中华老年医学杂志杨帆

作者：复旦大学附属华东医院 程群

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的一种全身性代谢性疾病。随着人口老龄化形势逐渐严峻，患骨质疏松症的人群不断扩大。疼痛、脊柱变形、脆性骨折是骨质疏松最典型的临床表现。许多骨质疏松的患者早期并无明显症状，往往在发生骨折之后经检查才发现早已存在骨质疏松。因此普及骨质疏松知识，做到早期诊断、及时预测骨折风险并采用规范的长期管理至关重要 [1] 。

骨质疏松症的发生与钙、维生素D、年龄、性激素（雌激素）、甲状旁腺激素（PTH）、维生素K、垂体功能等因素有关。其中，钙是骨骼的重要组成部分，在保持骨骼结构的完整性与坚硬性、支撑人体中发挥重要作用。99% 钙与磷酸和羟基结合成羟基磷灰石结晶，储存于骨骼和牙齿中。骨骼也是人体内最大的钙储存库，是体内钙、磷代谢调节的重要器官。

基于钙的生物学，在青少年骨峰值形成期，足够的钙摄入可以增高由遗传控制的骨峰值，这对预防和延缓日后骨质疏松症的发生十分重要。对于缺钙的人群，骨量丢失加快，更容易出现骨质疏松症。对于钙与维生素D缺乏人群而言，补充足剂量的钙与维生素D或许能够在一定程度上缓解骨质疏松。然而单纯补钙并不能治疗骨质疏松症。从多个Meta 分析的数据揭示 [2] ，患者在补钙前后其骨质疏松骨折的发生率没有显著性差异。这也说明，单纯补钙治疗是目前骨质疏松症治疗的最大误区。

骨质疏松症属于慢性进展性疾病，用药时间长且需联合治疗。目前没有一种药物可以快速根治该病, 因此在临床工作中为患者制定个体化给药方案并进行长期管理十分重要。骨质疏松症的防治目标包括改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量，维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失，避免跌倒和骨折 [3] 。与糖尿病、冠状动脉粥样硬化等慢性疾病一样，建立一套规范的长期管理模式是其防治重点。近年来在国外一些学者中曾提出过相应的 健康 教育管理模式，例如日本学者提出过建立以社区卫生中心为基础的骨质疏松及骨折防治的循证医学指南，然而在我国骨质疏松症诊疗现状不容乐观，主要表现为疾病知晓率低下，诊治手段缺乏，以及患者长期治疗依从性不足 [4] 。骨 健康 的改善需要一个长期的管理过程，其预防和治疗策略主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。在临床工作中应当将多种策略联合应用，促使患者形成良好的 健康 信念与行为，从而增加骨密度、降低骨折发生率、提高生活质量 [5] 。

药物治疗是应对骨质疏松症最有效的手段。目前临床工作中用于治疗骨质疏松症的药物主要包括促进骨形成药、抑制骨吸收药和兼具上述两种疗效的双重作用药物。传统治疗方案中双膦酸盐类为老年骨质疏松患者的首选药物，其对骨骼的无机成分羟基磷灰石具有很高的亲和力，与骨代谢较为活跃的骨表面结合力强。双膦酸盐药物的主要机制为通过抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性、抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。然而这类药物的副作用也特别明显，口服双膦酸盐类药物对上消化道黏膜刺激较大，会导致患者出现恶心、呕吐、上腹痛和消化不良等上消化道不良反应。同时双膦酸盐还有具有一定的肾毒性，因此肾功能不全的骨质疏松症患者应慎用 [6] 。此外双膦酸盐类药物治疗超过5年后会进入药效平台期，临床获益降低，且颌骨坏死与非典型性骨折风险增加，因此增加了骨质疏松患者管理的难度。

近年来，骨质疏松症的新药研究取得了诸多进展，新型抗骨质疏松症药物的不断涌现给临床医师提供了更多选择。与传统药物不同，单克隆抗体药物地舒单抗通过模拟核因子k-B受体活化因子配体影响破骨细胞活性，从而对骨重建和增加BMD产生积极作用。地舒单抗是一种核因子kappa-B受体活化因子配体( RANKL) 抑制剂，为特异性的RANKL完全人源化单克隆抗体。该药通过抑制RANKL与其受体RANK的结合，起到类似OPG的作用效果，可抑制 RANKL-RANK-OPG信号通路介导的破骨细胞分化与激活，减少破骨细胞形成及其功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨。与传统治疗骨质疏松的药物相比，地舒单抗的临床优势在于：1、药物主要通过内皮网状系统清除，而非经肾脏代谢，肾功能损害患者无需调整剂量；2、通过皮下注射给药，对胃肠道影响较小；3、靶向结合RANKL，作用精准，产生药物相互作用可能性低；4、用药频次低，价格低廉实惠，提高了患者对药物的可及性。

除上述优势以外，与双膦酸盐类药效较长期维持不同，地舒单抗并不会与其受体长期结合贮留，因此颌骨坏死与非典型性骨折发生风险较低。同时目前的临床研究显示，地舒单抗没有药效平台期，10年使用全髋骨密度的提升呈逐步上升趋势，这意味着其长期应用能给患者带来更多骨 健康 获益 [7] 。

心血管疾病决定生命的长度，骨骼 健康 决定生命的宽度。作为一种易被忽视的全身代谢性疾病，骨质疏松症是全球面临的重要公共 健康 问题之一。该病严重影响患者的生活质量，且造成沉重的疾病负担，加强防治至关重要。地舒单抗凭借其良好的治疗作用，可作为一种新的骨质疏松症治疗手段为更多患者带去临床获益。只有骨骼的 健康 才能提高生活的质量，丰富生命的色彩。

作者简介

程 群

复旦大学附属华东医院

复旦大学附属华东医院代谢性骨病科主任

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

上海市老年医学研究所骨代谢研究室主任

上海市医学会骨质疏松专科分会候任主任委员

中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会委员

中华医学会老年医学分会骨代谢病学组副组长

中国老年保健医学研究会骨质疏松分会常委

国家老年疾病临床医学研究中心项目负责人（Principle Investigator）

《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》编委

《上海交通大学学报（医学版）》编委

2012年-2013年至赴美国Rochester University 医学中心骨关节研究中心进行博士后工作，研究方向为老年骨折不愈合或延迟愈合的作用机制及其干预靶点。目前还开展社区骨质疏松及肌少症流行病学调查。

主持国家自然科学基金、上海市科委重点项目和上海市卫计委重大科研项目，以第一作者和通讯作者发表论文80余篇

参考文献：

[1] 原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,01:2-17.

[2] 高春林,姜虹,唐家广,侯树勋. 补钙对骨质疏松骨折预防作用的研究进展[J]. 中国当代医药,2017,09:15-17.

[3] 夏维波,章振林,林华,金小岚,余卫,付勤. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J]. 中国骨质疏松杂志,2019,03:281-309.

[4] Tamaki J，Iki M． Evidence － based，best － practice guidelines for primary prevention of osteoporosis and osteoporotic fractures［J］． Clin Calcium，2005，15( 8) : 1312 － 1318．

[5] 罗展鹏,王亮,徐小文,杨帆,马远征. 基于数字化平台的骨质疏松症 健康 管理模式的临床效果评价[J]. 临床和实验医学杂志,2016,13:1330-1333.

[6] 王非,荆莉,石卫峰,徐红冰. 抗骨质疏松药物的不良反应[J]. 药品评价,2013,23:23-28.

[7] Anastasilakis AD，Polyzos SA，Makras P． Therapy of endocrine disease: Denosumab versus bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis［J］． Eur J Endocrinol，2018，179 ( 1) : R31-R45

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[1]骆俊吴卫红徐晓刚林东昉朱德妹汪复.耐亚胺培南革兰阴性杆菌产碳青霉烯酶研究[J].中华检验医学杂志，2007，30(5)：510～[2]黄海辉张婴元吴菊芳修清玉周新黄绍光陆权王岱明汪复.2001年至2003年上海地区社区获得性肺炎的病原学调查[J].中华传染病杂志，2007，25(4)：211～[3]林东昉徐晓刚张婴元毛红菊朱德妹赵建龙汪复.细菌感染患者早期病原学分子诊断技术[J].中华传染病杂志，2007，25(3)：161～[4]骆俊沈继录徐晓刚胡付品朱德妹汪复.耐碳青霉烯类抗生素不动杆菌的β内酰胺酶研究[J].中国感染与化疗杂志，2007，7(2)：79～[5]王明贵汪复.抗微生物药物临床应用进展[J].中国感染与化疗杂志，2007，7(2)：132～[6]汪复.应加强细菌耐药性和耐药菌感染的研究力度[J].中华医学杂志，2006，86(9)：579～[7]张婴元朱德妹胡付品吴湜汪复.1990-2004年上海地区临床分离大肠埃希菌耐药性变迁[J].中华医学杂志，2006，86(1)：12～[8]毛红菊林东昉徐晓刚张宏莲张婴元汪复赵建龙.利用基因芯片快速检测多种临床常见致病菌及其耐药性基因[J].中华传染病杂志，2006，24(6)：372～[9]骆俊朱德妹徐晓刚吴卫红王明贵张婴元汪复.泛耐药弗劳地柠檬酸杆菌产β内酰胺酶及同源性[J].中华传染病杂志，2006，24(5)：291～[10]骆俊吴菊芳朱德妹李光辉张婴元汪复.上海市华山医院血流感染患者的病原学和临床研究[J].中华传染病杂志，2006，24(1)：29～ [11]李光辉朱德妹张婴元汪复.医院获得性细菌性脑膜炎120例次临床分析[J].中华医院感染学杂志，2006，16(3)：270～[12]朱德妹汪复张婴元.2005年上海地区细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2006，6(6)：371～[13]汪复（执笔）.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果[J].中国感染与化疗杂志，2006，6(5)：289～[14]王明贵JohnH．TranGeorgeA．Jacoby张婴元汪复DavidC．Hooper.大肠埃希菌临床分离株对喹诺酮类抗菌药的质粒介导耐药[J].中国感染与化疗杂志，2006，6(4)：217～[15]汪复.合理应用抗菌药物是当务之急[J].临床药物治疗杂志，2006，4(5)：1～[16]林东昉徐晓刚朱德妹汪复张婴元.23SrRNA基因在常见病原菌鉴定中的应用[J].中华检验医学杂志，2005，28(1)：79～[17]李光辉朱德妹张婴元汪复.1995-2001年上海地区部分医院血培养分离菌的分布及耐药性变迁[J].中华医院感染学杂志，2005，15(6)：691～[18]汪复.社区获得甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(6)：376～[19]李光辉汪复.重视与加强深部真菌感染的临床研究[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(4)：193～[20]朱德妹汪复张婴元.2004年上海地区细菌耐药性监测[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(4)：195～[21]汪复张婴元.评《抗菌药新品种及合理应用的原则》[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(1)：53～[22]朱德妹汪复张婴元.2003年上海地区细菌耐药性监测[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(1)：4～[23]汪复.抗菌药物合理应用的几个问题[J].中国抗感染化疗杂志，2005，5(1)：1～[24]熊自忠朱德妹汪复张婴元.CTX-M-14和CTX-M-24编码基因的检测及其功能表达[J].中华医学杂志，2004，84(17)：1454～[25]徐晓刚林东昉朱德妹张婴元汪复.常见致病菌23SrRNA基因片段序列分析及其应用初探[J].中华传染病杂志，2004，22(5)：293～[26]朱德妹汪复胡付品吴湜张婴元.2002年上海地区医院细菌耐药性监测[J].中华传染病杂志，2004，22(3)：154～[27]徐晓刚林东昉朱德妹张婴元汪复.23SrRNA基因在临床常见致病菌检测中的应用[J].检验医学，2004，19(2)：131～[28]胡付品朱德妹吴湜汪复张婴元.三维试验法检测肠杆菌属细菌中超广谱β内酰胺酶和AmpC酶[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(5)：283～[29]黄海辉吴菊芳张婴元修清玉周新黄绍光刘又宁周乐汪复.阿奇霉素序贯疗法治疗社区获得性肺炎138例临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(5)：257～[30]李光辉朱德妹张婴元汪复.上海地区部分医院血培养分离菌的分布及耐药性[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(4)：193～[31]陈章景朱德妹张婴元胡付品吴浞汪复.1995-2003年上海地区10992株不动杆菌属临床分离菌的分布和耐药性分析[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(3)：129～[32]李光辉张婴元陈楠周新修清玉沈爱娣吴培澄汪复.左氧氟沙星序贯疗法治疗细菌性感染214例的临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(2)：65～[33]汪复.抗菌药物临床应用进展[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(1)：49～[34]朱德妹汪复吴湜胡付品张婴元.革兰阳性球菌1914株耐药性监测[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(1)：1～[35]张婴元汪复.提高我国抗感染治疗水平刻不容缓[J].中华医学杂志，2003，83(12)：1027～[36]熊自忠朱德妹汪复张婴元.肺炎克雷伯氏菌K99—1029中的ESBLs基因型分析[J].中国抗生素杂志，2003，28(2)：96～[37]熊自忠朱德妹汪复张婴元.CTX—M—12编码基因的克隆、表达及序列分析[J].中华传染病杂志，2003，21(2)：110～[38]黄海辉张婴元黄绍光陆权周新修清玉王岱明吴卫红汪复.上海地区社区获得性肺炎的病原学调查[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(6)：321～[39]汪复.抗深部真菌感染药物临床应用进展[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(5)：310～[40]施耀国张菁郁继诚郭蓓宁曹国英吴菊芳汪复张婴元.加替沙星临床药代动力学研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(5)：264～[41]张婴元周乐朱德妹吴培澄李胜利郁继诚郭蓓宁胡付品吴湜吴卫红汪复.加替沙星体外抗菌作用研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(5)：257～[42]熊自忠朱德妹汪复张婴元.产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌中SHV型β内酰胺酶的分子生物学研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(4)：194～[43]汪复.重视和加强深部真菌感染的诊断与治疗[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(4)：193～[44]杨帆吴菊芳张婴元陈楠周新唐英春施毅周乐吴培澄汪复.加替沙星与左氧氟沙星序贯治疗细菌性感染的多中心单盲随机对照研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(3)：129～[45]李光辉张婴元汪复吴卫红陈楠郑丽叶周新曾丽英刘德梦施毅.口服加替沙星与左氧氟沙星治疗下呼吸道和尿路感染的前瞻性多中心随机对照研究[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(2)：71～[46]汪复朱德妹吴湜胡付品张婴元.革兰阴性杆菌耐药性变迁[J].中国抗感染化疗杂志，2003，3(2)：65～[47]汪复.关注阿莫西林安全性[J].中国处方药，2003，(7)：21～[48]汪复.要重视细菌抗生素耐药机制研究[J].中华儿科杂志，2002，40(8)：457～[49]吴菊芳汪复.抗菌药物的合理应用[J].上海医学，2002，25(6)：321～[50]汪复朱德妹.头孢哌酮—舒巴坦对非发酵革兰阴性杆菌的抗菌作用[J].中国抗感染化疗杂志，2002，2(3)：129～[51]汪复.抗菌药物临床应用进展[J].中国抗感染化疗杂志，2002，2(2)：115～[52]汪复朱德妹等.上海地区细菌耐药性监测分析[J].中华医学杂志，2001，81(1)：17～[53]汪复.上海地区细菌耐药性特点及其防治措施[J].外科理论与实践，2001，6(6)：359～[54]吴菊芳张婴元汪复称慧英黄仁甫周柱华尔铨张林宝夏锡荣黄远成.口服安美汀片10010例不良反应观察[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(3)：147～[55]张婴元徐艳吴菊芳花天放周柱颜式可郑丽叶吴卫红汪复.美罗培南的临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(3)：137～[56]熊自忠朱德妹胡付品吴湜张婴元汪复.上海地区产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的实验和临床研究[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(3)：150～[57]施耀国张婴元张菁王子平郁继诚汪复.抗菌药物在老年人的药代动力学[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(1)：3～[58]汪复.新世纪感染领域面临的任务与挑战[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(1)：1～[59]杨帆张婴元LesleyMcGeeAvrilWasasKeithKlugman吴卫红周乐朱德妹汪复.肺炎链球菌呼吸道感染分离株的耐药性[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(1)：13～[60]汪复朱德妹.呼吸道感染患者及健康儿童中耐静霉素肺炎链球菌的调查[J].中华医学杂志，2000，80(10)：749～[61]汪复.产β—内酰胺酶耐药菌感染的防治策略[J].中华传染病杂志，2000，18(3)：149～[62]汪复.革兰阴性杆菌对β—内酰胺类的耐药性及其防治[J].中华传染病杂志，2000，18(3)：207～[63]汪复.1998年上海地区细菌耐药性监测[J].中华内科杂志，1999，38(11)：729～[64]汪复.氟喹诺酮类药物临床应用进展[J].中华内科杂志，1999，38(1)：65～[65]张小林汪复.临床分离的大肠杆菌敏感株和多重耐药株的主动外排系统[J].北京医科大学学报，1999，31(1)：67～[66]张小林汪复.多重耐药大肠杆菌中的主动外排机制[J].中华传染病杂志，1999，17(2)：85～[67]汪复.革兰阳性细菌的耐药机制及其治疗对策[J].中华医学杂志，1998，78(3)：236～[68]汪复.耐药革兰阳性菌感染的治疗进展[J].国外医药：抗生素分册，1998，19(2)：123～[69]张小林汪复.多重耐药大肠杆菌外膜屏障机制的研究[J].中华传染病杂志，1998，16(4)：195～[70]张小林汪复.抗菌药物对肠道大肠杆菌耐药性的影响[J].中华传染病杂志，1998，16(1)：52～[71]吴菊芳汪复.口服青霉素V10045例不良反应分析[J].中国新药杂志，1998，7(5)：363～[72]朱德妹汪复.甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌对氨基糖苷抗生素耐药机制的研究[J].中华传染病杂志，1997，15(3)：125～[73]汪复.免疫缺陷者感染的抗菌药物治疗[J].医学综述，1996，2(10)：515～[74]汪复.细菌耐药机理和耐药性变迁[J].中华内科杂志，1989，28(11)：691～