β-葡糖苷酶的pH值与表面张力之间的关系，研究表明，纤维素二糖酶和纤维素酶的最佳起泡pH值分别为和6~等[7]利用泡沫分离技术对牛血清蛋白与溶菌酶以及酪蛋白与溶菌酶的混合体系分别进行了分离纯化的研究.结果表明，溶菌酶不管与牛血清蛋白混合还是与酪蛋白混合，回收率都很低，但是由于溶菌酶可提高泡沫的稳定性，从而提高了牛血清蛋白与溶菌酶的回收率.Samita等[20]对牛血清蛋白与酪蛋白、牛血清蛋白与溶菌酶两种二元体系分别进行了研究，发现在牛血清蛋白与酪蛋白的蛋白质二元体系中酪蛋白在气-液界面处的吸附占了大部分的气-液界面，从而阻止了牛血清蛋白在气-液界面处的吸附.而在牛血清蛋白与溶菌酶的二元体系中，研究表明溶菌酶提高了牛血清蛋白的回收率，同时提高了泡沫的稳定性.针对这种现象，Noble等[21]也采用泡沫分离法分离牛血清蛋白与溶菌酶的二元体系，研究发现泡沫夹带液中存在少量的溶菌酶，提高了泡沫的稳定性，牛血清蛋白溶液在低浓度下本来不能产生稳定泡沫，溶菌酶的存在使得其也能产生稳定的泡沫.这些研究表明，泡沫分离技术可以在较低的浓度下分离具有表面活性的蛋白质，为泡沫分离技术在蛋白质分离中的应用研究开辟了新的领域.国内泡沫分离技术已应用在酶类物质分离中，范明等[22]设计了泡沫分离装置，利用泡沫分离技术分离脂肪酶模拟液和实际生产生物柴油的水相脂肪酶溶液，对水相脂肪酶进行回收并富集.考察了通气速度、进料酶浓度及水相脂肪酶溶液中pH值等主要因素对分离效果的影响，当通气速度为10L/(LH)、进料酶浓度为、pH值为时，蛋白和酶活回收率接近于100%，富集比为.研究表明，初始脂肪酶浓度对泡沫分离的富集比和蛋白回收率有显著影响，pH值对富集比、蛋白和酶活回收率无显著影响，而气速是影响蛋白回收速率的一个重要因素.回收水相脂肪酶的过程中酶活性无损失.可见，泡沫分离是一个回收液体脂肪酶的有效方法[22].
糖的分离
糖一般存在于植物和微生物体内，可根据糖与蛋白质或者其他物质的表面活性差异性，利用泡沫分离技术对糖进行分离提取[23].Fu等[24]采用离心法从基隆产的甘薯块中分离提取可溶性糖和蛋白，得到的回收率分别为和;而采用泡沫分离法时，可溶性糖和蛋白的回收率分别为和等[25]采用泡沫分离法富集假单胞菌生产的鼠李糖脂，最佳工艺条件下得到鼠李糖脂97%，富集比为洲[26]利用间歇式泡沫分离法从美味牛肝菌水提物中分离牛肝菌多糖，考察了pH值、原料液浓度、空气流速、表面活性剂用量及浮选时间等主要因素对分离效果的影响，以回收率为指标评价分离的效果，并优化了分离牛肝菌多糖的工艺条件.在最佳工艺条件下，牛肝菌多糖回收率为.国内关于食用菌多糖的提取一般利用水提醇析法，但是该法需要消耗大量的乙醇，操作周期长，能耗大[27-28]，而泡沫分离法具有快速分离、设备简单、操作连续、不需高温高压及适合分离低浓度组分等优势，因此间歇式泡沫分离法是提取食用菌多糖的一种有效方法.
皂苷类有效成分的分离
皂苷包含亲水性的糖体和疏水性的皂苷元，具有良好的起泡性，是一种优良的天然非离子型表面活性成分，因此可采用泡沫分离法从天然植物中分离皂苷[29].泡沫分离法已广泛用于大豆异黄酮苷元、人参皂苷、无患子皂苷、竹节参皂苷、文冠果果皮皂苷等有效成分的分离.
大豆异黄酮苷元的分离Liu等[10]
采用泡沫分离与酸解方法从大豆乳清废水中分离大豆异黄酮苷元，指出从工业大豆乳清废水中提取的异黄酮苷元主要以β-苷元的形式存在，并利用傅里叶变换红外光谱分析发现大豆异黄酮和大豆蛋白以复合物的形式存在.研究结果表明，利用泡沫分离技术可以从大豆乳清废水中有效地富集大豆异黄酮，分离出大豆异黄酮苷元和β-苷元.
无患子总皂苷的分离魏凤玉等[30]
分别采用间歇和连续泡沫分离法分离纯化无患子皂苷，利用正交试验，考察了原始料液浓度、气体流速、温度、pH值等因素对无患子皂苷回收率的影响，确定了泡沫分离最佳工艺条件.林清霞等[31]采用泡沫分离技术分离纯化无患子皂苷，利用紫外分光光度计测定无患子皂苷含量，通过富集比、纯度及回收率判断分离纯化的效果.在进料浓度为、进料量为150mL、气速为32L/h、温度为30℃、pH值为时，得到富集比为，纯度与回收率分别为和.研究结果表明：无患子皂苷的回收率随着进料浓度的增大而减小，随着气速、进料量的增大而增大;富集比随着进料浓度、气速及进料量的增大而减小，pH值对富集比的影响较小;纯度随着进料浓度、气速的增大而降低，进料量、pH值对纯度的影响较小.
竹节参总皂苷的分离
竹节参的主要成分皂苷是一种优良的天然表面活性剂，而竹节参中的竹节参多糖、无机盐及氨基酸等是非表面活性剂，因此可根据表面活性的差异，采用泡沫分离技术对竹节参皂苷进行分离纯化[32-34].张海滨等[35]考察了气泡大小、pH值、原料液温度及电解质物质的量浓度等主要因素对泡沫分离竹节参总皂苷的影响，以富集比、纯度比及回收率等为指标分析分离纯化的效果，得出最佳工艺条件：气泡直径为，pH值为，温度为65℃，电解质NaCl浓度为.在最佳工艺条件下，总皂苷富集比为，纯度比为，回收率为，能够得到较好的分离.张长城等[36]研究了利用泡沫分离技术对竹节参中皂苷进行分离纯化的方法与条件，指出泡沫分离技术分离纯化竹节参皂苷具有产品回收率高、工艺简单、能耗低及不使用有机溶剂等优点，为竹节参皂苷的开发利用提供了技术支持.
文冠果果皮皂苷的分离
文冠果籽油是优质的食用油，含油率达35%～40%[37]，同时可作为生物柴油的原料.文冠果果皮含有皂苷～.研究表明，文冠果果皮皂苷具有抗肿瘤、抗氧化及抗疲劳等功效[38].文冠果果皮皂苷的开发利用带来的附加价值可以有效地降低生物柴油的生产成本.在生产生物柴油的过程中需要处理大量的果皮，因此需要寻求一种简单可行、成本低、收率高以及对环境污染小的皂苷分离方法.吴伟杰等[39]使用自制起泡装置，研究了泡沫分离技术分离文冠果果皮总皂苷的可行性及最佳反应条件.研究得出泡沫分离文冠果皂苷的最佳工艺条件为：料液气体流速为，初始浓度为2mg?mL-1，温度为20℃，pH值为5.与泡沫分离人参、三七等皂苷的气体流速相比较，文冠果果皮的气体流速较低，这样可以更大限度地降低能耗、节约成本.同时，泡沫分离文冠果果皮皂苷可在室温条件下进行，降低了加热所需的能耗.此外，由于文冠果果皮皂苷的水溶液pH值在5左右，泡沫分离时无需调节pH值.在最佳工艺条件下，得到富集比为，回收率为，纯度为.研究表明，泡沫分离文冠果果皮皂苷可以达到较高的富集比、回收率和纯度，对于大力开发利用生物能源、综合利用文冠果以及降低生物柴油的成本有着重要意义.
3展望
泡沫分离技术是一种很有发展前景的新型分离技术，在食品工业中的应用将会越来越广泛，今后在天然产物及稀有物质的分离提取等方面有着更加广泛的应用.同时，泡沫分离技术也存在一定的局限性，为促进泡沫分离技术在食品工业中的应用发展，应该在以下方面进行深入研究：(1)对泡沫分离复杂物料实际分离过程的泡沫形成情况建立理论模型，对标准表面活性剂的分离提取建立标准数据库，对标准表面活性剂和非表面活性物质间的分离建立指纹图谱;(2)如何减少泡沫分离非表面活性物质时的表面活性剂消耗量;(3)如何解决泡沫分离高浓度产品时回收率低的问题;(4)目前泡沫分离设备存在局限性，应研究开发新型的适合食品工业分离的泡沫分离设备，提高泡沫分离的效果[40].
食品加工论文范文二：食品工业废水处理节能研究
食品工业包括制糖、酿造、肉类、乳品加工等，食品工业的废水主要来源于原料的处理、洗涤、脱水、过滤、脱酸、脱臭和蒸煮过程中产生的，这些废水含有大量的有机物、蛋白质、有机酸和碳水化合物，具有很强的耗氧性，如果不经处理直接排入水体会大量消耗水中的溶解氧，从而造成水体缺氧，造成水生生物的死亡。食品工业废水油脂含量高，多伴随大量悬浮物随废水排出，其中动物性食品加工排出的废水还可能含有病菌，此外，这些废水还含有铜、锰、铬等金属离子。近年来，随着食品加工业的快速发展，每年由此产生的废水量也呈现快速增长态势，许多废水未经有效处理便被直接排放，给环境产生了十分严重的破坏。因此，探讨食品工业废水处理对于生态环境保护具有非常重要的现实意义。
1食品工业废水处理工艺现状
目前，国内外对于食品工业废水的处理过程中主要采用的是生物处理工艺，其中主要包括有好氧生物处理工艺、厌氧生物处理工艺，以及由好氧生物处理工艺与厌氧生物处理工艺相结合的处理工艺。在好氧生物处理工艺方面，主要有活性污泥法(目前实际应用较为广泛的主要有SBR法)和生物膜法(具有代表性的是曝气生物滤池法)。由于厌氧生物处理工艺相较于好氧生物处理工艺无论在后期的运行管理费用还是前期的基建投资方面的费用都有较大优势，其中比较具有典型的处理工艺有厌氧颗粒污泥膨胀床(EGSB)工艺、第三代厌氧处理工艺———厌氧内循环反应器(IC)被广泛应用到了食品工业废水处理中。此外，厌氧生物处理工艺在处理食品工业废水方面具有良好的处理效果[1]。
2各种工艺特点及应用效果分析
目前国内外，食品工业废水的处理以生物处理[2]为主。在实际中运用较广，技术较为成熟的主要有厌氧接触法、厌氧污泥床法、浅层曝气、延时曝气、曝气沉淀池法等等。
好氧生物处理工艺
好氧生物处理是在不断供氧的环境中，利用好氧微生物来氧化有机物。在好氧过程中，微生物对复杂的有机物进行分解，一部分被转化为稳定的无机物CO2、H2O和NH3，一部分则由微生物合成为新细胞，最后去除污水中的有机物。
法，即间歇式活性污泥系统(又叫序批式间歇活性污泥法)。SBR法目前在国内外应用较为广泛，生物反应池中集中了生物降解过程、沉淀过程以及污泥回流功能为一体，这种工艺比较简单，它是在以前间歇式活性污泥工艺基础上发展来的一种新工艺，采用SBR法处理废水的运行过程一般包括了进水、充氧曝气、静止沉淀、排水和排泥五个步骤。与连续性活性污泥工艺相比，该工艺具有的有点主要有：曝气池兼具二沉池的功能，不设二沉池，也没有污泥回流设备，系统结构简单，易于管理;耐冲击负荷，一般无需设置调节池;反应推动力大，较为简便的得到优质出水水质;污泥沉淀性能好，SVI值较低，便于自控运行，后期维护管理也较为简便。居华[3]通过SBR法在酱油、酱菜食品废水处理中的应用研究后得出，原废水CODcr在2000mg/L～4000mg/L范围内，经SBR法处理后出水水质得到了二级标准，去除率达96%以上，没有出现污泥膨胀现象，而且操作管理方便，占地面积小，运行的费用也低。
法，即曝气生物滤池法。这种工艺最早可以追溯上个世纪80年代，是由欧美等国家应用和发展起来的，大连马栏河污水处理厂是我国最早采用BAF工艺。该工艺是在生物接触工艺基础上，在滤池中填装陶粒、石英砂等粒状填料，以填料及其附着生产生物膜为介质，发挥生物的代谢功能，通过物理过滤功能，发挥膜和填料的截留吸附作用从而实现污染物的高效处理。廖艳[4]等采用混凝—ABR与曝气生物滤池(BAF)联合处理工艺，对某市肉联厂高浓度废水化学需氧量和氨氮的去除研究后发现，化学需氧量和氨氮的去除效果从原水时的1500mg/L～4500mg/L、30mg/L～85mg/L，经处理后出水COD<100mg/L，氨氮<50mg/L，达到了国家一、二级排放标准，取得良好的环境和社会效益。
法，即膜生物反应器法。是上个世纪90年代逐渐发展起来的一种废水处理技术，该工艺是将膜组件替代传统的二沉池，实现固相和液相分离。其实质是把细菌和微生物以生物膜的方式附着在固体表面上，以污水中的有机物为营养物进行新陈代谢和生长繁殖，从而达到实现净化污水的效果。该工艺具有较强的抗冲击力，对水质和水量变化具有较强适应性;污泥产量较低且沉降性能优，易于固液分离;对于低浓度污水也可以进行处理，在正常运行时可以把原水中的BOD5由20mg/L～30mg/L降至5mg/L～10mg/L;运行费用也不高，管理方便。张亮平，王峰[5]以MBR在湖北某食品厂废水处理中的应用为例进行研究后发现，采用MBR-活性炭-杀菌联合工艺，出水COD和BOD的去除率达到了99%以上，系统工艺能耗低，运行稳定。
厌氧生物处理工艺
在食品废水处理过程中，厌氧处理法与好氧处理法相比由于产生的污泥少，动力流耗小，管理简便，既能节能又能降低成本，逐渐在高浓度有机废水行业———食品工业广泛推崇。
法，即升流式厌氧污泥床法。该种工艺是由高活性厌氧菌体构成的粒状污泥，在UASB装置内随上升的气流呈向上流动的状态。处理效率高、性能可靠、能耗低，也不需要填料和载体，运行成本低等优点，既可以处理高负荷废水，也不会产生堵塞等优点。也是当前应用最为广泛的高速反应器之一。王炜，何好启[6]研究发现，食品废水经由UASB+接触氧化法工艺处置后，CODcr、BOD5、SS和植物油由原水浓度的1170mg/L、570mg/L、600mg/L、150mg/L，处置后的效果为、、40mg/L和3mg/L，出水水质达到了《污水综合排放标准》中的一级标准，且工程的经济运行效益也良好，总运行费用约为元/m3，工艺占地小，处理成本低，运行方式灵活，值得推广。
反应器，即膨胀颗粒污泥床反应器。该工艺是在UASB基础上发展起来的一种新厌氧工艺，与UASB工艺相比，EGSB增加了出水的回流，提升了反应器中水流的速度，其速度可以达到5m/h～10m/h，比UASB的～高出近10倍。李克勋[7]等以天津某淀粉厂采用EGSB处理淀粉废水为例，EGSB的厌氧反应器对COD的去除率超过了85%，出水水质达到了国家一级排放标准，大量有机物被去除，后续单元的处理压力被减轻，此外，厌氧反应器的介入使用，可以产生沼气作为能源进行二次利用，降低运行费用(总运转费用为元/m3?d)，具有良好的环境效益和社会效益。
法，即厌氧序批式活性污泥法。ASBR厌氧序批式活性污泥法最早诞生于上世纪90年代的美国，是在SBR基础上发展起来的，该工艺的显著特点是以序批间歇运行，按次序分为进水、反应、沉淀和排水四个步骤，与连续流厌氧反应器相比，该工艺由于不需要大阻力的配水系统，因此极大地减少了系统的能耗，也不会产生断流和短流，运行灵活，抗击能力较强，实现厌氧功能，也同时兼有了SBR的优点。
3厌氧生物处理工艺优势分析
与好氧生物处理工艺相比，在食品工业废水处理方面，厌氧生物处理工艺具有很多优势：工艺运行时污泥的剩余量非常少，由于不需要附加氧源而降低运行管理费用;食品工业废水有机物浓度高，而厌氧生物处理工艺拥有良好的抗高浓度有机物的冲击负荷力优势，能够做到间接性排放;另外，厌氧生物处理工艺能够产生沼气，实现资源的二次利用，真正实现了 变废为宝 ，降低能耗，因此，厌氧处理工艺在食品工业废水处理中是一种节能型废水处理工艺。作为低能耗而且能够产生二次能源的厌氧生物处理工艺必将成为食品工业废水处理的主流方向[8]。
róng jūn méi
lysozyme
溶菌酶是一种低分子量（14700道尔顿）的、不耐热的堿性蛋白质，其中富含精氨酸。溶菌酶为正常机体免疫防御机制的组成部分。因具有溶解细菌细胞壁的作用而得名，是能溶解某些细菌的一种糖水解酶。溶菌酶主要存在于动植物的组织液和某些微生物体内，如鼻粘液、眼泪、唾液、卵蛋白、枯草杆菌培养物和某些蔬菜中。该酶能水解细菌的细胞壁中N乙酰氨基葡萄糖和N乙酰胞壁酸之间的β1，4糖苷键，故又称胞壁质酶，即N乙酰胞壁质糖苷聚糖水解酶。现从鸡蛋清提取溶菌酶以及从霉菌中提取溶菌酶均已达工业化生产水平。对鸡蛋清溶菌酶的研究较详细，它是由129个氨基酸残基构成的一种堿性蛋白，分子量从～万，对热稳定，对堿不稳定，对革兰氏阳性细菌有较强的杀菌作用。
在人体内，溶菌酶存在于中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞内；也存在于黏膜分泌液中，成为体表防御因素之一。体内多数器官含有一定浓度的溶菌酶。以乳汁、唾液、肠道以及吞噬细胞溶酶体颗粒中含量较多，组织中含量较少。正但肾脏和脾脏的含量较多。单核细胞与巨噬细胞的溶菌酶位于细胞表面，故其释放活跃。而中性粒细胞的溶菌酶位于胞质深层，只在细胞裂解时才释放出来。正常的尿液、汗液及脑脊液中不含溶菌酶。某些疾病患者血清或体液内的溶菌酶活性值有显著差别，故测定溶菌酶活性日益受到临床重视。
溶菌酶能直接水解革兰氏阳性菌细胞壁中乙酰葡糖胺与乙酰胞壁酸分子间的连接，使细胞壁破坏，水分进入，细胞崩解。而革兰氏阴性菌细胞壁粘肽层外有一层脂多糖和脂蛋白，故不受溶菌酶的影响。在抗体存在下，脂多糖及脂蛋白受到破坏时，溶菌酶才能发挥作用；在有抗体、补体、溶菌酶共同存在时，其溶菌作用更为明显。
溶菌酶也存在于鸡蛋清和某些细菌中，可用工业生产的方法将其提纯并加工制成各种制剂，用来治疗中耳炎、咽喉炎、副鼻窦炎等慢性疾病。
溶菌酶可药用，具抗菌、清除局部坏死组织、止血、消肿、消炎等作用。在食品工业上可用作防腐剂，还可添加在牙膏中作为防治龋齿的药用牙膏。在发酵工业上是一种重要的溶菌剂，用于存作细胞壁，制备无菌体提取液。
球蛋白G ,溶菌酶
Lysozyme,Globulin G
有抗菌、抗病毒、止血、消肿及加快组织恢复功能等作用，故临床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔溃疡、水痘、带状疱疹和扁平疣等。
口服：每次3～5片（肠溶片），1日3次。口含：每次1片，1日4～6次。外用：用等渗盐水或注射用水或甘油配成1％～2％溶液外搽。治水痘时，每日每千克体重10mg，分3～4次服。
片剂（肠溶片）：每片10mg。口含片：每片20mg。
正常人尿中无溶菌酶。某些疾病患者血清或体液内的溶菌酶活性值有显著差别，故测定溶菌酶活性日益受到临床重视。常用的方法有琼脂平板法、比浊法。
Lysozyme
血液生化检查 > 酶类测定
血液
（1）琼脂平板法：根据溶菌酶能使革兰阳性菌细胞壁溶解，尤以对腐生菌。如溶壁微球菌（M．lysodeikticus）最为敏感，故常以溶解溶壁微球菌为指标，可对溶菌酶的活性进行测定。溶壁微球菌与琼脂混合，被检物（含溶菌酶）与该菌作用后，细菌因细胞壁破坏而溶解。致使加样孔周围出现溶菌环。溶菌环直径与样品中溶菌酶含量的对数成直线关系。
（2）比浊测定法：一定浓度的混浊细菌溶液中，由于溶菌酶水解细菌细胞壁黏多肽使细菌裂解，浓度降低，透明度增强，根据浊度变化来推测溶菌酶的含量。
同琼脂平板法和比浊法测定。
同琼脂平板法和比浊法测定。
血清：5～30mg/L（琼脂平板法）；～14mg/L（比浊测定法）。脑脊液：0mg/L（琼脂平板法）。唾液：30～70mg/L（比浊测定法）。尿液：0mg/L（琼脂平板法）；1～3mg/L（比浊测定法）。
由于方法与实验条件不同，测定结果有所差别，故各实验室应建立自己的正常值标准。
血清溶菌酶测定对鉴别各型急性白血病有一定意义，急粒与急单血清溶菌酶升高；而急淋、急性红白血病降低或正常；经化疗奏效病情缓解后，溶菌酶水平可恢复。血清溶菌酶测定可作为判断局限性肠炎活动性的一个有用的指标，并且有助于判断临床过程的严重程度和对治疗的反应。
尿液溶菌酶含量增高的原因有：①肾小管损害；②高溶菌酶血症；③肾组织破坏。临床上测定尿液溶菌酶主要是作为肾小管损害的一个指标，各种原因的肾小管损害都可引起尿溶菌酶含量增高。肾移植患者定期检查尿溶菌酶活性十分必要。如移植肾接受良好，则溶菌酶活性在7天内恢复正常；若尿中过多的溶菌酶持续存在，必须疑及排斥反应的发生。
细菌性脑膜炎患者脑脊液（CSF）溶菌酶含量远较病毒性脑膜炎患者的含量高。因此，用溶菌酶测定对二者的鉴别有重要意义。此外。CSF溶菌酶测定对中枢神经系统的原发性或继发性肿瘤有一定辅助诊断价值。
慢性支气管炎患者痰液中溶菌酶含量降低；重症肺结核、泌尿系统感染患者血清或尿液中溶菌酶活性均可显著升高。此外，溶菌酶含量测定亦可作为判断局限性肠炎活动性指标。并有助于对临床过程的严重程度和治疗反应进行评价。
有关标本保存期限、溶菌酶标准液的保存时间，文献资料众说不一。一般地说，标本应新鲜，溶菌酶标准液应在临用时准确配制，测定检样中溶菌酶活性。目前已有用抗人溶菌酶抗体建立的溶菌酶免疫测定法。由测酶活性改为测酶含量，初步认为此法具有特异、灵敏、准确等优点。
早在19世纪人们就已经注意到微生物间的拮抗现象。1876年，J.廷德尔发现青霉属的菌株能使试管中的细菌死亡；1877年，和.朱伯特科学地阐述了细菌间的拮抗作用;1885年,V.巴贝斯在固体培养基上观察到葡萄球菌抑制其他葡萄球菌和炭疽杆菌生长的现象;1888年,E.弗罗伊登赖歇注意到绿脓杆菌和磷光杆菌有抑制其他微生物的能力;1894年,..梅契尼科夫研究了绿脓杆菌对霍乱弧菌的抑制，并注意到空气和水中的细菌也有抑菌作用。1929年，A.弗莱明发现在污染青霉菌落周围的葡萄球菌有被溶解的现象，并把青霉产生的杀死葡萄球菌的物质命名为青霉素。1939～1940年，.钱恩、.弗洛里再次研究青霉及其所产生的青霉素,1941年获得提纯制品,次年用于临床，治疗细菌感染的疾病,这是第一个用于医疗的抗生素1944年.瓦克斯曼等从链霉菌中发现了链霉素，并用于治疗结核病和细菌感染的疾病。从此人们对微生物产生抗生素的研究活跃起来，至今已发现微生物产生的抗生素约6000个,有实用价值的已有100多种。产生抗生素的微生物大部分是土壤微生物，种类有丝状真菌、酵母、细菌和放线菌等，分布广泛。在已发现的抗生素中，由真菌产生的约占13%，由地衣产生的在1%以下,由细菌产生的约占12%，由放线菌产生的约占67%。在放线菌所产生的抗生素中，约90%是由链霉菌产生的。抗生素是微生物次级代谢产物，对微生物本身的生存影响不大。不同种微生物能产生同一种抗生素，同一种微生物也能产生结构不同的抗生素。1976年，中国医学科学院抗生素研究所从济南游动放线菌的培养液中，分离出创新霉素，在临床上对志贺氏菌引起的痢疾和大肠杆菌引起的败血症、泌尿系统感染、胆道感染有一定疗效，是中国发现的一个新型结构的抗生素。
青霉素过敏反应研究进展 青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素，一般剂量使用一年以上或者一天静脉滴注1亿单位时皆无明显毒性反应；肾功能不全者按常用剂量使用也不致引起蓄积中毒。而口服的青霉素，更由于使用方便，而普遍应用于临床。目前临床常用的口服青霉素类抗生素主要有青霉素V钾和阿莫西林等。青霉素过敏是一个世界性的医药难题，始终是广大医护人员和患者关注的焦点，围绕着青霉素过敏反应中若干问题，几十年来人们开展了大量的研究工作，并且取得了重大成果，现将主要研究进展情况综述如下： 一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质 随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。青霉素过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，其分子上含有二个以上青霉噻唑基团，就可以引发过敏休克反应。过敏原也可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物，但青霉素与自体蛋白结合物仅有很弱的抗原性，而且结合的速度是比较慢的。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。 近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为;杂质平均在μg/g时，过敏反应率为。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时，吸收极少，而注射用青霉素是直接进入血液之中的，所以口服青霉素过敏的反应率远低于注射用青霉素，比较容易达到免皮试的标准。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其原因有两点：一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素，从而耽误治疗，而且假阳性发生率与未作皮试的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。 二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度 国内采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，利于去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。国内青霉素产品生产若能将发酵周期缩短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。 青霉素杂质稳定性考察结果表明，青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内稳定性密切相关，因而要求青霉素生产厂，以及商业部门都必须注意这个问题。 中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明，在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反应仅与生产过程中温度、pH、水份有关。首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<，制剂应<，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。
生物体与外界环境之间的物质和能量交换以及生物体内物质和能量的转变过程叫做新陈代谢。新陈代谢是生物体内全部有序化学变化的总称。这是所有生命的基本特征。它包括物质代谢和能量代谢两个方面。物质代谢：是指生物体与外界环境之间物质的交换和生物体内物质的转变过程。可细分为：从外界摄取营养物质并转变为自身物质。（同化作用）自身的部分物质被氧化分解并排出代谢废物。（异化作用）能量代谢：是指生物体与外界环境之间能量的交换和生物体内能量的转变过程。可细分为：储存能量（同化作用）释放能量（异化作用）在新陈代谢过程中，既有同化作用，又有异化作用。同化作用：又叫做合成代谢)是指生物体把从外界环境中获取的营养物质转变成自身的组成物质，并且储存能量的变化过程。异化作用：(又叫做分解代谢)是指生物体能够把自身的一部分组成物质加以分解，释放出其中的能量，并且把分解的终产物排出体外的变化过程。
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】 海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】 海洋生物 萜类化合物 糖苷类 生物活性【Abstract】 Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.【Key words】 Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒药物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1 萜类化合物 单萜 2005年M. G. Knott等人〔2〕对从红藻Plocamium corallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralides A-C（1～3）〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物Plocaralides B（2）， C（3）对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。 倍半萜 从海泥来源的真菌Emericella variecolor GF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G（4）和6-epi-ophiobolin N（5），化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro 2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。Willam Fenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产物中分离到具有细胞毒作用的新颖的 marinonc 衍生物 neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）对HCrll6结肠癌细胞显示中等程度的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等程度细胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜（10～12）从希腊北爱情海希俄斯岛采集的红藻 L. microcladia中分离得到〔7〕。红藻 L. microcladia 经有机溶剂CH2Cl2/MeOH (3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物（10-12）。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)，化合物（11）：IC50 = μM (NSCLC-N6) 和 μM (A-549) ，化合物（12）：IC50= μM (NSCLC-N6)和 μM (A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，推测可能由于后两个化合物结构中酚羟基以及五环内双键的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京采集的红藻L. okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide （13）, 10-bromoisoaplysin （14）, isodebromolaurinterol （15）和10-hydroxyisolaurene （16）〔8〕。5种snyderane倍半萜（17～21）化合物从红藻L. luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondria sp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D（22～25）〔10〕。该海绵采集于日本冲绳运天港， kg样品溶于4L MeOH，所得的115g MeOH提取物分别用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取， EtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadins A-D（22～25）和已知化合物acanthenes B、C。活性检测实验显示：化合物halichonadins A-D均具有抗细菌活性，同时halichonadins B和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadins C对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的半致死浓度（IC50）达到μg/ml。三个部分环化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandra sp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻干燥后得到的干涸物， 随后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有机溶剂提取获得粗提物。采用活性追踪的方式，对粗提物（IC50=8μg/ml）进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有机溶剂中，得到的粗提物加入300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶剂中，再用300ml CH2Cl2提取得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg, tR=18min），化合物（27） 16-hydroxy-luffariellolide ( mg, tR=19min)以及化合物（28） luffariellolide (, tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosins A-E （29～33），从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtios erecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）, peroxygibberol（35） 和 sinugibberodiol（36）从台湾软珊瑚Sinularia gibberosa分离得到〔13〕，化合物（35）具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Eunicea sp.中提取的七种倍半萜代谢产物（37～43）〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架结构，研究显示对Eunicea 种属的疟原虫具有轻度的抑制作用。 二萜 以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产物数量有所增加〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚采集的绿藻Caulerpa brownii中分离出许多新型二萜类化合物，其中化合物（44～48）在没有分支的绿藻中提取得到〔17〕，而类酯萜化合物（49）是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。日本Koyama K等人从褐藻Ishige okamurae来源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactin H（50）〔19〕。真菌(MPUC 046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采用CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactin H。该化合物同已发现的phomactin A-G化合物一样，均属于血小板活化因子（PAF）拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时推测此活性与化合物的某个特定骨架结构有关。从法国南部大西洋海滨采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分离得到（51～55）五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅胶层析（洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物（51～53）在Hexane: EtOAc（2:3）洗脱液中发现，而化合物（54）和（55）则从Hexane: EtOAc（1:4）洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物 (56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛采集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其结构具有C-6到C-11环化的单环碳新型结构。采集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行Sephadex LH-20反相色谱分离，结合TLC点样筛选的部分用洗脱液EtOAc/hexane（1:4）进行硅胶柱层析，最后采用硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L. luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol (62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物 (63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到 〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xenia blumi分离出来，而化合物xeniolactones A-C (72～74)则是从台湾Xenia florida中分离出来的〔23〕。化合物 (64～67), (69), (70) 和 (72)具有轻微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产物xenibellal (75)对Xenia umbellata也具有轻微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate (76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinularia conferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所收集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarins A-C (77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。 Periconicins A,B (80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconia sp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmites austrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物 (82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在相同的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguiera gymnorrhiza分离出二萜类化合物 (84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分离出三种二萜类化合物 (87～89) 〔30〕。与之结构相似的二萜类化合物 (90～93)从中国Bruguiera gymnorrhiza中分离得到，其中化合物 (92)和 (93)有轻微的细胞毒活性〔31〕。 二倍半萜 Willam Fenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌（菌株编号CNM-713）分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在此之前，Willam Fenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477， 并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicols A-C（95～97）〔33〕和mangicols A-G (98～104)〔6〕，它们的结构如下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是首次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物 (96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物 (98)和 (99)对MPA(phorbol myristate acetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。 三萜 从海洋生物中提取得到的三萜类化合物主要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是从中国黑乳海参Holothuria nobilis分离得到的〔34〕。采集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18 柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol (105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensides D-I（107-112）从中国海参Mensamaria intercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopus mollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A（113）, B1（114） 和 B2（115）的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanone S (116)是从印度洋多毛岛采集的海绵Axinella weltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosides J-M (117-120)分离自印尼苏拉威西岛采集的海绵Melophlus sarassinorum，对B. subtilis和S. cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2 糖苷类化合物从中国海南采集的甲藻A. carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中国海南三亚，经分离筛选得到的A. carterae大规模培养后用甲苯/MeOH（1:3）的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱（洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅胶柱层析（洗脱液为MeOH/H2O=9:1），最后经反相C-18柱制备型HPLC（流动相为MeOH/H2O =95:5）分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物（121）。从多米尼克普次矛斯采集的绿藻Avrainvillea nigricans中可以分离出一个甘油酯avrainvilloside（122），该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰胆碱homaxinolin（125）以及能抑制细胞生长的脂肪酸（126）是从韩国海绵Homaxinella sp.中分离得到的〔43〕。从红海采集的海绵Erylus lendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosides K（127）和L（128）能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopus japonicus是五种糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）, SJC-3（131）, SJC-4（132） 和 SJC-5（133）的主要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1（129）, SJC-2（130）, SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基结构。SJC-4（132） 和 SJC-5（133）也含有羟基化的脂肪酰基结构，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。Linckiacerebroside A（134）是从日本海星Linckia laevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷（135） 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）从中国短足软珊瑚Cladiella sp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量 kg用乙醇在室温下浸泡 3 次, 合并提取液, 减压浓缩后得到深褐色浸膏 用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物 ，将此提取物硅胶柱减压层析, 用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱, 从石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离, 用MeOH洗脱得到化合物60mg（135）和3mg（136），该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物（137-140）是从中国珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3 结语目前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量近几年呈现逐渐增加的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因此开发更多新的天然化合物是有必要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,可以通过对其结构进行修饰，使其活性达到最佳效果。此外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取过程中受到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采用化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取过程中结构易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的结构新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们期待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥重要作用。