1978年，美国纽约州立大学Furochott等在一次偶然的机会中发现Ach对内皮保存完整的兔离体主动脉环具有舒张作用；而对去内皮螺旋条则具有收缩作用。后来证明Ach作用于内皮细胞，产生了一种弥散因子，称为内皮细胞依赖性舒张血管因子（EDRF），后来证明EDRF即为以L-Arg为底物，在一氧化氮合成酶（NOS）的催化下生成。NOS经实验证明是NADPH-黄递酶，此酶按其细胞和组织来源共有三种亚型：神经元型NOS（nNOS）；内皮型NOS（eNOS）；诱导型NOS（iNOS）。前两种在细胞处于生理状态下即可表达，是钙离子和钙调蛋白依赖型，合称为结构型NOS（cNOS），后一种为非钙依赖型，在细胞受到刺激时可大量表达。由于NO扩散快，易被降解，其合成部位常用NOS的分布部位来表示。用免疫组织化学和NADPH-黄递酶组织化学法发现，脊椎动物的许多部位如脑、胃肠道、肺、心血管、子宫、卵巢、巨噬细胞甚至骨骼肌细胞中有NOS阳性细胞分布。作为一种低分子量的脂溶性分子，NO产生后以扩散的形式作用于其周围的组织和细胞，其“受体”是一些酶或其他分子中的二价铁离子。当NO与鸟苷酸环化酶（GC）的铁离子结合后，GC便被激活，从而产生一系列的生物学效应。NO在生物体内像一柄“双刃剑”，发挥着双重作用。适量的NO释放，能引起生物体的一系列生理作用，而NO的释放过量或不足，则产生一系列病理作用，危害人体健康。NO是一种极不典型的中枢和外周神经系统的递质，因为它并非包裹在突触囊泡中或以细胞排粒作用而释放，也不作用于典型的细胞表面受体，但由于其扩散快，传导距离长而在学习和记忆中发挥作用。同时作为一种舒血管剂，NO在人体生理状态的脑内大血管活动中起重要作用。外源性或内源性的NO过量产生或释放却具有神经毒性，部分原因是由于NO能与超氧阴离子（）作用，形成过氧化亚硝酸离子（ONOO.），以及继发链式反应生成毒性更强的NO2和OH……NO在生理状态下对血管的流量、流速及血管阻力起调节作用，可阻止血小板聚集和黏附。因此动脉粥样硬化（AS）和缺血缺氧引起的内皮细胞功能障碍、高血压及充血性心力衰竭，其NO的量均有变化。近年来研究发现，在视网膜、眼睫状肌等处都有较高的NOS的活性分布，NO作为一种细胞间的信使对视觉系统可发生作用，如调节光反应的传导和神经节细胞的活动，调节微血管的循环等。适量的NO产生可以调节水钠排泄和肾小球毛细血管管压，控制肾乳头血流量。大量NO产生也可引起肾组织的损害。糖尿病性肾病、败血性肾病均与NO量的改变有关。NO在调节胃肠分泌和胃肠运动中具重要作用。NO是一种内源性血管舒张因子，可与血管紧张剂内皮素-1共同调节血管紧张性和内皮连续性，有效舒张血管，增加血流量，在维持黏膜完整性和黏膜防御中直接发挥作用。NO是一种非胆碱能非肾上腺素能神经递质，可引起一些平滑肌的舒张。如在体实验中证明了经迷走神经引起的负鼠下食管扩约肌（LES）松弛、大鼠和狗的胃容受性舒张反射、狗幽门扩约肌活动的抑制是有NO介导的。NO释放过多，可导致胃肠运动紊乱，产生各种胃肠溃疡。巨噬细胞和中性粒细胞被激活时，可表达大量的NOS，产生大量的NO.过量的NO具有细胞毒性作用，可杀死胞内细菌、寄生虫及肿瘤细胞。最近的研究表明，无论在体内还是体外，激活的巨噬细胞均可以破坏胰岛正常细胞，而这种损伤作用是由NO介导的。高浓度的NO可以直接损害DNA，及其他含有FeS的酶；也可以激活周围组织的鸟苷酸环化酶，使cGMP水平增高而产生毒性作用。进一步研究证明，NO既是肿瘤免疫、微生物免疫的效应分子，又是多种免疫细胞的调节分子。NO既可以抑制T淋巴细胞增生、抑制抗体应答反应、抑制肥大细胞反应，又能促进NK细胞活性、激活外周血单核细胞，调节T淋巴细胞。所以说，NO又是一种新发现的免疫调节分子。
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