关于青蒿素的研究历史论文

一,青蒿素的发现屠呦呦发现青蒿素(Artemisinin),一种治疗疟疾的药物,在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命,获得2011年度拉斯克-狄贝基临床医学研究奖。引起人们对参与青蒿素研制人员的关注,特别是周维善院士等人全合成青蒿素,得到媒体大量报道。1970年代初,屠呦呦从植物中提取了青蒿素。1979年上海生物物理所确定了蒿素青的绝对空间构型。1977年报道了青蒿素结构。[青蒿素结构研究协作组.一种新型的倍半萜内酯青蒿素.科学通报,1977,(3):142.] 1979年12月以英文公开报道青蒿素抗疟作用。[Qinghaosu Antimalarial Coordinatiing Research Group, Antimalarial studies on qinghaosu. Chinese Medicine Journal, 1979, 92(12):811-816.](It remained largely unknown to the rest of the world for about seven years, until results were published in the Chinese Medical Journal in report was met with skepticism at first, partly because the chemical structure of artemisinin, particularly the peroxide, appeared to be too unstable to be a viable drug.)    二,青蒿素的合成全合成,新发现的化合物由已知化合物一步一步的人工合成的过程。半合成,新发现的化合物由另一个未知化合物一步一步的人工合成的过程。全合成在有机合成史中非常重要,几百年来创造许多经典的合成方法及技术等。奎宁作为治疗疟疾的药物已有几百年的历史,是青蒿素的前一代药物,从树皮中提取.大约在1850-2000年之间,有机化学家们不断地全合成奎宁化合物,涌现许多杰出的科学家,开创一个又一个研究领域.[1],1983年1月,Schmid G, Hofheinz W.发表青蒿素全合成论文.[Schmid G, Hofheinz W. Total synthesis of Qinghaosu. J Am Chem Soc, 1983, 105(3):624～625].反应示意图见上面.以(-)-2-异薄荷醇((-)-Isopulegol)为原料,巧妙的设计,最后得到青蒿素.反应物(11)>>反应物(12)>>青蒿素是最后两步关键反应,其他研究者都参照该步骤.[2],1983年6月,许杏祥,朱杰,黄大中,周维善发表了青蒿素半合成的论文.[许杏样,朱杰,黄大中,周维善.青蒿素及其一类物构造和合成的研讨. X. 从青蒿酸立体操纵合成青蒿素和脱氧青蒿素. 化学学报,1983,41(6):574-575].系列论文研究之一,参考论文[1],大约经过5步反应,最后两步借用论文[1],没有独创性.由已知开始物一步一步合成到最后的未知物,这篇论文却把最后5步先合成了,而且关键的两步还是借用论文[1],有疑团丛丛之感!!(《化学学报》 1983年06期,中文摘要)(化学学报(Acta Chim. Sinica),英文摘要)[3],1984年5月许杏祥等报道以香草醛为原料合成双氢青蒿酸甲酯.[许杏祥,朱杰,黄大中,周维善.青蒿素及其一类物结构和合成的研究 XVII.双氢青蒿酸甲酯的立体控制性合成-青蒿素全合成,化学学报,1984,V42(9): 940-942].结合论文[2],构成青蒿素的全合成.但至今为止,没被研究者引用过,不知什么原因,无法重复?既然是全合成,为什么不直说哪?玩弄文字游戏? [4],论文[3]英文版[《Acta Chimica Sinica(English Edition)》 1984年02期,Studies on structures and syntheses of arteannuin and its related compounds——ⅩⅦ.The stereocontrolled total synthesis of methyl dihydroarteannuate—T

1964年，越南战争爆发，当时北越军队常出没于山间丛林地区，而这一地区恶性疟疾流行猖獗，且对奎宁及奎诺酮类抗疟药物如氯喹（chloroquine）等普遍出现了耐药性，平民与军队的患病人数猛增，越南政府请求支援。中国政府于1967年5月23日在北京成立5·23抗疟计划办公室，统一领导《5·23 抗疟计划》的实施，其全称为中国疟疾研究协作项，代号为523。领导小组由国家科委（正组长）、总后勤部（副组长）、国防科委、卫生部、化工部、中国科学院各派一名代表组成，直接归国家科委领导。办事机构以中国人民解放军后字236部队为主（推测为军事医学科学院代号），办公室设在后字236部队。不过，由于进展和当时的政治环境，523领导小组曾多次发生变动，如1971年5月22日广州召开的全国疟疾防治研究工作座谈会上，领导小组改为由卫生部（正组长）、总后卫生部（副组长）、化工部和中国科学院组成。后来，一位研究人员曾调侃，正是由于这一项目，“使得在当时到处停工的医药研究单位留下了一支队伍”。 1969年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523办公室”邀请北京中药所加入“523任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长。当时的基本思路是采取民间验方，然后用有机溶剂分离药用部位并进行相应的药理筛选和临床验证，研究人员整理了多达808种可能的中药。据称她们开始并未考虑使用青蒿，因为它的抑制率极不稳定，12-80%，直至看到东晋葛洪《肘后备急方》中将青蒿“绞汁”用药，从而得到启发，认为有效成分可能在亲脂部分，改用乙醚提取。1971年10月，青蒿的动物效价由30%~40%提高到95%。1971年12月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别对感染伯氏疟原虫 （Plasmodium berghei） 小鼠以及感染猴疟原虫（Plasmodium cyomolgi） 猴的疟原虫血症（parasitemia） 显示 100%的疗效。 1972年初抗疟有效单体从中药青蒿中分离得到，当时的代号为“结晶Ⅱ”，后改名为“青蒿Ⅱ”，最后定名为青蒿素。1972年3月8日，《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告在523计划内部会议上发布。效果虽好，但在批量生产时相关药厂不愿意承担提取药品任务，使得项目组只好把实验室当成了生产车间，而由于乙醚易燃，结果在屠呦呦作报告的当日，由于操作人员不慎而引发大火，这一事故差点使得计划夭折。 由于计划时间进度紧张，为了尽早应用于临床，1972年5月计划部分相关研究人员（包括屠呦呦）用自身进行人体试验并获得通过，8月在海南部分地区进行临床试验，在选试的 21 例疟疾患者中， 感染恶性疟或间日疟（subtertian or tertian malaria）者各占半数. 经治疗后， 患者的发热症状可迅速消失， 血中疟原虫的数目锐减；而接受氯喹的对照组患者则无效（个别数据存在争议，也有个别参与人员回忆年份为1973年）。 1977和1979年，青蒿素的研究成果在中国《科学通报》与《化学学报》上发表，同年青蒿素的新分子及其报被美国权威的《化学文摘》收录。 1979年9月，依国家医药管理总局建议，523计划列入各级民用医药科研计划之中，不再另列医药军工科研项目。1981年3月3日-3月6日，523计划举行最后一次小组会议；5月该会议纪要下发，523计划结束。 1981年10月，世界卫生组织主办的第四届疟疾化疗研讨会在北京召开上，屠呦呦就《青蒿素的化学研究》一题作首位发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。在这次报告中，屠呦呦提出应研发复方青蒿素以防止和延缓抗药性出现的设想，但并未受到国际同行的重视，中国开始自行研发复方药物，开发出复方蒿甲醚等系列复方药。2005年，权威医学刊物《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能，世卫组织开始全面禁止使用单方青蒿素，改用青蒿素的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT），并推荐多种联合治疗， 即每种方案包括青蒿素类化合物， 配以另1 种化学药物。这说明当年中国科学家的预见是对的。 1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得“全国十大科技成就奖”，1997年获得“新中国十大卫生成就”之一称号。 2011年9月，屠呦呦因青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。 2015年10月，屠呦呦因创制新型抗疟药—青蒿素和双氢青蒿素的贡献，“or her discoveries concerning a novel therapy against Malaria”，与另外两位科学家获2015年度诺贝尔生理学或医学奖。