医学杂志乙肝

用为乙肝病毒侵入人体后，机体免疫机制会被激活，并产生抗体。抗原抗体结合形成免疫复合物，会沉积在肾脏，让肾小球基底膜产生局部病变及炎症，造成膜性肾小球肾炎。

这是世界上最大的前瞻性人群队列研究，涉及生物样本的长期保存，结果令人担忧。研究团队来自北京大学公共卫生学院。这篇论文发表在最新一期权威医学杂志《BMC医学》上。研究结论是HBsAg阳性与慢性肾脏病发病风险显著相关，尤其是男性，患病风险可增加77%。但2012年中国流行病学调查显示，成人慢性肾脏病患病率为，共有亿人。是什么因素导致这么多人的肾脏不好？让我们现在读它。

在医学研究中，事实上，长期以来人们一直关注乙肝引起的肝外病变，在乙肝患者中，乙肝患者常出现蛋白尿、低蛋白血症、血尿、水肿等症状，肾组织活检中发现乙肝病毒表面抗原和免疫复合物，说明乙肝病毒和免疫复合物可引起肾脏损害。但在过去的人口研究中，这一观点的证据并不清楚。

众所周知，乙型肝炎病毒在中国高度流行，感染人数超过1亿。如果乙型肝炎感染增加了慢性肾病的风险，随着老龄化的加剧，慢性肾脏病将成为威胁人群健康的重要疾病之一。在此背景下，研究团队利用精准医疗的关键专项资金，收集了近47万名30至79岁的成年人进行调查。本报告基于平均随访年的数据。

结果表明，慢性乙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染可使男性患慢性肾脏病的风险增加37%和77%；同时，慢性乙型肝炎病毒感染与吸烟、少运动和糖尿病有协同作用；吸烟或吸烟较少的乙肝病毒感染者患慢性肾脏病的风险体力活动是普通人群的两倍，HBV感染糖尿病患者患慢性肾脏病的风险是普通人群的2倍，慢性肾脏病的风险是普通人群的6倍。

而且，随着病情的发展，如果感染者发展成慢性肝炎或肝硬化，接受基线治疗，患慢性肾病的风险将增加4倍。从临床观察，重症肝病，如肝功能衰竭或晚期肝硬化、肾脏并发症多见。然而，在常见的乙型肝炎患者中，HBV相关性肾炎被称为HBV相关性肾炎。虽然这种现象最早于1971年被发现并被报道，但其发病机制仍不清楚。

目前，对HBV相关性肾小球肾炎的可接受的解释是，乙型肝炎病毒侵入人体后，免疫机制会被激活，产生抗体。抗原抗体结合形成免疫复合物，会沉积在肾脏、肾小球基底膜局部病变和炎症，导致膜性肾小球肾炎。也有研究表明，HBV本身并不是严格意义上的嗜肝病毒，HBV可直接引起肾功能损害。这一理论的基础是通过病理检查发现肾脏内存在乙型肝炎病毒、病毒颗粒和病毒抗原的复制。类似的研究尚未得出结论，但却让人怀疑，未来是否会出现一种名为“B型肾炎”的疾病？

课题组专家还指出，目前广泛使用的一些抗乙肝病毒药物可能具有潜在的肾损害作用，但拉米夫定和恩替卡韦对肾脏影响不大；阿德福韦酯有副作用，但剂量小；替比定对改善肾功能有一定作用。因此，抗病毒药物引起的肾脏损害并不是大概率事件，我们不能因为担心副作用而放弃或停止使用抗病毒药物。专家指出，本次研究结果提示慢性乙型肝炎病毒感染者应养成健康的生活方式，不吸烟，早戒烟，增加体力活动，预防糖尿病，管理和控制血糖，定期体检时要特别注意肾功能。

乙肝患者容易出现肾功能损害，是因为乙肝病毒进入人体后，人体的免疫机能被激活，产生抗体，抗原抗体结合形成免疫复合物，会沉积在肾脏，导致肾功能出现损害。

因为乙肝患者的免疫机制被激活，抗原与抗体产生免疫反应，会堆积在肾脏上，给肾脏造成压力，所以说乙肝患者容易出现肾功能损害。

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检查点抑制剂中，纳武单抗（nivolumab）的安全性、有效性及药代动力学和药效学特征已在CheckMate 040试验的1个亚组中，对早期应用索拉非尼的晚期肝癌患者中进行联合易普利单抗(Ipilimumab)用药，总体上，负责该研究的布鲁诺·桑格罗教授介绍了纳武单抗+易普利单抗的潜在针对晚期肝癌治疗价值。 乙肝在研新药nivolumab，Ib期联药，1名表面抗原丢失 检查点抑制剂也属于免疫新疗法靶点进行开发，nivolumab注射液，也能够检索到在我国的药物临床试验登记与信息公示平台中，适应症包括晚期肝癌、膀胱癌、转移性癌肿瘤以及晚期非小细胞肺癌等（正在招募或尚未招募）。此外，小番 健康 详细介绍一下，关于nivolumab。PD1在乙肝病毒特异性T细胞上高度表达，因此，与慢性乙肝患者的功能失调的T细胞反应是相关的。 负责以检查点抑制剂开发药物的研究人员解释，针对PD-1可能有助于恢复T细胞功能障碍。在最近的一项Ib期试验中，研究了PD-1抑制剂nivolumab对24名核苷酸类似物（NA）应用并获得抑制的e抗原阴性患者（小三阳）的疗效。所有受试者接受或一次，或2剂后者与治疗性乙肝疫苗GS4774在基线和4周后使用。 结果表明，接受较高剂量的患者的乙肝表面抗原水平较基线显著降低，有1名接受联合用药的患者乙肝表面抗原丢失。本研究人员介绍，在临床研究下对这些化合物的进一步测试将表明它们是否可以被带入下一阶段临床研究。检查点抑制剂也属于新型免疫疗法，慢性乙肝病毒感染者CD8+T细胞除这种PD-1外，还存在其他共抑制分子，比如CTLA-4、CD244/2B4、Tim-3和LAG-3。 其中，阻断前2项体外研究实现了免疫功能的恢复和外周血及肝内CD8+T细胞的增殖。此外，使用伊比利木单抗(Ipilimumab)阻断CTLA-4，可对晚期黑色素瘤患者的乙肝病情产生积极作用。CTLA-4阻断剂，似乎作用于其他免疫细胞，如滤泡辅助性T细胞，其在乙肝小鼠模型中的活性得到增强。由此可见，免疫检查点抑制剂应用十分广泛，纳武单抗（nivolumab）不仅在抗肿瘤方面具有潜在价值，在慢性乙肝新药开发方向也具有潜力并在积极开展临床研究。 免疫新疗法除检查点抑制剂外，还有一项靶点即干扰素基因刺激剂（STING）激动剂。作用机制方面，干扰素基因刺激因子（STING）是细胞内病原体DNA识别后参与信号转导的主要分子，如环GMP-AMP合成酶（cGAS）。研究人员使用合成激动剂激活cGAS-STING通路，已证明在持续感染乙肝病毒的小鼠模型中诱导产生IFN，从而抑制乙肝病毒复制。这类先天性免疫激动剂可提供额外的免疫治疗。 此外，还介绍一下截至2020年10月1日，发表于临床医学杂志期刊上归纳的免疫新疗法开发乙肝新药试验进展情况，包含吉利德科学的3种在研药物。Toll样受体激动剂和维甲酸诱导基因-1（RIG-I）激动剂等靶点近2年临床试验共有28项，I期13项，II期有14项，进入III期只有1项。吉利德科学的GS9688的第2期临床研究有2项，其中一项已完成，另一项预计将在明年初整体完成。 小番 健康 结语：相比RNAi干扰、衣壳抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、核酸聚合物等在研新药，激活固有免疫反应分子，如Toll样受体、维甲酸诱导基因-1（RIG-1）和干扰素基因刺激物（STING）激动剂或检查点抑制剂，以及治疗性乙肝疫苗、载体疫苗等研发进展阻断更大，多数尚处于第1期临床研究，在激活免疫反应时，研究人员还要考虑今后这部分表面抗原丢失而cccDNA依然存在的情况下，如何避免因免疫抑制而重新被激活。 以上临床研究进度以及试验数据，发表于2020年10月1日临床医学杂志期刊上（2020年10月1日 Journal of Clinical Medicine）。