白血病治疗论文参考文献

编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。我尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。 1、靶向肿瘤内皮细胞的CAR 要杀灭实体瘤中的肿瘤细胞，CAR-T细胞必须穿过血管屏障，才能进入实体瘤内部。然而，肿瘤细胞分泌的促血管生成分子，会破坏内皮粘附因子的表达，导致T细胞无法浸润到实体瘤内部。为了解决这个问题，研究者改变CAR-T细胞的靶向，使CAR-T细胞从靶向肿瘤抗原改为靶向肿瘤内皮细胞。这样做的好处是，CAR-T细胞不用进入到实体瘤内部，就能直接杀伤肿瘤内皮细胞，并由于每个肿瘤内皮细胞支持着50-100个肿瘤细胞的生存，因此肿瘤内皮细胞的死亡会引发一连串的肿瘤细胞死亡，这是“擒贼先擒王”的意思。格拉达等人创造了一种靶向治疗内皮细胞的CAR，具有两个不同的单链抗体结构域，通过一个串联的间隔物连接在一起，提高了CAR-T细胞在体内的持久性和抗肿瘤效果。 2、快速制造CAR-T细胞 CAR-T细胞的制造，通常需要5天以上的时间，具体步骤包括激活、病毒转导和体外扩增。这个过程会导致CAR-T细胞的渐进性分化和相关抗白血病活性的丧失。Ghassemi等人研发出了CAR-T细胞的快速制造方法，不需要T细胞的激活或体外扩增，可以在24小时内从外周血中获得功能性CAR-T细胞。在人类白血病的小鼠异种移植模型中，运用该方法制造的CAR-T细胞在体内的抗白血病活性高于使用标准方案生产的激活的CAR-T细胞。CAR-T细胞的快速制造可以降低生产成本，拓宽其适用性。 3. GD2-CAR-T细胞治疗儿童脑胶质瘤 弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)和其他H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)是儿童中枢神经系统常见的致死性肿瘤。确诊后的平均预期寿命为10个月，5年存活率不到1%。目前，姑息放疗是唯一确定的治疗方法。 Majzner等采用靶向H3K27M突变的CAR-T细胞来治疗脑胶质瘤。1期临床试验有4位患者参加，剂量水平为1(1e6 GD2-CAR T细胞/kg静脉注射)。4名患者中有3名获得临床和放射学益处。这项临床试验将继续使用GD2-CAR-T细胞疗法治疗H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者，以确定最佳剂量、路线和计划，并确定疗效。 4. 获得缓解的基因组特征 针对CD19的CAR-T细胞免疫治疗中，复发和缺乏反应是一些患者面临的困境。Shao等人应用综合的生物信息学方法，研究临床中获得缓解的相关基因组特征。结果显示：1、完全应答者骨髓微环境中的趋化因子、白细胞介素相关途径活性较高，而未完全应答者细胞周期检查点相关途径活性较高。2、当CD19-CAR-T细胞表达较不成熟的T细胞表型时，如Tscm表型，有较好的临床结果。当CD19-CAR-T细胞表型成熟，且表达免疫检查点/耗竭标物，如PD-1、TIMP-3和LAG-3时，临床疗效较差。3、血液生物标记物与CAR-T细胞临床结果相关。治疗前后循环髓系来源抑制细胞(MDSC)水平低的患者有较好的临床反应。具有Th1型免疫反应标记物的患者也有较好的临床结果。乳酸脱氢酶(LDH)水平升高与不良结局相关，LDH水平高、血小板计数低的患者预后较差。 5. 逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭 Elise等发现，抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（派姆单抗）可以逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭。对12例难治性/复发B细胞淋巴瘤进行每3周静脉注射帕博利珠单抗200毫克治疗。从CAR-T细胞输注到第一次注射帕博利珠单抗的中位时间为个月(个月)，治疗后12名患者中有4名（33%）临床受益：1例完全缓解，2例部分缓解，1名患者病情稳定。使用CyTOF的深度免疫分析显示，临床应答者的CAR-T细胞活化和增殖增加，T细胞耗竭减少。 6. CAR-T治疗胃癌的尝试 Claudin 是蛋白质的一部分，其作用是调节分子在细胞间的运动，仅在胃中有特异表达，被证明是一个很有前途的靶点。因为它不仅在癌症中高表达，而且由于它嵌入在胃粘膜中，使得治疗时不会误伤健康组织。以Claudin 为靶点的CAR-T治疗刚刚起步。CARsgen公司提供的临床前数据表明，他们的CAR-T细胞疗法能有效地针对阳性患者来源的异种胃癌模型，且没有毒性。这种疗法已经进入1期临床试验，目前正在中国(NCT04581473)和美国(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上进行测试。 参考文献 ： 1、Parvin Akbari, Afroditi Katsarou, Roxanna Daghighian, Lotte . van Mil, Elisabeth . Huijbers, Arjan W. Griffioen, Judy R. van Beijnum, Directing CAR T cells towards the tumor vasculature for the treatment of solid tumors, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2022, 188701, ISSN 0304-419X, . 2、Ghassemi, S., Durgin, ., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118–128 (2022). 3、Majzner, ., Ramakrishna, S., Yeom, . et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature (2022). 4、Shao, L., Iyer, A., Zhao, Y. et al. Identification of genomic signatures in bone marrow associated with clinical response of CD19 CAR T-cell therapy. Sci Rep 12, 2830 (2022). 5、Elise A. Chong, Cécile Alanio, Jakub Svoboda, Sunita D. Nasta, Daniel J. Landsburg, Simon F. Lacey, Marco Ruella, Siddharth Bhattacharyya, E. John Wherry, Stephen J. Schuster. Pembrolizumbab for B-cell lymphomas relapsing after or refractory to CD19-directed CAR T-cell therapy, Bolld (2022) 139 (7): 1026–1038. 6、Ross E Staudt a, Robert D Carlson a, and Adam E Snook，Targeting gastrointestinal cancers with chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy，CANCER BIOLOGY & THERAPY，2022, VOL. 23, NO. 1, 127–133.

白血病是儿童最常见的血液恶性肿瘤之一，高峰发病年龄为2~5岁 1 。根据国家卫健委的数据显示，随着诊疗的规范和医疗水平的提高，儿童急性淋巴白血病（ALL）如今已成为80%以上可治愈的疾病。

然而，仍有部分难治复发白血病患儿预后不良，且55%的致病性基因突变与疾病发展相关 2 。对此，学术专家们也积极深入 探索 儿童白血病发病机制、诊疗新技术和新靶点，以进一步提高儿童白血病的治愈率。基于此，我梳理了近期儿童白血病领域研究新进展，以飨读者。

发病机制相关研究成果

rs3824662遗传变异与儿童Ph-like ALL发病风险高度相关

目前，已有越来越多证据表明，相较于成人ALL，儿童ALL发病有显著的遗传易感性。通过全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS），至今已发现15个与儿童ALL发病相关的遗传变异位点，分别位于 GATA3、ARID5B、IKZF1、CEBPE、PIP4K2A-BMI1、CDKN2A/2B、LHPP、ELK3、BAK1、IGF2BP1、USP7、IKZF3、ERG、TP63和SP4 ，它们不同程度地增加了儿童ALL的发病风险。

一项发表于Nature Genetics的研究，通过对ALL胚系样本进行深度靶向测序发现，位于GATA3基因的rs3824662遗传变异与儿童费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）发病风险高度相关 3 。

我们知道，Ph-like ALL是一组与费城染色体阳性ALL具有相似表达谱特征的ALL亚型，预后不良。这项研究对5008名B细胞ALL儿童（包括985名Ph-like ALL）的GATA3基因座进行了深度靶向测序并进行易感性分析，结果显示，转录因子介导的表观基因组重编程可以影响致癌基因的活性，并可能是遗传变异影响癌症发生风险的一个重要机制 3 。

这一研究结论系统地研究了儿童ALL发病机制方面的遗传易感性，丰富了临床对ALL预防的认识，让风险人群的甄别和早期的预防更加精准。

新靶点 探索 相关研究结果

多种亚型AML的细胞生长依赖于UBE2N基因

急性髓系白血病 （AML） 是最常见的白血病类型之一。虽然和成人相比，儿童患者的整体生存率显著更高，5年生存率能达到65%以上，但目前高危的儿童AML治疗依然是临床上面临的重大挑战 4 。

美国辛辛那提儿童医院的 Daniel T. Starczynowski 教授团队在 Science Translational Medicine 上发表题研究 4 ，研究人员首先通过分析基因表达数据发现，无论是初治患者，还是复发患者，急性髓系白血病细胞中普遍存在异常的先天免疫信号活性。同时，在先天免疫信号通路的众多基因中，研究人员发现数据库中绝大多数急性髓系白血病细胞系生长都依赖UBE2N基因，因此研究人员决定将UBE2N作为后续的重点研究对象。

通过研究发现，AML干细胞具有异常的先天免疫信号活性，而泛素化连接酶UBE2N是维持这种信号的关键分子，多种亚型的AML细胞生长都依赖这个基因。

更重要的是，筛选出的UBE2N抑制剂能显著降低酶的活性，并且控制癌细胞的生长。这项研究揭示了调控AML的一个重要信号通路，并为这类疾病的治疗提供了全新的靶点和思路。

ELP独特细胞特征可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因

据报道，在婴儿B-ALL中，70%~80%的患儿携带KMT2A基因的重排 5 ，且预后明显不佳。

对此，来自英国的三个团队分析了传统转录组和单细胞转录组 5 ，发现携带KMT2A基因重排的婴儿B-ALL，有大量细胞在基因表达层面类似胚胎期的早期前体淋巴细胞（ELP），可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因，并提出了潜在的治疗靶点。

研究人员在试验中分析了圣裘德儿童医院和TARGET项目中一共1600余个样本的传统转录组数据。这些样本涵盖了儿童急淋和急非淋的一共28种亚型。通过将每个疾病样本和 健康 骨髓样本对比并进行去卷积分析，得到每个样本最突出的细胞类型特征。

随后，他们发现，携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋患儿，初诊样本、复发样本和对治疗无应答的样本，有最多类似ELP的细胞。对治疗应答良好的样本中，几乎没有类似ELP的细胞。这表明ELP可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因。

这项研究是高危婴儿白血病的重要进展，并为今后改善这一难治型癌症提供了启示。

儿童B-ALL MRD本质及耐药机制揭示

化疗后持续存在的微小残留病（MRD）是血液系统恶性肿瘤和实体癌治疗监测和预后评价的重要标志物，对此，中国医学科学院血液病医院团队发起了相关研究，旨在进一步揭示儿童B-ALL MRD本质。

研究者首先利用 健康 儿童供者来源的骨髓单个核细胞绘制了儿童B细胞发育的参考单细胞图谱，并在CCCG-ALL-2015研究队列筛选了4例B-ALL患儿骨髓样本，生成了 161,986 个单细胞转录组，结合单细胞转录组测序技（scRNA-seq）和单细胞BCR测序技术（scBCR-seq），分析B-ALL细胞在诊断、残留和复发时的动态变化。

结果显示，低氧信号通路异常激活是儿童B-ALL MRD细胞的重要特征，且低氧信号通路可能是儿童复发难治B-ALL治疗的潜在治疗靶点 6 。

这项研究结果揭示了MRD的特征，为B-ALL患儿的治疗提供了一个新的思路，为提升患儿预后带来希望。

综上，随着试验研究的深入，儿童白血病的治疗取得了长足进步，同时，血液领域专家、学者们为进一步提升儿童白血病的预后和治愈率仍在不断努力 探索 中，期待能为白血病患儿带来更好预后。

参考文献：

[1] 儿童白血病的危险因素，杜振兰，2021，19（24），2509.

[2] Kim E. Nichols for Kids: The Scope of Pathogenic Mutations in Pediatric Cancer Revealed by Comprehensive DNA and RNA Sequencing ..

[3] Jun et. Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin .

[4] Daniel T. Starczynowski UBE2N abrogates oncogenic immune signaling in acute myeloid .

[5] Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia，.

[6] Tao Cheng Minimal Residual Disease of Paediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia by Single-cell Analysis，.

自体骨髓移植,能使50%以上的白血病患者有较长的无病生存甚至治愈的机会。且有无移植物抗宿主病,无排斥等优点。但在进行骨髓移植中,由于大剂量化疗和超致死量照射处理患者骨髓,使造血和免疫功能障碍,并发感染几乎是不可避免的。故必须将患者置入层流室内进行逆向隔离的“孤岛”之中。所以,心理护理有着重要作用。以下是我为大家精心准备的：自体骨髓移植患者的心理干预探讨相关论文。内容仅供参考，欢迎阅读!

自体骨髓移植患者的心理干预探讨全文如下：

【摘要】 目的 研究在整个治疗过程中护理人员对自体骨髓移植患者实施相应的心理干预的作用。方法 实施自体骨髓移植患者21例， 对其整个治疗期间实施相应的有效心理干预， 总结护理效果。结果 21例实行自体骨髓移植的患者有19例患者顺利出院， 其余2例患者由于病情复杂， 在持续治疗一段时间后也顺利出院。结论 根据不同阶段患者表现出的心理状态， 实施相应的心理护理， 有助于帮助患者建立积极乐观的治疗心态， 提高疗效。

近几年， 骨髓移植已经成为治疗白血病患者的最有效方法之一， 但由于移植所需环境特殊， 治疗周期较长， 治疗后副作用较多， 给患者带来很大的心理压力， 导致患者出现严重的临床心理反应， 进而影响治疗效果[1]。为研究在整个治疗过程中护理人员对患者实施相应的心理干预的作用， 现对2010年1月～2014年6月实施自体骨髓移植患者21例的心理干预进行分析， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院实施自体骨髓移植患者21例， 其中男14例， 女7例， 年龄17～55岁， 平均年龄***±***岁。该21例患者中， 有12例患者为急性早幼粒细胞性白血病， 5例患者为恶性淋巴瘤， 4例为急性单核细胞白血病。所有患者在治疗期间未出现并发症， 并顺利出院。患者在无菌层流室～个月， 临床表现为焦虑不安、紧张恐惧、情绪波动大、失眠及食欲下降等。

1. 2 心理干预方法

1. 2. 1 在进入无菌层流室前的心理干预 大多数患者在进入之前都会产生一种恐惧的心理， 并对无菌层流室产生一种神秘感。出现这种情况的主要原因是患者对于骨髓移植基本知识的缺乏和不清楚移植程式及该期间会发生的问题， 单纯的注重治疗及其疗效， 导致一种极为矛盾的心理状态。护理人员应及时把握干预时机， 对患者进行具有针对性的治疗前心理护理。首先， 帮助患者熟悉整个医护团队的人员， 了解无菌层流室内情况及所需的装置仪器等， 使患者提前熟悉治疗环境， 并消除心理上的恐惧感等不良情绪;其次， 向患者详细介绍骨髓移植对疾病治疗的重要性， 提高患者积极配合治疗的态度， 向患者讲述类似的成功病例， 减轻患者的治疗心理负担， 建立坚定的信心， 保持良好的心理状态[2]。

1. 2. 2 进入无菌层流室后心理干预 对于刚刚进入层流室的患者来说， 在一个极其陌生的环境， 与外界断绝联络， 不能与家人接触， 导致产生很大的心理压力， 出现焦虑不安、孤独无助的感觉， 临床表现为食欲不好、失眠等。护理人员要向患者详细介绍整个无菌层流室的环境情况和注意事项， 多与患者进行沟通， 安抚其不安的情绪， 让患者感到被重视、被尊重， 提高患者安全感。可在层流室内安装电话， 保证其与家人的联络。根据患者的兴趣爱好， 提供进行安全消毒后的书籍杂志供患者阅读， 定时收看喜爱的电视节目， 提高生活质量， 丰富生活， 避免患者觉得孤独无助。

1. 2. 3 采集骨髓前的心理干预 在进行采集骨髓前， 由于患者对该过程缺乏了解， 担心会对身体产生伤害， 因此存在很多疑问。护理人员要向患者及其家属详细讲解整个采集过程和期间的注意事项， 使其了解在进行采集骨髓的同时将准备阶段所采集的自体血输回体内， 对身体无任何影响， 减少心理压力。

1. 2. 4 预处理时的心理干预 由于大剂量的化疗导致的副作用会给患者带来严重的身体负担和心理压力， 患者易产生失望、悲观等消极情绪， 临床表现为不愿与人交流、情绪烦躁、表情冷淡、恶心呕吐、不愿意吃饭等。护理人员要有耐心和同情心， 主动向患者解释预处理在治疗中的重要性， 是骨髓移植的起始步骤， 要积极配合医生的治疗方案和护理人员的护理过程， 适当使用药物减轻消化道系统的负担， 及时清理呕吐物及其污染的地方， 按时更换衣服等物品。保证护理干预工作要做到及时、有效、详细、周到等， 使患者感受到真正的帮助和鼓励。

1. 2. 5 骨髓空虚期的心理干预 移植期是患者治疗的关键时期， 心理干预对疗效有很大的影响。患者身体情况会出现很大的变化， 要加强给予患者在生活方面的护理， 同时给予患者有利的心理护理， 帮助患者消除对治疗的顾虑和恐惧， 对治疗树立信心。同时， 要关注患者的舒适度， 减轻身体变化带来的影响， 平稳度过危险期。

1. 2. 6 造血功能恢复期的心理干预 当患者的全血细胞开始生长时， 患者的情况会有很大的改善， 患者在开心、食欲上升的同时， 又担心病情的复发及治疗后是否能正常的学习工作， 使患者出现忧郁等情绪。护理人员要严密监视患者的情绪变化， 主动向患者讲述骨髓移植的安全性和可靠性， 多与患者沟通， 帮助患者树立生活信心， 进而保持乐观向上的心态。

2 结果

本次研究期间， 21例实行自体骨髓移植的患者有19例患者顺利出院， 其余2例患者由于病情复杂， 在持续治疗一段时间后也顺利出院， 见表1。

表1 21例患者的治疗情况***n， %***

专案 顺利出院 继续治疗 有效率

例数 19 2

百分比

3 小结

心理因素对自体骨髓移植患者的治疗有重要的影响， 在治疗过程中要配合良好的护理， 积极与患者及其家属及时沟通， 有助于帮助患者消除对治疗的恐惧， 建立成功治疗的信心。做好患者的心理干预， 根据不同阶段患者表现出的心理状态， 实施相应的心理护理， 有助于帮助患者建立积极乐观的治疗心态， 以最佳的状态积极配合医生的治疗计划， 保证自体骨髓移植的顺利完成。