慢病科普论文参考文献大全

瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（ ）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 ，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语   总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. Ranson H，Hammond L，Ferry D，et a1．ZDl839，a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)is well tolerated and active in patients with solid，malignant tumours：results of a phase I trial [J]．J Clin Oncol，2002，20(9)：2240—2250． 2. Fukuoka M，Yano S，Giaccone G，et a1．Multi-institutional randomized phaseⅡtrial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall cell lung cancer [J]．J Clin Oncol，2003，21(12)：2237—2246． 3. Miller VA，Johnson DH，Krog LM，et a1．Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with stage III B or IV non-small cell lung cancer[J]．J Clin Oncol，2003，21(11)：2094—2100．   4. LYNCH T J，BELL D W，SORDELLA R，et a1,Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non—small-cell lung cancer to gefitinib[J]．．N Engl J Med，2004，350(21)：2129—2139．  5. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.  6. Shen YC, Tseng GC, Tu CY, et al. Comparing the effects of afatinib with gefitinib or Erlotinib in patients with advanced-stage lung adenocarcinoma harboring non-classical epidermal growth factor receptor mutations. Lung Cancer. 2017;110:56–62. 7. Lu S, et al. 2021 8. Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583. 9. Yonesaka Kimio, Takegawa Naoki, Watanabe Satomi, et al. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene, 2019, 38: 1398-1409. 10. Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (J)

医学类论文参考文献

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篇一：参考文献

[1] 雷激，张明秋，黄承钰，白琳，何中虎. 用体外消化/Caco-2细胞模型观察维生素C和柠檬酸对铁生物利用的影响[J]. 南方医科大学学报. 2008(10)

[2] 邬向东，李平华，陈如圣，全炳昭，罗军荣. 牛初乳中乳铁蛋白的分离纯化及其抗菌活性研究[J]. 江西畜牧兽医杂志. 2011(01)

[3] 高东雁. 丹参酚酸磷脂复合物及其自乳化给药系统研究[D]. 复旦大学 2009

[4] 雷激，张明秋，张勇，黄承钰，白琳. 体外消化/Caco-2细胞模型评价面粉锌生物利用率[J]. 食品科学. 2011(01)

[5] 哈卓，赵丽丽，于晓旭，宗晓淋，毛雅元，张健，李一经，葛俊伟，乔薪瑗，唐丽杰. 重组猪乳铁蛋白N端的高效表达及抑菌活性检测[J]. 生物工程学报. 2010(04)

[6] 张明秋，王康宁，雷激，岳向峰，谢传晓，黄承钰. 体外消化/Caco-2细胞模型评价铁生物强化玉米铁生物利用率[J]. 营养学报. 2009(06)

[7] 陈历俊，姜铁民编着.乳铁蛋白生物功能及基因表达[M]. 科学出版社， 2007

[8] 缪明星，袁玉国，安礼友，赵俊辉，柏亚军，郭磊，成勇. 转基因小鼠乳汁中重组人乳铁蛋白的提取与抗菌活性分析[J]. 农业生物技术学报. 2009(03)

[9] 杨鹏华，倪凤娥. 常乳中牛乳铁蛋白的纯化及抗菌活性研究[J]. 安徽农业科学. 2009(16)

[10] 雷激，黄承钰，张勇，张明秋，白琳. 体外消化/Caco-2细胞方法评价富铁小麦生物利用率[J]. 卫生研究. 2009(02)

[11] 胡宏伟. 国民健康公平程度测量、因素分析与保障体系研究[D]. 武汉大学 2010

[12] 崔淑霞. 长春西汀自微乳化给药系统及其固体化制剂的设计与评价[D]. 沈阳药科大学 2009

篇二：参考文献

[1] 陈晓兰，刘文，张永萍，缪艳燕，刘毅. 开设相关选修课对中医药院校大学生饮食行为影响的调查报告[J]. 贵阳中医学院学报. 2014(04)

[2] 蓝蕾，邱霞，刘剑英. 军队在职干部营养KAP与健康状况调查及相关性分析[J]. 中国疗养医学. 2014(06)

[3] 周海秋. 中国农村社会养老的可行性研究[D]. 吉林大学 2009

[4] 牛洁. 不同山药营养成分分析及品质鉴定[D]. 内蒙古农业大学 2010

[5] 路宗志. 古代食物本草性能的研究[D]. 北京中医药大学 2008

[6] 卢化柱，蒋淼，朱红云. 几部重要食物本草文献概述[J]. 中药与临床. 2013(05)

[7] 刘旭辉，吴承艳，金泰慜. 清代石成金《食鉴本草》考略[J]. 浙江中医药大学学报. 2014(06)

[8] 王峥，孙皎，韩维嘉，白姣姣，贺敏霞，陈丽榕，李敏. 老年糖尿病肾病患者膳食知识认知状况的.调查分析[J]. 上海护理. 2014(03)

[9] 宋学岐，刘海青. 黑木耳对中老年疗养员高脂血症的干预效果[J]. 实用医药杂志. 2014(05)

[10] 聂翠芳. 1661名农村中老年人健康状况调查及健康教育效果分析[D]. 青岛大学 2010

[11] 张迪. 对中医院肿瘤患者食疗行为及饮食知识需求的调查结果分析[J]. 当代医药论丛. 2014(02)

[12] 周巧玲. 西部农村养老问题及模式选择研究[D]. 兰州大学 2010

[13] 申润喜. 《太平圣惠方》食疗方剂的研究[D]. 北京中医药大学 2013

[14] 朱丽瑶. 《本草品汇精要》食物文献的研究[D]. 北京中医药大学 2011

[15] 王攀. 古代抗疲劳食物文献的研究[D]. 北京中医药大学 2010

[16] 白克江. 古代本草中食物功效的研究[D]. 北京中医药大学 2008

[17] 闫雪. 中医药认知度现场调查及睡眠网络调查研究[D]. 中国中医科学院 2008

[18] 匡玉宝，梁意引，梁海东，陈榕，黄英河，李霞. 慢性荨麻疹忌食疗法与食物不耐受IgG水平的研究[J]. 现代医院. 2014(05)

[19] 夏循礼. 黄宫绣《本草求真》食物基原本草药物研究[J]. 中医研究. 2014(02)

[20] 巫朝霞，陶莉莉，陈小平，潘佩光，张晓静，林青梅. 姜醋食疗防治产后病的临床研究[J]. 中外医疗. 2014(04)

篇三：参考文献

[1] 涂嫒茜. 历代明目类食药文献的研究与应用[D]. 北京中医药大学 2007

[2] 王琦，朱燕波，薛禾生，李稍. 中医体质量表的初步编制[J]. 中国临床康复. 2006(03)

[3] 陆志平，李媛媛，魏方方，施诚. 人工智能、专家系统与中医专家系统[J]. 医学信息. 2004(08)

[4] 玛丽亚. 中国烹饪文化中的传统中医食疗[D]. 浙江大学 2012

[5] 田卫卫. 社区居民对传统中医营养学认知、态度及行为调查研究[D]. 北京中医药大学 2014

[6] 李婧. 基于体质调理的食疗咨询系统设计研究[D]. 中南大学 2014

[7] 任洁. 马齿苋调节血糖作用的研究[D]. 北京中医药大学 2006

[8] 王宝丽. 中医药膳调理亚健康状态的理论研究[D]. 山东中医药大学 2014

[9] 卢化柱. 《随园食单》中的药物-药食同源的个案研究[D]. 成都中医药大学 2013

[10] 蔡自兴，(美)约翰·德尔金(JohnDurkin)，龚涛编着.高级专家系统[M]. 科学出版社， 2005

[11] (美)CraigLarman着，姚淑珍，李虎等译.UML和模式应用[M]. 机械工业出版社， 2002

[12] 李德新主编.中医基础理论[M]. 人民卫生出版社， 2001

[13] 曹艳辉. 古代中医外科食疗方剂的研究[D]. 北京中医药大学 2014

[14] 谢晓方，姜震. 一种结合CLIPS和VC++开发专家系统的方法[J]. 计算机系统应用. 2004(12)

[15] 吴海桥，刘毅，丁运亮，张祥伟. 基于关系数据库的知识库的建立[J]. 微型电脑应用. 2001(11)

[16] 石添香. 基于特征图谱技术的五种药膳质量控制研究[D]. 广州中医药大学 2013

[17] 刘杰. 2型糖尿病中医特色饮食管理初探[D]. 广州中医药大学 2013

[18] 李静娴. 饮食疗法对痰湿体质高脂血症患者作用的研究[D]. 浙江中医药大学 2014

[19] 赵星星. 《医学衷中参西录》食疗思想研究[D]. 扬州大学 2013

[20] 杨连初. 从网上医疗谈中医专家系统[J]. 湖南中医学院学报. 1999(02)

[21] 崔冬华，赵耀原. 中医儿科专家系统建造[J]. 山西医学院学报. 1995(04)