硒与NK细胞医学杂志

现代人愈来愈注重养生抗老化，不仅对脂肪、蛋白质与碳水化合物的需求精挑细选，严格控制，也开始对包含维生素、矿物质在内的巨量或微量养素更加关注，寻求均衡的摄取，而微量元素硒（Se）在最近几年更是被疯传为「抗癌之王」，到底它有没有如同外界所传说的那么神奇呢？

硒的确是人体所必需的微量矿物质之一。知名的肾脏科医师江守山在他所写的《吃对保健食品！：江守山医师教你聪明吃出真健康》一书中指出，硒是人体用于制造谷胱甘肽过氧化酶的成分之一，这种酶能够帮助人体解毒、避免细胞膜破裂并活化免疫系统，有助于预防癌症。

江守山并引用美国的一项研究说明硒对防癌的效果，他指出在美国亚历桑纳癌症中心的一项研究结果发现，硒能够降低66%的摄护腺癌、50%的大肠癌，以及40%的肺癌。此外，受试者的癌症死亡率下降了50%，总体死亡率则减少了17%。因此，硒也被称为「抗癌之王」。

人体抗氧化、清除有害物质「自由基」的作用，很重要的一部份必须靠抗氧化酵素来完成，而硒正是制造一种叫做「谷胱甘呔过氧化酵素」（GSH-Px）的重要物质。人体中如果缺乏硒，这种抗氧化酵素的活性便会降低，而较易罹患一些因为自由基破坏细胞所造成的疾病。

例如，谷胱甘肽过氧化酶能够保护胰岛β细胞，使他们不会被氧化破坏，而胰岛细胞的机能正常，才能促进糖分代谢、降低血糖，达到预防糖尿病。此外，硒因为具有抗氧化、消除自由基的效果，所以也有助于预防糖尿病并发症的发生。

而硒也同时参与了人体内摄护腺素的制造，能够控制摄护腺发炎反应，并减少和类风溼性关节炎相关的发炎。

谈完硒对抗氧化与预防疾病的功效后，再回过头来谈谈硒对防癌与抗癌的功效问题。曾有研究发现，某些罹患癌症的人，血液中的硒浓度较一般人为低；相反的，补充硒则可以降低癌症的发生率。

根据一项针对美国东岸7所大型医院的皮肤癌病患 所作长达十多年的研究发现，服用硒元素补充物的患者，血清中的硒浓度增加后，身体其他部位出现肿瘤的相对发生率较低，死亡率也较低，特别是肺癌、摄护腺癌、大肠直肠癌等。而没有服用硒元素补充物的病患，因癌症而死亡的机率则较服用者高出5成。

根据临床研究，硒元素对于防癌抗癌，具有下面5种作用：

1、抑制细胞发生突变的作用

在一般情况下，最开始的癌细胞是正常的细胞变性产生的，而硒可有效抑制细胞突变，这就是硒能预防肿瘤的作用机理之一。

2、阻断癌细胞营养的供应

研究结果证实，硒可促进快速产生抗肿瘤新生血管生成的抑制因子，进而抑制肿瘤新生血管网的形成与发展，切断肿瘤细胞营养的供应渠道，由于癌细胞得不到营养来源，同时切断了肿瘤组织所产生废物的排出，肿瘤细胞就会逐渐坏死。

3、阻止癌细胞分裂

人体细胞代谢中有一种重要物质，对于细胞的增殖，生长和分化，具有调控作用，而硒的增加可以使这种物质增加，促使癌细胞的DNA合成受到抑制，从而抑制癌细胞的分裂。

4、激活肿瘤周围天然杀伤细胞（NK ）

巨噬细胞可以直接杀伤、吞噬肿瘤细胞。同时，巨噬细胞和天然杀伤细胞分泌已杀死的肿瘤坏死因子，可以进一步加速肿瘤细胞的坏死。

5、使肿瘤周围的纤维细胞增加

硒元素可以穿过肿瘤分割包裹，一方面能阻止肿瘤扩散，又同时使大量的天然杀伤细胞、巨噬细胞更易于杀伤癌细胞。

在了解了硒对防癌抗癌的功能后，相信很多人一定会趋之若鹜、努力补硒，但在这里也必须要提醒大家注意，其实硒也是一种相当具有毒性的微量元素。许多临床实验证实，摄取过量的硒 会造成中毒，轻者出现恶心、腹泻、虚弱等现象，或者毛发脱落、指 甲皮肤神经病变、牙齿出现褐色斑点；严重者则会出现生长受阻、肝 脾等组织病变的病症，甚至增加罹患癌症的机率。由此看来，硒对于人体健康，可说是利弊互见，并不应该过度强调其预癌功效。

根据卫福部所订定的「国人膳食营养素参考摄取量」第六版，建议7岁以上的人每天所需的硒大约是50微克（一微克等于百万分之一公克），至于怀孕、哺乳妇女则应增加摄取到60及70微克，一般人从日常饮食中摄取就已经足够。

而在天然食物中，巴西坚果的硒含量特别高，每盎司（公克）中含有543微克的硒，每100公克的牡蛎中含有77微克，鲔鱼则含有微克。肉类、海鲜、坚果类等都是硒含量较高的食材，在蔬菜中含量较高的则有木耳与大蒜。

近年来，NK细胞已被广泛应用于造血系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和实体肿瘤（如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤）的临床治疗研究中。免疫疗法逐渐成为继手术、放疗和化疗、以及靶向治疗之后的第五大疗法。 在2020中国生物技术创新大会上，中国科学技术大学教授、中国工程院院士田志刚在主题《合成免疫技术与肿瘤免疫治疗》中表示，2020年吹响了NK细胞免疫治疗的冲锋号：异体外周血NK细胞、iPSC-NK细胞、脐血NK细胞进入规模化扩增生产；异体CAR-NK细胞同等疗效下避免了CAR-T细胞疗法的毒副作用。NK细胞：强大的抗肿瘤先锋 在健康的人体中，免疫细胞不断地杀死各种细胞基因突变形成的癌细胞，保持着免疫力与新生癌细胞战役平衡。随着免疫力由盛而衰，免疫细胞数量随之逐渐减少，特别是奋战在一线的NK细胞战斗力逐渐下降，于是，免疫细胞杀灭癌细胞的战役中的平衡被打破、癌细胞生长趋于优势的现象发生，导致引发癌症的风险。因此，通过免疫扩军的方式回输NK免疫细胞，可以增加抗癌能力，起到癌症治疗的作用。 大量的临床实验证明，NK细胞对很多癌症的治疗能够起到积极的效果，因此免疫疗法治疗肿瘤被研究人员寄予厚望。然而，NK细胞的杀伤能力仍比较有限，对一些实体肿瘤的治疗效果仍不理想。为了增强NK细胞的杀伤力，医学界开始研究利用NK细胞开发抵御癌症的新型免疫疗法。CAR-NK技术应用而生。 CAR（嵌合抗原受体）技术是基因工程与免疫疗法的融合技术，是当前肿瘤治疗领域前景广阔的研究方向之一。改造后的免疫细胞就像加装了红外制导功能的导弹，可以识别肿瘤细胞，实现精准杀灭。 2018年8月，美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员在《Cell Stem Cell》上发表了一项新的研究，他们利用修饰过的CAR-NK细胞在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。这一研究成果为开发出无需为每名患者进行定制的“现成”免疫疗法铺平道路。 2020年2月，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员在NEJM期刊上发表了靶向CD19的同种异体CAR-NK细胞疗法Ⅰ/Ⅱ临床试验研究结果：在接受治疗的11名复发性/难治性CD19阳性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病）患者中，8人对治疗作出反应，其中7人完全缓解，且没有严重的毒性作用出现[1]。 相比CAR-T疗法，CAR-NK疗法细胞可以批量化生产，并且不会引发类似的毒性反应，几乎没有副作用。在最为瞩目的肿瘤免疫治疗领域，CAR-NK疗法有着巨大的应用潜力。NK细胞：抗病毒的第一防线 近年来，NK细胞逐渐被应用于抗病毒治疗中。研究发现参与对多种病毒（如EB病毒EBV、巨细胞病毒CMV及鼠痘病毒ECTV、甲型流感病毒IAV等）的免疫应答反应。 2016年，来自中国科学院微生物所的方敏研究员实验室发表的文章中提到：NK细胞有助于129品系小鼠的甲型流感感染的清除[2]，相关研究结果刊登在国际杂志《Journal of Immunology》上。研究发现，NK细胞在129只受流感病毒感染的小鼠中发挥了显著抑制流感病毒复制，能提高小鼠存活率的功能。进一步的机制研究表明，129只小鼠感染流感病毒后，NK细胞能快速赶到肺部发挥抗流感病毒感染的作用。 在这次新型冠状病毒的治疗研究中，NK细胞也参与其中。2020年1月29日，Sorrento制药公司与Celularity细胞治疗公司联合宣布启动临床合作，目的是将CYNK-001（一种异体、胎盘来源的NK伤免疫细胞疗法）的用途扩展到治疗和预防冠状病毒感染的研究中[3]。2020年2月2日，河南省科研项目《脐带血NK细胞治疗冠状病毒感染重症患者的临床研究》获得立项[4]。NK细胞：增强免疫，预防癌症 人类生命科学研究和实践发现：机体免疫功能的减退和免疫力的下降，是人体衰老的很明显的表现。当免疫功能生理性衰退发展到一定程度，罹患自身免疫病和肿瘤的风险也在增加。因此，免疫功能的衰老被认为是造成机体衰老的重要原因。 有研究表明，NK细胞能够直接改善并调节人体免疫力及神经系统，可分泌脑内啡，减轻患者疼痛，提高生活质量。通过自体NK细胞免疫治疗，可以明显改善亚健康人群的疲劳和睡眠质量，很好的提高其生活质量。 苏州大学附属第一医院史进方等2005年在《现代免疫学》发表论文《免疫衰老及其免疫学预警指标》中论述NK细胞：“研究表明，年龄超过100岁的老年人也可以有效抵抗感染，因为其NK细胞系统功能完好，可以移行并有效杀灭靶细胞，而NK细胞受损的老年人易于感染流感、结核等疾病。因此，NK细胞的活性降低是疾病的前兆，保持NK细胞的活性有助于延长寿命。” 由此可见，如何提高体内NK细胞的数量成为我们激活免疫战胜癌症的关键。NK细胞的存储意义 人民解放军第117医院再生医学中心的副主任陈霖老师曾经在《名医堂》栏目中就提到，存储NK细胞（免疫细胞的一种）可以补充、增强体内本身已经在逐渐衰弱的NK细胞这样能极大提高免疫力，将免疫细胞扩增以后回输到体内，临床上的疗效性非常可观[5]。 四川大学华西医院病理研究室研究员石毓君在接受新闻采访中也提到：采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。综上所述，免疫细胞具有改善亚健康、抗衰老、抗病毒、抗感染以及抗肿瘤等作用。研究发现，不同年龄时段的免疫状态有很大的差异，更年轻的免疫细胞可以增强细胞治疗的效果。免疫细胞的年轻程度甚至对免疫疗法的有效性起到重要作用[6]。 正是因为如此，在年轻的时候存储健康的免疫细胞，这样的概念在全球已经越来越流行。这些存储的免疫细胞，有望成为将来免疫细胞治疗的关键细胞来源。资讯出处： [1] [endif]Sanofi’s Paul Hudson pays $357M to buy a biotech partner, adding an NK strategy in the latest move to beef up cancer R&D [2] [endif]Kai Zhou, Jing Wang, et and Strong NK Cell Responses Protect 129 Mice against High-Dose Influenza Virus Infection[J].Journal of Immunology,2016,(2). [3] [endif]Sorrento and Celularity to Initiate Emergency Allogeneic Natural Killer (NK) Cell Therapy Development for Coronavirus Infection[N].GlobeNewswire,2020-01-29. [4] [endif]河南省科学技术厅.河南启动新型冠状病毒防控应急科研攻关专项[N].河南省人民政府，2020-02-01. [5] [endif]陈霖.揭秘神秘的癌细胞杀手——NK细胞[N].名医堂,128:1112 [6] [endif]Donjete Simnica, Nuray Akyüz, et cell receptor next-generation sequencing reveals cancer-associated repertoire metrics and reconstitution after chemotherapy in patients with hematological and solid tumors[J].Taylor & Francis Online,2019,(7).

自然杀伤细胞（一）自然杀伤活性由于nk细胞的杀伤活性无mhc限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。nk细胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与nk细胞的杀伤活性呈正相关。nk细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。nk细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞（包括部分细胞系）、病毒感染细胞、某些自身组织细胞（如血细胞）、寄生虫等，因此nk细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。1.识别靶细胞nk细胞识别靶细胞是非特异性的，这与ctl识别靶细胞机理不同，但确切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1（lfa-1）与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1（icam-1）的作用参与nk细胞的识别过程，抗lfa-1或抗icam-1 mcab可抑制nk细胞的杀活性。此外cd2与lfa-3（cd58）结合以及cd56也可能介导nk细胞与靶细胞的结合。有关白细胞分化抗原和 粘附分子分别参见第一章和第二章。2.杀伤介质主要有穿孔素、nk细胞毒因子和tnf等。（1）穿孔素：穿孔素是一种由nk、ctl、lak等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞，抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。il-2可提高穿孔素基因的转录。il-6可以促进il-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。（2）nk细胞毒因子：nk细胞可释放可溶性nk细胞毒因子（nk cytotoxic factor,nkcf），靶细胞表面有nkcf受体，nkcf与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。（3）tnf：活化的nk细胞可释放tnf-α和tnf-β（lt），tnf通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中ph降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组dna从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。tnf引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。

.d~7d一次定期采血做生化检测、血清学检测、免疫学检测、检测-监测应用免疫抑制剂的血药浓度.体轴输送到垂体后叶贮存,再释放到血液.