食管癌研究论文

食管癌患者红细胞变形性研究关键词：食管肿瘤；红细胞变形性【摘要】 目的：研究食管癌患者红细胞变形能力(RCD)的变化及其与食管癌病情及预后的关系。方法：对 100 例食管癌患者50 例头颈部良性肿瘤患者及 100 例健康查体者进行 RCD 测定。结果：食管癌患者 RCD 明显低于正常人(P＜)，病情越重，RCD 下降越明显。RCD 下降与血液粘度增高、RBC膜过氧化性损害加重有关。血液粘度增高及 RCD 下降有利于肿瘤细胞的附壁、癌性血栓形成，使肿瘤免疫失效，有利于肿瘤生长及转移。结论：改善血流变性、提高RCD，有助于延缓肿瘤生长及转移。中图分类号： 文献标识码：A 文章编号：1009-4571(2000)06-0598-02Clinical Studies on RCD in Patients With Esophagceal CancerWU Xian-rong,LI Feng-yan.(Lai cheng People's Hospital,Laiwu 271100)【Abstract】 Objective:To study the Red cell defo-mability in patients with esophaeal cancer,To investigate patient's condition and determine Red cell deformabilitly patients with esophageal RCD of esophaneal cancer was lower than that of normals (P＜)The more severe the condition,the lower the value of mechanism of lowered RCD is related to the increased viscosity of whole blood and lipid peroxidation damage to membrane of RBC. The changes of both contributed to the tumor cell adhesion microthrombi of carcinoma and deficience immunity to aggravated growth and metastases of approach which improved hemoviscosity and RCD couldslow down the development of breast cancer and prevent matastases.【Key words】 esophgeal cancer;Red cell deformability食管癌(esophageal cancer,EC)红细胞变形能力(rcd cell deformability,RCD)为观察 RCD 与 EC 发生发展、临床分期、复发及转移与疗效、预后的相关性，我们于1996年6月～1999年12月，对100例EC患者进行了RCD检测，报告如下。1 材料与方法 临床资料EC组(A组)：经食管钡透、纤维胃镜及活检明确诊断的住院EC患者 100 例，男 51 例，女 49 例；年龄40～78岁，平均岁。其中治疗前患者组(A1组)45例，临床分期：Ⅰ期 10 例，Ⅱ期 12 例，Ⅲ期 11 例，Ⅳ期 12 例；治疗后患者组(A2组)25 例；食管癌转移组(A3组)20 例；食管癌术后复发组(A4)组 10例。良性肿瘤组(B组)：选择头颈良性肿瘤患者 50 例，包括纤维瘤，甲状腺瘤等。男 26 例，女 24 例；年龄39～78岁，平均年龄 62 岁。正常人组(C组)：选择健康体检的干部、知识分子及工人，无高血压、冠心病、糖尿病及脑血管病史者 100 例，男 50 例，女 50 例；年龄39～79岁，平均 63岁。 方法RCD 测定：应用国产KBH-30初始滤过细胞变形测定仪(中科院高能物理研究所研制的核孔滤膜孔径 5 mm)。抽取正常人及患者晨空腹肘静脉血 2 ml，注入抗凝试管，进行红细胞滤过指数(IF)的计算，IF越大，RCD越小。2 结果 EC患者与头颈良性肿瘤及正常人IF值比较EC患者IF值均比良性肿瘤患者及正常人增高，提示EC患者的RCD明显较正常人及头颈良性肿瘤患者低(表1)。 EC患者治疗前后及复发和转移的IF 值比较EC患者中，治疗后患者的IF值明显低于治疗前患者，而EC转移及复发者的IF值明显高于治疗前患者，除治疗后患者外，治疗前、转移及复发者的IF值均明显高于正常人。提示治疗后的EC患者RCD基本接近正常人。治疗前、转移及复发者RCD均明显低于正常人，而转移及复发者降低程度更为明显(表2)。表1 三组IF值比较(±s)组别 n IF值 A组 100 ± B组 50 ±※ C组 100 ±※注：※P＜ vsA组。表2 EC患者IF值比较(±s)组别 n IF值 A1组 45 ± A2组 25 ± A3组 20 ±※ A4组 10 ±※注：#P＜ vsA1组；※P＜ vsA2组。 EC患者IF值与临床分期的关系治疗前临床各期EC患者RCD情况均不同，随病情加重IF值增高，RCD逐期下降，除Ⅰ期外，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的IF值均明显高于正常人(表3)。表3 EC患者临床分期IF值比较(±S)临床分期 n IF值 Ⅰ组 10 ± Ⅱ组 12 ± Ⅲ组 11 ± Ⅳ组 12 ±※注：#P＜ vsI组，※P＜ vsI组。3 讨论RBC 的粘性、粘弹性、弹塑性及其综合表现称为 RBC 的变形性或变形能力。RCD 是维持微循环有效灌注的必要条件。RCD 降低与 RBC 的几何图形改变、膜生化特性异常及其内粘度增高有关〔1〕。RCD 降低时，RBC 难以通过口径(5 μm)比其直径(7～8 μm)细的微血管，导致微循环障碍，发生各种疾病。本文 EC 患者的 RCD 较头颈良性肿瘤及正常人明显降低(P＜)。且病情越重，降低越显著(P＜)，显然 RCD 的改变与 EC 的发生、发展有一定关系。由于机体生理生化的改变，引起血流变性的改变，血粘度增高、血小板功能亢进、RBC 聚集，导致 RBC 内粘度增高、其流变性下降。由于血粘度的增高，微循环障碍、组织缺血缺氧，使机体内产生大量自由基，过氧化反应增强，RBC 膜过氧化性损害加重，其变形性下降〔2〕。当机体血粘度增高、RCD 下降、血流缓慢或滞流时，血流中的肿瘤细胞易形成附壁粘着，其周围由纤维蛋白原及血小板包被，使肿瘤免疫及其他杀灭食管肿瘤细胞的手段失效，有利于肿瘤细胞穿过血管壁进入周围组织中，形成新的癌转移灶〔3〕。我们对 EC 患者 RCD 观察分析，认为检测 RCD 对了解 EC 患者的病情及估计预后有重要意义，可改善微循环，降低血粘度，提高 RCD 有助于延缓食管癌的生长、转移，值得进一步研究。参考文献：〔1〕 董蕴.红细胞变形能力下降的机理研究〔J〕.中风与神经疾病杂志，1993，10(3)：145-148.〔2〕 贾兵.过氧化脂质对体外微循环中红细胞变形能力的实验研究〔J〕.微循环技术杂志，1993，1(1)：8-11.〔3〕 农辉图，黄光武，小杉忠诚，等.喉癌患者的血小板聚集功能检测〔J〕.中华耳鼻咽喉科杂志，1993，28(6)：364-366.

食道癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。全世界每年约有22万人死于食道癌，我国是食道癌高发区，因食道癌死亡者仅次于胃癌居第二位，发病年龄多在40岁以上，男性多于女性，但近年来40岁以下发病者有增长趋势。食道癌的发生与亚硝胺慢性刺激、炎症与创伤，遗传因素以及饮水、粮食和蔬菜中的微量元素含量有关。食道癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的2%。全世界每年约有20万人死于食道癌，我国是食道癌高发区，因食道癌死亡者仅次于胃癌居第二位，发病年龄多在40岁以上，男性多于女性。但近年来40岁以下发病者有增长趋势。食道癌的发生与亚硝胺慢性刺激、炎症与创伤、遗传因素以及饮水、粮食和蔬菜中的微量元素含量有关。但确切原因不甚明了，有待研究探讨。

（一）发硒与食管癌死亡率的关系

本次测试的食管癌高发区—中发区—低发区健康人发硒依次为→→μg/g。虽然三者之间无统计学显著差异，但仍显示随高—中—低发区略有下降的趋势，发硒与食管癌死亡率略显正相关关系（图4-9）。与赵远维（1993）硕士论文报告中食管癌高、低发区人发硒数据对比（表6-12）后可以看出，本次测试的数据，普遍高于赵远维提供的数据，而且赵远维的结论高发区发硒低，低发区发硒高，与本次研究结论恰好相反。然而值得注意的是在他的数据中病人的发硒值却高达μg/g，与本报告正常人发硒值接近。其中服药病人和前期病变病人（未服药）发硒值分别为和μg/g。因此他认为是服药使病人发硒值增高。但即使按照他的数据也发现未服药病人发硒值比正常人高，这是难以令人理解的，而且也与他的结论矛盾。在这里，我们不去纠缠两家数据差异的原因，我们只是从上述重病区病人与正常人，服药与未服药病人发硒值的对比中认为，病人与健康人发硒水平不应该出现明显差异。四川西北部食管癌高发区病人（μ）和非病人（μg/g）发硒值相当接近的结果（王朝俊等，1990），亦说明我们的这一判断是存在可能的。本区如此高的人体硒水平和发硒与食管癌死亡率的不太明显正相关关系，特别是病人与非病人发硒一致水平都说明，硒不太像是食管癌发病的直接原因。

表6-12磁县及邻区发硒含量对照表μg/g

（二）食管癌病因与人体硒

人们普遍认为硒有抗癌作用，其主要依据有：①硒的抗氧化作用可保护细胞膜脂质不受氧自由基的损害使细胞发生畸变；②增强机体的免疫能力，提高抗体对癌细胞的抑制功能；③阻断化学致癌物质的诱变作用；④置换致癌物质分子，保护DNA不受破坏或对DNA进行修复（魏华臣，1985；贾永平，1989；顾公生等，1994）。从理论上说硒确实具有对某些癌症（包括食管癌）的抑制作用。而且在具体的研究中，也取得了许多重要进展。但是在实际应用中，仍然存在着不少悬而未决的问题，还未取得实质性的突破。

在本书第一章第四节和第四章第三节中，我们曾引用了本区相邻的河南林县食管癌病因研究成果，认为食管癌是多种病因综合作用的结果。其中人体内的亚硝胺（主要是NMBzA和MAMBNA）诱发食管组织中抑癌基因的突变丢失和上皮细胞原癌基因的激活，被认为是食管细胞组织癌变的主要原因。因此人们普遍认同亚硝胺和霉菌（可与亚硝胺结合成一种新亚硝胺MAMBNA）的致癌作用。在磁县，食管癌的发生理应与这一致癌作用相同。但问题是不论是磁县地区还是相邻的林县地区，对硒在食管癌变过程中的作用似乎都不是太清楚，而且出现了相互矛盾的现象。例如，①磁县地区癌症病人和正常人，重病区与轻病区人群发硒都处于同一较高水平；更奇怪的是重病区人群发硒反而比轻病区人群略偏高，这与同一太行山食管癌带中的鹤壁市食管癌区和其它地区食管癌区的结论正好相反（林英等，1992；王朝俊等，1990）；②朱明（1992）动物试验表明，硒酵母饲料中分别加入含、、μg/g硒的亚硒酸钠和等量NMBzA，分三组喂养大鼠，其食道Ⅱ级病变（乳头状病变或非典型性增生）发生率分别为、871%和；Ⅲ级病变（早期癌）发生率分别为、和，各组之间无显著差异；Nauss等（1986）动物试验证明，在NMBA诱癌过程中加入4μg/g的硒可降低癌的发生率；但在癌变启动后补充同样的4μg/g硒不但不降低癌的发生率，反而增加NMBA的致癌作用；魏崇文分别用亚硒酸钠和硒代二乙酸的不同浓度溶液体外培养肿瘤细胞，在选用的4种稀释浓度内，当每毫升培养液内含40微克的亚硒酸钠时（实际上为μg/ml硒）对所有的癌细胞有明显的杀伤作用；而硒代二乙酸的浓度为1500μg/ml时，才能阻止癌细胞的生长；所以硒对癌细胞作用的强弱决定于硒的化学形式和剂量；试验表明40μg/ml的硒，不论对癌细胞还是猴肾细胞都有杀伤作用，在杀伤癌细胞的同时，正常细胞也受损害，亚硒酸钠毒性远大于硒代二乙酸；杨光圻（1990）也发表了相似的观点，认为硒的抑癌作用大都接近中毒剂量；恩施高硒中毒地区各种癌症死亡率低，恰好证明这一点；③中美双方在我国林县食管癌高发区进行长达6年的人体随机干预营养试验发现，人体补充50μg/d硒以及维生素E和β－胡罗卜素，可使胃癌死亡率降低20%，但对食管年死亡率降低不明显（黎钧耀，布洛特，李冰等，1993）。

以上实验和统计数据表明，①硒只有在一定的浓度指标以上才能起到阻止亚硝胺对细胞的癌变作用；按照Nauss的试验，＞4μg/g的硒才能抑制亚硝胺对细胞的诱变，魏崇文则提出＞40μg/ml的亚硒酸钠溶液（μg/g硒）能杀伤癌细胞；朱明的试验，可能加入的亚硒酸钠过低，致使三组大鼠都发生癌变，且发生率相差不大；②在相同剂量的无机硒和有机硒作用下，无机硒对癌细胞杀伤作用和抑制作用大得多；因此在正常情况下，人体吸收的粮食硒和体内储存的硒基本上为有机硒，它们对癌细胞的抑制作用以及对亚硝胺的阻断作用似乎都不太强，都不如直接加入无机硒化物作用显著；③4μg/g硒只对亚硝胺诱变细胞阶段起抑制作用，一旦癌变启动，同样的硒不但不起抑制作用，反而会刺激癌细胞生长，但是＞40μg/ml的亚硒酸钠溶液（硒＞μg/g）却能杀伤癌细胞。

用以上三点结论对照磁县地区，在正常情况下，摄入的粮食硒～μg/g。如果没有更多硒加入，显然对亚硝胺诱发癌细胞作用的抑制效果不大。只有使摄入的硒加大到4μg/g以上时，才能起到抑制亚硝胺诱发癌细胞的效果。在这种限制下，磁县地区不管是高发区还是低发区的粮食硒（～μg/g）和发硒（～μg/g）都处于同一相对低硒的水平（显然这种级别划分不适合谭见安等（1989）的划分标准）。由于摄入的粮食硒是有机硒，在膳食中加入50μg/ml硒，虽不一定比得上40μg/ml亚硒酸钠溶液对癌细胞的杀伤作用。但仍造成干预试验中硒组合试剂在降低了20%的胃癌死亡率的同时，也使食管癌死亡率略有所下降，而不致于继续上升。致于为什么造成胃癌死亡率下降而对食管癌影响不大？这涉及到进一步的抑制机理，以及硒在各器官中的分配和状态问题，还待进一步研究。化学致癌是化学物质（亚硝胺）诱发食管细胞组织中基因突变的结果，硒抑制亚硝胺的诱癌作用，是在癌变前期进行的。因此硒不是食管癌发生的病因，而是抑制食管癌发生的条件之一。之所以强调它是抑制食管癌的条件之一，是因为还有其它许多抑癌条件，如维生素C、维生素E、β-胡罗卜素，微量元素Mo、Zn、烟酸等。从目前的研究水平来看，需要包括硒在内的多因素协同作用才能对亚硝胺的致癌作用起到较好的抑制效果。