罕见病用药案例论文

罕见病本身发生概率就小，所以能够被医学研究的就少，所生产的药物就更少了，所以非常贵。

视神经脊髓炎是个罕见病，目前无法查出病因、无法对症下药，且会无缘由的来回复发。此病不是慢性病，治疗只能靠激素冲。发病时眼睛变暗（失明），下半身瘫痪。 我是去年年底得的视神经脊髓炎，到现在已经4个多月了（激素已经减到2片）。性别男，30岁，未婚，本来在北京市工作，得了这个病只能回家养。通过写这篇文，一是与病友们分享一点信息、思考和乐观情绪，让我们携手共同面对这个罕见病；二是对过去几个月的一点总结、分析和感悟。文笔拙劣，再加上眼睛没有恢复，花了半个月才断断续续写完，难免错漏，见笑见笑。 文中叙述的如何治疗、相关症状、医生建议等，只是针对我个人的病情而言，仅为大家提供参考，切勿影响自身治疗，病友们切遵医嘱。 我得了罕见病——视神经脊髓炎（一）得病 我得了罕见病——视神经脊髓炎（二）住院 我得了罕见病——视神经脊髓炎（四）怎么办 生病期间适合看的书影音画 回到了家，遵照医嘱，从20片开始吃激素，一周减一片，等减到10片的时候（2月下旬）回医院复诊。我成了个药罐子，每天几十片激素，再配上几十片化解激素副作用的药。回到家以后，亲戚便都来看我。众所周知，如果你得了你这个年纪不该得的病，那么同社区的人，尤其是亲戚是万万不能告诉的，一年见不到几回但是离着比较远的亲戚是可以告诉的。我家也是这样。亲戚看完以后，我大学的一个同学本来出差到北京市，打算叫我一起出来叙叙旧。一听到我病了，而且是神经病，顿时两眼放光（隔着手机我都能感受到），竟然召集我们大学宿舍的四个哥们定好了日子来看我。当时我就哭了：一方面是感动于几个哥们的义气（感情确实非常好），另一方面接待他们真的很累啊（复发了怎么办）。到了那天，他们详细询问了我的病情，在我刚说完“视神经脊髓炎不是你们理解的神经病而是个免疫系统疾病……”的时候，他们就在我得了神经病的事情上大做文章，开始愉快的进行人身攻击和替身攻击。待他们酒足饭饱和谈笑完后，愉快的打车回去了。我保持着待客之道，但总感觉就像是被他们白嫖了一样。关键是他们拿我开涮时，我竟然也被逗乐了，还被他们说“口嫌体正直”。想到这里，眼里流下了不争气的泪水。 慰问结束后，我在家养病的重点便放在了吃上。在医嘱“营养丰富”、激素和戒烟禁断的三重作用下，我变成了一个极少吃碳水化合物的饕餮。我今天一个饿虎扑食、明天一个饿狼飞撕、后天一个饿犬吠天，母亲也乐于满足我的要求。当然，我没有忘记在医院“脂肪=钱”的生动演示，因此在吃的过程中也没有忘记锻炼。因为是冬天怕着凉，所以家里买了个跑步机。刚开始是在跑步机上走，后来就变成了慢跑，就差大跳了。我一运动眼睛看东西就变暗，后来知道了这就是医嘱“不要劳累”的“劳累”。现在想想当时竟然没复发还真是命大。然而与下面这件事比起来，这都不算什么。 因为我家是地暖，所以在寒冬会感觉特别热。再加上激素的影响，我在家里穿的很少。就算是这样也全身是汗。有一次，吃过激素后觉得家里实在太热便开了窗户，并且在窗户下“纳凉”。我妈看到了就过来赶紧给我关上窗户，可是为时已晚。刚开始我只是变得懒，想睡，然后逐渐发烧，最后上吐下泻，昏沉不已。父亲在征得B同意后赶紧去买退烧药回来吃。过了一晚，第二天烧退了，但我一直头晕，而且这两天上厕所次数极为频繁，看东西觉得很“油腻”，于是就到了当地医院。检查一看：血压高达185/110，血糖更是达到了29（正常为空腹7以下）。于是，就只能住院了。 这天，离过年仅有一天。 回想先前住院时候暗自发的誓，顿时感觉自己就像戏台上的老将军，浑身插满了Flag。以后绝不能再这样了。 地方二级医院的服务水平很差，但治个高血压、糖尿病还是可以的。在医院大概呆了半个多月就出来了，花了好几千元。但因为我国异地医保根本就没联网，所以需要准备各种材料寄给北京市交给原单位（因为还在给我交着社保）办理（不允许个人办理）。办了两个月，最后还没办下来，社保就到期了（跟原单位无关，全是社保局的锅）。本想再续期，结果全国开始严查挂靠问题，只能通过中介交社保。但是中介只帮忙交社保，别的一概不管。好在提交材料的时限是一年（异地医保，从出院开始算一年内提交材料可报销），所以等我病好了再说吧。 第二次出院回到家后，一切都变得不一样了。首先，我的饮食结构发生了翻天覆地的变化，我过上了油盐不进的生活。因为我现在因病致糖尿，为了控制病情我吃的基本上都是蔬菜、菌类，而且基本不放油盐，还不能吃饱，嘴里淡出个鸟来。我爸看到我的伙食说，感觉我妈就跟后妈似的。当然，我偶尔也会放纵一次，只不过放纵的方式是加一根黄瓜。然后，买了胰岛素以及诺和针，还有测血糖的仪器，每天打、每天测。每天注射胰岛素倒是没什么，因为不疼。但是每天测血糖，一天测四次（早饭前后，午饭和晚饭后）就太难受了（扎破手指头挤出血弄到仪器里）。最后手机竟然无法指纹识别，只能绘图开机。过了几天，在医生的建议下改成了三天一测。在家呆了一些日子，病情终于稳定了下来。同时，激素也吃的快剩下10片，复诊的日子到了。 2019年2月××日，我躺在北京市A医院的病床上，但这次不用努力回想也知道发生了什么事：母亲和我回到了A医院复诊。 到了医院秤了一下体重，瘦了20多斤，看来第二次出院后的那几天饮食调整发挥了作用。但与此同时，出现了缺碘等营养不良的症状。B在了解情况后嘱咐道：养护神经对营养的要求非常高，除了要求脂肪含量低以外别的指标都要高。我现在整天蔬菜，就连两顿饭之间吃的都是属于蔬菜类的西红柿（不是圣女果）和黄瓜（不是小黄瓜），营养不均衡。因此往后每顿饭得有六个菜，每个菜只有2两，做成两盘，少油少盐。每天吃一丁点水果，吃2两肉，每周吃一次肝（2两），不定时吃两筷子鱼。同时要保持心情不处于大喜大悲之中，要平静如水，静若处子、动若胖子。总之就是恪守中庸之道。不恪守也行，反正身体立刻就会反映出来（眼睛发暗、四肢麻木、屁股疼等）。我一想这不就是要修仙吗？我要是能一辈子按这个要求活下去的话绝对活到100岁。 复诊住院的时候有个插曲：刚开始给我安排病房的时候，我的床靠窗。我的眼睛不能接受强光，于是就去护士站找她们换床位。刚开始她们不同意，某护士说“这是B大夫的亲属，是关系户”后，护士长立刻同意，我就被调整到一个无病人的病房（第二天别的病人就住进来了）、离窗户最远的床位。 B看我气色还行，就把该安排的都安排了，增强核磁也做了，结果都不错，病灶已移除。我感到四肢有些麻木，尤其是指尖部分。于是安排我去某科室（忘记名字），把我四肢都电了一番，电的我都要翻白眼了，最后说没事。不过我的脑脊液蛋白质偏高，但医生也说没什么，高的不多，而且数值会有误差，看起来是没有多大问题了。为了保险起见，在复诊出院的时候，B推荐我去了另外3家医院的对口医生去看。看了一圈以后，主要结论如下： （1）目前对于视神经脊髓炎的治疗并没有什么新进展，各个医院的治疗方案都差不多，对同样症状的病人，基本只有用药多少、如何减量的区别。 （2）治这个病激素最关键，别的都是辅助。因此激素减量一定要慢。但是激素对人的危害实在太大，所以也别老吃。给我的建议是一周减一片，等减到三片的时候就变成半个月减一片，一个月减一片乃至更长时间减一片。但同时要清楚：激素并不能治疗视神经脊髓炎。 （3）丙球冲击在刚进医院的时候或许有用，别的时候用处不大。还是那句话：激素是关键。 （4）对于没有孩子的病人，尽量不要吃免疫制剂，会影响生育。但是得根据检查结果来。另外，免疫力太高对我没有好处，因此杜绝吃任何补品和一些过于有营养的食物，回去吃草就行了。 （5）这个病是神经内科的病，别找别的科（尤其是眼科）瞎看。 明白了这些，我心里就敞亮多了。我退了出租屋（反正今年也不可能回去了），把150多公斤的书通过物流运回家，和母亲一道回去了。 暂时与我奋斗了6年时间（2年求学+4年工作）的城市说再见，不知道是不是永别。

丹尼尔（Daniel）的腿和肚子肿得像吸了水的海绵，肺部全是液体，难以呼吸，全靠一个氧气瓶活着。医学神迹！

“他的情况越来越糟。”费城儿童医院（CHOP）儿童肺科专家兼应用基因组学中心（Center for Applied Genomics）主任Hakon Hakonarson说，“已经没有任何治疗选择了，只能等死。”

带着罕见遗传病出生 多种疗法效果不佳

丹尼尔一出生就带着一种罕见、复杂的遗传病——中枢传导淋巴异常（central conducting lymphatic anomaly, CCLA）。

在很小的时候，丹尼尔还参加过足球比赛，并在25分钟内跑了5公里。直到10岁的时候，这种疾病才开始显现——他的腿突然肿胀，呼吸困难，无法运动。

丹尼尔家附近的一家医院诊断出他心脏周围有淋巴液积聚，虽然治疗排出了淋巴积液，但一直有积液往外渗漏。这次治疗就像是修补一只破船，虽然倒出了船里的水，却没有堵上漏水的窟窿。

12岁那年，家人带着丹尼尔转诊到了费城儿童医院。

转到费城儿童医院后，丹尼尔接受了姑息治疗，包括淋巴管的烙术/烧灼术，免疫抑制药物治疗。丹尼尔用的药物是西罗莫司（sirolimus）也称为雷帕霉素（rapamycin），可以帮助一些淋巴类疾病的患者。但是药物并不是万能的，时间一长，西罗莫司对丹尼尔不再有效。最后费城儿童医院的姑息治疗也收效甚微，而医生采取的其他种种“权宜之计”也只能暂时维持他的生命。

就在费城儿童医院医生Hakon Hakonarson认为丹尼尔只有“等死”的时候，他们发现了疾病的根源。

医生发现疾病根源 改变治疗计划

Hakonarson和他的同事发现了丹尼尔疾病中的基因突变，这种突变会导致淋巴管疯狂增殖并将液体泄漏到肺部和其他器官中。

鉴于其他疗法都没有任何希望，Hakonarson和他的同事开始猜测，往基因突入手可能是丹尼尔活下来的唯一希望。

事不宜迟，他们立即对丹尼尔的基因进行了测序，包括产生蛋白质的基因组——外显子组，以及与淋巴异常相关的十几个基因，结果发现只有X染色体上的一个名为ARAF的基因显示不正常。

ARAF基因会产生一种叫做激酶的酶，可以将一种分子添加到细胞的蛋白质中。但是一旦过量就会导致细胞疯狂地增殖而癌变，或者确切地以丹尼尔的例子来说，会使他的淋巴管像攀缘植物一样从一堆常春藤中疯长出来。

丹尼尔的父母都没有这种基因突变，因为这种基因突变是随机的，在还是几天大的胚胎中就可以出现，只能说丹尼尔的运气不好。

然而，ARAF突变之前从未被发现与淋巴疾病有关。为了证明这一点，Hakonarson想到了已经成为无数遗传学、发育和疾病研究的首选实验动物——半透明的斑马鱼。

每一种基因突变都引领着一条通往疾病的不同生物途径。只有针对正确途径的药物才能阻止疾病的发展，就像封锁入侵军队前进的道路一样，可以阻止敌军的围攻。

由此，Hakonarson已经想好了一个新的治疗计划。

利用斑马鱼试验十种药物 奇迹出现了

Hakonarson的计划是：将这种基因突变通过基因工程改造进斑马鱼体内，等斑马鱼形成和丹尼尔相同的病症时，在斑马鱼身上测试多种药物，如果能发现其中一种药物可以阻止淋巴管的生长，并且该药物能获得联邦卫生部门的许可，那么就可以在儿童患者身上进行尝试。

按照计划，五天内，斑马鱼就长成了淋巴系统。“这也是为什么斑马鱼可以用于试验的重要原因，”领导这部分研究的费城儿童医院Christoph Seiler说，“它们成长得特别快。”随着斑马鱼的ARAF突变，1/4英寸长的斑马鱼的淋巴管像丹尼尔的一样疯长。

Hakonarson表示，这就“证明这种基因突变会导致淋巴管过度生长”。

他们分别给了一组ARAF突变的斑马鱼10种不同药物。“只要将药物放入水中，然后这些斑马鱼就能吸收药物。”Seiler说，“不需要像用老鼠做实验，要一只只进行注射那么麻烦。”

10种药物都是MEK抑制剂，这种抑制剂完全符合丹尼尔ARAF突变的生物途径。

给药之后，医生们迫不及待地查看效果。

连查了其中的9种药物，都没有效果，终于他们发现了“胜利者”——trametinib，一种商品名为Mekinist的黑色素瘤药物。

虽然医生可以为FDA批准之外的适应症开同种药物，但Hakonarson不愿意这样做。他说：“我们不想冒险给孩子服用可能有毒的成人药物，即便外界专家认为这种药物潜在的好处远大于风险。”

经FDA批准，费城儿童医院团队给丹尼尔开了 trametinib。

奇迹出现了。

用药两个月内，丹尼尔的呼吸得到改善。服药三个月时，他肺部的液体已经消退，不再需要另外补充氧气，双腿的肿胀也消失了。核磁共振显示他的淋巴管已重塑成接近正常的状态。

据STAT报道，这是一种药物首次重塑整个器官系统。

“一项研究可能失败上千次，才成功一次。”Seiler说，“但是在斑马鱼身上测试所显示的结果能够直接用回临床诊疗中，这简直太给力了。”

现在14岁的丹尼尔可以打篮球，骑自行车，还帮助教练练足球。

仅靠斑马鱼的试验效果治病 到底靠不靠谱

Hakonarson及其同事进行的这项研究于7月1日发表在《自然·医学》（ Nature Medicine ）杂志上。

一些没有参与的研究人员表示，将遗传技术应用于淋巴疾病是令人信服的案例，可能每4000名新生儿中有1个患这种疾病。

“我认为这种方法绝对可以在临床上使用。”德克萨斯州儿童医院（Texas Children’s Hospital）的医学遗传学家V. Reid Sutton说，“这表明我们应该进行这种基因检测，确定这种疾病所在生物途径中的位置，并尝试找到针对它的药物。”德克萨斯儿童医院每年治疗约50名患有淋巴异常的儿童。

但是其他一些同样没有参与该研究的专家告诫说，一项研究成功有启发性，但不能证明，外显子组测序和靶向治疗有助于罕见淋巴异常的患者。

“这是第一篇将ARAF与血管畸形联系起来并证明MEK抑制可能有效的论文。”波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）医学遗传学家马特·沃曼（Matt Warman）说，“这很重要，因为一些临床医生目前正在使用MEK抑制剂治疗由基因突变引起的其他血管畸形患者。”

德克萨斯儿童医院的Sutton认为，丹尼尔的案例主张的是现有药物的临床试验，这些药物与淋巴异常患者的精确基因相匹配。2018年法国科学家发现，诺华公司的乳腺癌药物alpelisib（Piqray）拯救了19名血管畸形患者，类似于丹尼尔的病。

参考资料：STAT：The boy was dying. Zebrafish helped save his life

近日，广东省茂名市人民医院儿科病房里，一名10个月大，名叫“米粒”的小男孩终于控制住了肺炎，可以出院回家了。小孩患的是类似渐冻症却更加严重的隐性遗传病，叫做脊髓性肌萎缩症，是一种逐渐丧失运动神经元的罕见病（简称SMA）。 这是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，这种罕见病是导致2岁以下婴幼儿死亡的头号遗传性疾病，发病年龄越早越严重。

治疗这个病的药品比较特殊，治疗罕见病SMA(脊髓性肌萎缩)的特效药，名字叫“诺西那生钠注射液”。这个病属于极少数的，中国14亿人，登记在册的病例似乎只有2万个，本身因为属于罕见病领域。

诺西那生纳注射液是全球首个SMA精准靶向治疗药物，2019年获批准国内上市。给SMA患儿带来一线生机的同时，每支万元的售价也创下了中国药品的新纪录。第一年注射6针，往后每年注射3针，终身用药。

在深圳儿童医院，米粒父母揣着11张银行卡，里面除了自己的积蓄和贷款，还有双方父母的退休金、公积金，亲戚朋友的借款，甚至有90岁奶奶一辈子省下的3万元存款。夫妻俩一边刷卡一边流泪，一旁的药房代表也忍不住跟着落泪，一共刷了69万9千7百元，来自一个年收入不足10万元的普通家庭。

但他母亲说：“孩子活着，就有希望！”

除了身体上的疲累，长辈和借钱的亲朋好友对孩子康复进度的关心，也让杜佳和丈夫承受着巨大精神压力，虽然在护理过程中，杜佳能感觉到“米粒”的上肢已经慢慢有力，但这种“缓慢”达不到所有人对“天价药”的期待。此外，无暇顾及对大女儿的照顾，也让杜佳倍感愧疚。

今年罗氏公司一款口服药预计在国内上市，成了他们新的希望，“这种药比诺西那生钠注射液便宜很多，每个月只需两三万，我只要先筹够70万，让孩子用上一针保住性命，就能坚持到新药上市了。

2月28日是第14个国际罕见病日，据世界卫生组织数据显示，全球约有5000至8000种罕见病，我国大约有1680万罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万。由于研发成本高，患者使用人数少，罕见病治疗药物通常比较昂贵。目前，在我国上市且有适应症的50余种罕见病治疗药品，已有40余种纳入国家医保药品目录。

罕见病患者用药十分的艰难，因为这个病就很不常见，而且药的供给也十分的少，非常稀缺。

很难。因为罕见所以价格昂贵，基本上都是给特殊人群用的，使用率也不高。