新颖的生物药物论文参考文献

在医学领域中，药学专业学生需要学习基础医学相关知识，成为社会需要的创新型药学人才。下文是我为大家整理的药学的论文范文的内容，欢迎大家阅读参考! 药学的论文范文篇1 试谈生物制药新技术发展分析 [摘 要]生物技术药物***biotech drugs***是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因***功能抗原学、生物资讯学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。文章分析了通过生物制药新技术的创立，可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。 [关键词]生物 制药 新技术 探析 生物技术药物***biotechdrugs***或称生物药物***biopharmaceutics***是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因***功能抗原学、生物资讯学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。 一 生物制药技术 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1、肿瘤。 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤***如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤***。基质金属蛋白酶抑制剂***TNMPs***可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。 2、神经退化性疾病。 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子***NGF***和BDNF***脑源神经营养因子***用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶***Activase重组tPA***用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3、自身免疫性疾病。 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风溼性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风溼性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。 4、冠心病。 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志著一种新型冠心病治疗药物的延生。 基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 二 生物制药发展分析 未来生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、影象处理、感测器和资讯科技等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。 除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的***，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法***贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子影象处理技术***例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜***相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局***FDA***在药物审批的过程中利用DennisNoble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统***例如大脑***的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程式和工程程式以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 三 结语 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。 参考文献 [1] 邱芳菊，谈对制药新技术的探析，论文网，2009，08. 药学的论文范文篇2 浅谈我国生物制药产业现状分析及发展战略 【摘要】 本文对我国生物制药产业现状及发展战略进行了研究。指出了我国生物制药产业突出的问题，比如创新研发不足，融资的渠道不畅，混乱的产业格局。针对出现的问题，提出了相应的解决方法，有仿制、创新并举，拓宽融资的渠道，进行标准化的管理。全文结构紧凑，希望可以促进相关问题的研究。 【关键词】 生物制药;发展;创新 近20年来，以酶工程、细胞工程、发酵工程、基因工程为代表现代的生物技术得到了迅猛的发展，并日益改变和影响着人们的生活和生产方式。自上世纪的90年代以来，随着基因组等重大技术突破使生物技术产业化的程序明显的加快。当前，有三分之二的生物技术成果被应用于医药行业，用以对传统医药学进行改良或开发特色新药，由此引起医药工业重大的变革。 1 我国的生物制药业现状 总体概述 我国的生物制药业起步比较晚，经过20多年的发展，基因工程药物作为核心研制、开发与产业化己具备了一定的规模。当前我国注册生物技术类公司有400多家，已经取得基因工程类药物试产或者生产批文企业占到四分之一，主要分布于一些经济发达省、市及地区，比如北京、上海、浙江、广东、山东、江苏等地。近十几年来，我国开发了一大批新特效类药物，大大解决过去使用常规方法不能够生产或生产成本非常昂贵药品生产技术的问题，这些药品可分别用来防治诸如遗传性、心脑肺血竹、免疫性、肿瘤、内分泌之类严重威胁到人类健康疑难病症，并且在避免毒副等作用明显要优于传统类药品。 突出的问题 创新研发不足 在加入世界贸易组织以后，中国必须要遵守《同贸易有关智慧财产权协议》，于专利期内如果仿制某类新药，开发一方有权索要4- 10亿美金赔款。国际的大型生物制药类企业，研发的费用可占到销售收入20%以上，在这个方面我国的生物制药行业长期处在弱势的情况。 引发国内生物的制药业缺乏创新原因就在生物制药类企业于研发思想意识上比较落后，新药的研发过程沿用了学术工作方式，先从文献索引开始，在实际上仍然是走一条模仿的道路，缺少原创性。在一方面，科技研究所研究成果，多数还沉淀于实验室或保险柜;另一方面，比较于产品的创新，企业更加注重于现有产品改革及提高。这样的结果就是，创新的成果市场的转化率很低，离产业化、规模化的需求仍有非常大的距离。 融资的渠道不畅 作为高新技术类行业，生物制药的产业特点决定它需要前期资本的投入很大，因此除了企业的自身盈利积累及 *** 的资助以外，资本融通问题就变得至关重要。风险投资机构在生物制药投资方面发挥着重要的作用，但是因为投资的收益不理想，最近几年来投资大幅减少，由全面投资转变为重点投资。因为风险投资的明显导向作用，引起其他方面投资纷纷的缩水，这都严重阻碍我国的生物制药业发展。 混乱的产业格局 我国的生物制药业未形成一定的格局，产品生产进入了壁垒期。国内企业于市场风险的估计不足，对于一些国外畅销类产品，生产能力严重过剩，引发整个市场低水平的恶性竞争。除最初几个产品先上市企业得到盈利以外，大多企业难以获得大的毛利率，在些甚至处在亏损的边缘。 2 我国生物制药产业发展战略 仿制、创新并举 制药行业里能销售真正有价值产品只有一种:就是患者使用药物。创新不仅仅是个学术过程，更是个商业过程，企业创新首先应当从需求开始，进而寻找满足此种需求功能，由功能来确认技术构思，由技术构思来考虑技术方案，这样就可降低产品研发技术上的风险。在制药业方面，产业链分成上游创新的阶段、中游物质的分离阶段、产品的加工阶段、下游的营销策划阶段及渠道分销等。而生物药品研究开发的方式应该趋向一体化，从研究试验到生产到市场整个的过程要实行一体化，建立企业、研究机构一体化联合体，于技术、资金、市场、人才与管理互动式发展，相互渗透。 拓宽融资的渠道 公开的资本市场里融资可为产品处于成熟的阶段生物制药类企业提供资本的渠道，但对大部分处于初创期或种子期的企业由于缺少稳定的现金、现实商品化的产品、可靠偿债的能力，难以从间接的资本市场来获得支援***比如银行类金融机构提供债权性的资本***，并且高额的负债所产生沉重利息负担会极大制约企业后继的发展。 国外风险基金在逐渐地进入中国，包含大型生物制药公司和技术公司在内跨国企业使用联盟等方式对我国的生物制药类企业进行投资，及我国自身的私募基金、风险基金等发展，还有呼之欲出创业板，于我国生物制药类产业发展将会起到强大推动作用。我国的生物制药类企业只有增强专案的运作能力，才会有效地融合金融和生物制药技术，形成围绕企业成长的全面的发展链，进而构成专案运作良好的回圈。 进行标准化的管理 国际贸易中，欧美发达国家凭借自身的经济、技术优势，制定苛刻的技术法规、技术标准和技术认证的制度，于发展中国家出 *** 易产生极大限制作用。医药的贸易也成为欧美国家使用技术壁垒里最频繁领域之一。国内的制药企业环境安全上的意识还很薄弱，实行国际认证企业的数目也极少，这都会在以后的我国医药产品出口上形成“技术壁垒”。为此，国内的生物制药类企业需清醒地认识到: 进行标准化的管理是国内生物制药类企业突破技术的壁垒，提高商品出口根本的途径。积极引进、培养熟悉国际规则又有制药的实践经验专家型的人才，进而使企业达到国际的先进水平。 参考文献 [1]董文政，张仕：生物制药业何时是艳阳天.中证网.2010***7***.10―14 [2]中国统计年鉴.北京:中国统计出版社.2009***4***.20―40。 [3]朱少杰，蔡茂森：论技术贸易壁垒的抑制效应和我国出口行业的对策.国际贸易问题.2008***7***.8―11。 [4]令狐谱，黄速建：并购后整合:企业并购成败的关键因素.经济管理.2009***3***.3―5 药学的论文范文篇3 浅谈药品不良反应与安全用药 摘要：近年来关于药物不良反应的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾 病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现药物不良反应***ADR***。根据WHO报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是 死于不合理用药。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。 每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的 经济损失就达百亿元以上。药品不良反应[1]，是指合格药品在正常用法、规定剂量下出现的有害的和与用药目的无关的反应。随着医药科学的发展，临床上对药 品的要求不仅仅局限于防治作用，更注重使用过程中可能出现的不良反应，如何做好安全、有效的用药，已成为当务之急。合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既 古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的 安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物。 【关键词】 合理的用药 引言： 随着社会的发展，如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的热点。近年来关于药物不良反应***adverse drug reaction，adr***的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现adr。根据who报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药[1]。在我国，据有关部门统计，药物不良反应在住院患者中的发生率约为20%，1/4是抗生素所致。每年由于滥用抗生素引起的耐药菌感染造成的经济损失就达百亿元以上[2]。 合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物[2]。 下面结合临床工作实践，并结合文献，浅谈一下临床常见的药品不良反应与安全用药问题。 一、抗生素滥用，导致药物的不合理应用 现如今医疗纠纷频发、医源性或药源性事件居高不下、医疗以及用药成本过高等，已成为多数国家、地区面临的问题，我国在这些方面也有许多相似之处。合理用药的实践步履艰难，进展迟缓，远未引起人们的足够重视。实际上，药物不良反应已成为危及人类健康的主要杀手，而抗生素的滥用现象在我国临床中已非常普遍。有资料表明，我国三级医院住院患者抗生素使用率约为70%，二级医院为80%，一级医院为90%[3]。抗生素的滥用，不仅使药物使用率过高、导致医药费用的急剧上涨，同时也给临床治疗上带来了严重的后果。现在，很少有医生对抗生素进行过系统、全面的了解，使用的盲目性很大，在选择抗生素时不加思考，不重视病原学检查，迷恋于“洋、新、贵”，盲目的大剂量使用广谱抗生素，或几种抗菌药同时应用，致使大量耐药菌产生，使难治性感染越来越多，医疗费用也越来越高。临床上很多严重感染者死亡，多是因为耐药感染使用抗生素无效引起的。adr以抗生素位居首位。 比如说上呼吸道感染,有90%以上是由病毒引起的，但临床上使用抗生素的却不在少数。滥用的后果是在巨集观上造成细菌的抗药性增强，抗生素的效力降低 甚至丧失，最终导致人类无药可用;在微观上会对患者的身体造成药源性损害。由于人体内部有许多菌群，正常情况下他们相互制约，形成一种平衡，抗生素的滥用就可能对某些有益菌群造成破坏，使一些有害菌或病毒乘虚而入导致二重感染甚至死亡。另外，临床分科过细，医师缺乏正确的抗菌药物知识;正确的药品资讯获取困难;医师缺乏全面的药学知识等，也是导致用药错误的重要原因。长时期以来，人们已经习惯把抗生素当作家庭的常备药，稍微有些头痛脑热就服用;而有一些患者主动要求用好药、贵药，就更造成了资源浪费和细菌耐药的发生。 由此看出，合理用药不仅仅是医学问题，也不仅仅是临床医师需要注意的问题。要真正做到合理用药，医生、患者、药师、药品管理部门需要互相协作才能得以实现。 二、提高自我保护意识，防止药品不良反应的发生 导致adr的原因十分复杂，而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。 药品因素 ***1***药物本身的作用：如果一种药有两种以上作用时，其中一种作用可能成为副作用。如：麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。***2***不良药理作用：有些药物本身对人体某些组织器官有伤害，如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致面板、黏膜出现瘀点、瘀斑。***3***药物的质量：生产过程中混入杂质或保管不当使药物污染，均可引起药物的不良反应。***4***药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。***5***剂型的影响：同一药物的剂型不同，其在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如不掌握剂量也会引起不良反应。 患者自身的原因 ***1***性别：药物性皮炎男性比女性多，其比率约为3∶2;粒细胞减少症则女性比男性多。 ***2***年龄：老年人、儿童对药物反应与成年人不同，因老年人和儿童对药物的代谢、排泄较慢，易发生不良反应;婴幼儿的机体尚未成熟，对某些药较敏感也易发生不良反应。调查发现，现60岁以下的人，不良反应的发生率为***52/887***，而60岁以上的老年人则为***113/713***[4]。 ***3***个体差异：不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。***4***疾病因素：肝、肾功能减退时，可增强和延长药物作用，易引起不良反应。 其他因素 ***1***不合理用药：误用、滥用、处方配伍不当等，均可发生不良反应。 ***2***长期用药：极易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。 ***3***合并用药：两种以上药物合用，不良反应的发生率为，6种以上药物合用，不良反应发生率为10%，15种以上药物合用，不良反应发生率为80%[5]。 ***4***减药或停药：减药或停药也可引起不良反应。例如治疗严重皮疹，当停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。 各种药品都可能存在不良反应，中药也不例外，只是程度不同，或是在不同人身上发生的机率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌，患者用药时，一定要仔细阅读说明书，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，要及时向医生报告。 三、怎样做到安全用药 ***1***不能轻信药品广告。有些药品广告夸张药品的有效性，而对药品的不良反应却只字不提，容易造成误导。 ***2***不要盲目迷信新药、贵药、进口药。有些患者认为，凡是新药、贵药、进口药一定是好药，到医院里点名开药或在不清楚自己病情的情况下就到药店里自己买药，都是不恰当的。 ***3***严格按照规定的用法、用量服用药物。用药前应认真阅读说明书，不能自行增加剂量，特别对于传统药，许多人认为多吃少吃没关系，剂量越大越好，这是不合理用药普遍存在的一个重要原因。 ***4***药品消费者应提高自我保护意识，用药后如出现异常的感觉或症状，应停药就诊，由临床医生诊断治疗。这里需要告诫药品消费者的是，有些人服用药品后出现可疑的不良反应，不要轻易地下结论，要由有经验的专业技术人员认真地进行因果关系的分析评价。 随着人们对健康和生活质量问题的日益关注，药品不良反应的危害已经越来越引起全社会的重视。国家正在建立、健全药品不良反应监测报告制度，尽量避免和减少药品不良反应给人们造成的各种危害。因此，人们应抱着无病不随便用药，有病要合理用药，正确对待药品的不良反应的态度，正确的服用药物和保管药物，不断提高用药水平，从而达到真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。 参考文献 1 徐年卉，林国生，付洁，等.合理应用抗菌药物管理工作的经验探讨.中华医院感染学杂志，2014，12***2***:143-144. 2 唐镜波.合理用药的评价与实践要点.全军临床合理用药研讨班论文摘要汇编，1990，64. 3 刘振声，金大鹏，陈增辉.医院感染管理学.北京：军事医学科学出版社，2014，314. 4 孙定人.药物不良反应，第2版.北京：人民卫生出版社，1998，103.

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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