印戒细胞癌论文

自1882年lengenbuch首创用胆囊切除术治疗胆囊结石症以来，该术式以其良好的治疗效果成为胆囊炎胆囊结石的标准治疗模式。37年前Mouret首次报道腹腔镜胆囊切除术（LC），虽其以创伤小、恢复快的强大优势迅速普及，成为所谓胆囊结石治疗的“金标准”，但其实质上仍然是胆囊切除术的技术手段革新，包括目前开展的机器人手术亦是如此，并非治疗原则的改变。黄志强院士在《黄家驷外科学》（第7 版）中指出：“除了在紧急情况下实施胆囊造瘘术治疗急性胆囊炎外，胆囊结石的外科治疗是切除含结石的病理胆囊，并适当地处理结石的胆囊外并发症”。对慢性结石性胆囊炎的治疗原则应是去除失去正常功能的胆囊病灶，早已在国内外达成共识。中华医学会外科学分会胆道外科学组于2011年正式发布的《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识》（以下简称“2011共识”），在述及制定胆囊良性疾病治疗的基本原则中提出：“胆囊切除术是胆囊良性疾病的标准术式，LC应作为首选。”“胆囊取石术的实用价值有待于进一步研究，目前只宜用于急诊条件下的紧急处理，不作为择期手术的推荐术式”。然而，近10余年来在我国蓬勃兴起的胆囊取石术（即通常称谓的“保胆取石术”）已对传统的胆囊切除术提出了严峻挑战。在某些单位甚至成为首选术式。面对纷纷争议，不少病人和医生感到困惑。随着人们日益强烈的“既去除病灶，又保留胆囊”的良好愿望和新技术、新设备的问世，已达成共识的慢性胆囊炎胆囊结石的治疗原则今天是否应予更改？对于这样一个在中国发病率已达7％~10％之高的常见病、多发病，究竟应该保胆？还是切胆？为此，我们查阅了国内四个主要医学科学数据库（CNKI、万方、维普、CMB）建库至2014年3月收录的有关保胆取石的317篇临床研究报告，探讨该术式是否能替代胆囊切除术，或者也能成为治疗慢性胆囊炎胆囊结石的标准术式之一。在查阅分析文献中，有以下几个主要的争议问题引起了笔者的特别关注。1、对无症状的慢性胆囊炎胆囊结石病人是否应积极实施保胆手术？黄志强院士在谈到21世纪胆道外科的难点时说到，第一个难点，就是看起来容易。应用LC治疗胆囊结石，看起来确实很容易，而这种“容易”却隐藏着巨大的危险。由于它的“容易”和随意实施引发的手术并发症，使得胆道再手术成为腹部外科再手术之最，由一个看起来解剖比较简单的手术，造成病人不得以实施肝移植、致残、甚至死亡等不良后果，时有发生。因此，很多专家学者呼吁一定要慎行胆囊切除术，特别是对无症状者，不要因为手术容易实施而随意实施。对于无症状者，“2011共识”在“基本原则”中特别指出：“无症状的胆囊结石不应不加选择地随意切除胆囊，表现为非特异性消化道症状者，应先排除其他疾病”。这是鉴于，“根据对此类病人长达20~30年的随访结果发现，60％~80％病人在随访期间都无并发症发生。”。“2011共识”还列举了相关文献，论证了“无症状胆囊结石病人基本上是病程缓和的良性病群体，是否需要行预防性胆囊切除术应取决于准确评估期待治疗的风险。”提出：“对于无症状胆囊结石可采取预防性切除或定期随访下的期待治疗，预防性切除可避免结石继发胆囊炎、胰腺炎等并发症，但同时增加了病人承担与胆囊切除术有关的近期和远期并发症的风险”。然而，我们在国内有关保胆取石的文献中观察到了保胆取石术的随意实施问题。许多报告将“无症状的胆囊结石”列为手术适应证。有文献报道手术指征为“各种情况的胆囊结石”，有的“仅有饭后上腹部饱胀感”，“为单位体检发现”，“最小年龄4 岁3 个月”，均实施了保胆取石手术；还有的报告没有提到任何有关适应证的要求。虽然截止2014年3月的论文发表数已达317篇，病例数已达32090例，分别是4年前即2010年王惠群等报告数据的倍（317/54）和倍（32090/4454），然而从317篇文献分析，有关结石复发率的确切随访结论还有很多的质疑（见后）。由此可看出，不少医生在还不了解该术式的确切效果时，因认为技术简便可行就已随意开展了。在这些术者看来，因为保胆取石的技术容易掌握，就可随意实施，只要有结石就是适应证，哪怕以后复发，短期解决一些问题也可以。而没有考虑到手术本身就是一种创伤。当外科医生在考虑一种疾病的治疗策略时，首先要考虑的是该病人是否需要用“手术”这种有创的治疗方式去解决问题，即“为什么做？”的问题。其次，则是应考虑选择什么样的手术方案才能以最小的创伤、最少的经费达到最佳的治疗效果，即“做什么”的问题。胆囊取石术虽保全了胆囊，有其积极的意义，但它仍属于有创的手术技术，承受手术的病人同样要承担麻醉意外、胆漏、消化道损伤等手术并发症发生的风险，如果结石复发，还要承受二次手术风险和更多经费支付的卫生经济学负担，同样值得术者和病人双方在治疗策略抉择时慎重考虑。从这个意义上来说，应该明确，无症状、可以长期观察的病人，不应盲目手术切除胆囊；同样，也不能随意行保胆取石。无论对于胆囊切除术还是胆囊取石术，均应慎重选择，警惕过度治疗问题。对无症状的良性疾病病人应慎行手术，这一点，应成为我们外科医生在采取任何一种手术方式治疗疾病时的一个共识和基本原则。至于对无症状胆囊结石的长期观察会不会引起胆囊癌变延误治疗，这是问题的另一个方面，我们对胆囊结石病的观察不仅取决于有无临床症状，还要采取多种生物化学及影像学技术诊断措施定期动态观察综合考虑其病程演变问题，适时决策是否必要手术治疗。这与“对良性疾病应慎行手术”的原则并不矛盾。2、对有症状的慢性胆囊炎胆囊结石病人是否应该切除胆囊和盲目保胆问题？胆囊取石术是对有症状的慢性胆囊炎胆囊结石的治疗方法之一，但其适应证值得我们认真思考。其实，保胆取石并非创新技术，实际上已尝试多年，在发现胆囊炎胆囊结石对人体的危害，几乎是在应用胆囊切除术治疗该疾病的同时期，已有学者在探讨能否用药物溶石，排石、体外震波碎石等方法消除结石、保留胆囊，只是因为大量国内外随机对照研究证实其治疗效果不佳而被逐渐自然淘汰。内镜保胆取石技术的兴起为满足病人“既消除疾病、又保留胆囊”的美好愿望带来了福音，但该技术仍是属于应用高技术手段治疗慢性胆囊炎胆囊结石病的一种技术改良，并没有解决结石形成的机制和今后复发的根本问题。国外目前将此术式主要用于在紧急情况下对高危病人的急症处治，之后再择期实施胆囊切除术去除病灶，使病情得以根本控制，而国内不少学者拟将保胆作为替代LC的治疗抉择。根据文献分析，特别是以下几种情况是否可行，尚需认真斟酌。其一是胆囊壁的炎性组织学改变。目前尚无充分的、证据属实的研究能证实，已发展有显著炎性增生性组织学改变的胆囊黏膜可因结石取出而使组织学改变转为完全正常；但却有大量研究证实，胆囊组织的慢性炎症所致的黏膜上皮不典型增生、直径>3cm的结石长期压迫胆囊黏膜等因素可能导致癌变发生。萎缩性胆囊炎是胆囊癌发生的高危因素。而目前在国内一些单位，有的“结石>”、“萎缩性胆囊炎”，“胆囊内充满结石，多达823余颗”（很难设想这样的胆囊能有良好的功能，黏膜组织没有不典型性增生的组织病理学改变），却均采取了保胆取石。其二是有关胆石病与代谢、家族史、基因遗传等方面的关系。上海交通大学医学院附属瑞金医院与瑞典Karolinska Institute联合研究表明，胆固醇结石病隶属于代谢综合征范畴，包括肝胆与小肠系统在内的肠肝轴脂质代谢异常是结石发病机制的重要组成部分，其特点表现为与脂质代谢相关的基因（如胆小管侧膜胆固醇转运蛋白-三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassette，ABC）G5/G8、调控其表达的核受体-肝脏X 受体α（liver X receptorα，LXRα)及肝脏高密度脂蛋白受体-B1型清道夫受体（scavenger receptor B typeⅠ，SRB1）等表达异常增高。而在保胆取石的多篇临床研究报告中，对于结石病人有无家族史以及血脂、胆固醇代谢等生化指标检测、代谢功能是否异常，缺乏详细资料记载。一些主张保留胆囊的学者认为，结石形成与胆囊无关，所以应予保留，却没有顾及在那些与基因、家族遗传，胆固醇代谢异常等有关的胆囊结石病人，结石的发生正是因为胆固醇代谢异常所致。所以，仅取出胆囊内的结石并没有解决代谢等病因问题，结石仍容易复发。因此，这些病例是不适宜实施保胆手术的。已有研究证明，结石在胆囊内形成，与胆囊壁上调节胆囊运动功能的重要胃肠道激素胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）受体数目减少、受体表达降低以及信号传导减弱密切相关。因此，胆囊成为胆囊结石病的终末器官，切除病变胆囊可以获得确切的治疗效果并非偶然。其三是有关术前胆囊功能评估的规范化问题。术前胆囊功能的评估是慢性胆囊炎胆囊结石治疗策略选择的重要依据。多数保胆取石文献报告将“胆囊功能良好”、“B超检查胆囊收缩功能≥30％~40％”列为适应证，还有报告无明确的胆囊功能评定方法，缺乏均一性的客观评定标准，因方法各异，甚至是凭感觉估算，难以评估作者所述的“功能正常”的可靠性，真实性。目前用于胆囊收缩功能评估的主要方法为三种，一是口服胆囊造影法，目前已基本废弃。二是核素99Te、ETC扫描，需要特殊的仪器设备，尚难以在多数基层医院普及。第三即B超测量法，是目前在各级医院最为普遍使用的方法。应该明确指出的是，根据《超声医学》确定的关于胆囊收缩功能的判定标准是：“（1）胆囊收缩功能良好：餐后2h内胆囊排空或缩小＞2/3属正常。（2）胆囊收缩功能较差：餐后2h内胆囊收缩＜1/2者，属可疑。（3）胆囊收缩功能差：餐后2h内胆囊收缩＜1/3者，属不正常。（4）胆囊无收缩功能：餐后2h，胆囊大小同空腹，若空腹胆囊＜正常大小，多提示有重度病变而失去功能，若胆囊增大，则表示胆囊以下有梗阻。”。在蒋兆彦等介绍的改良的B超三维胆囊功能检测与判断标准中亦指明：“正常胆囊功能的标准为胆囊收缩率（≥75％）和胆囊壁厚（≤3mm）两项指标。胆囊收缩率降低，或胆囊壁增厚，两项指标中任一项不在正常范围内，即表示胆囊功能不正常”。而在国内保胆取石文献中，不少作者将“脂餐后2h胆囊收缩≥30％”、“胆囊壁厚＜6mm”定为“功能良好”的标准，是不准确的。实际上应属于“胆囊功能较差”的范畴。意即已有相当多的单位虽在入组标准中将“胆囊收缩功能良好”列为适应证标准，但实际操作上却是将胆囊功能并不好的慢性胆囊炎胆囊结石者也纳入到了“保胆取石”的适应证范畴，是不严谨、不正确的。 其四是有关胆囊颈管结石者取出结石后是否会有漏检隐匿性胆囊颈管癌的问题，尤为令人堪忧。隐匿性胆囊管癌难以早期诊断、早期治疗，而一旦延误诊断，处置不当，则预后不良。胆囊癌本身预后很差，因其病理特点为腺癌占发病率的％，其中分化相对较好的乳头状腺癌仅占％，多为预后差的低分化腺癌、印戒细胞癌等。AJCC第7版的重要更新之一是将胆囊管癌规划为胆囊癌。胆囊管癌中胆囊管周围神经侵犯、淋巴结转移、血管侵犯明显高于其他类型胆囊癌病例，而3年和5年存活期明显降低，统计分析发现若肿瘤侵犯胆囊管，其预后相对较差。AJCC第7版将胆囊癌淋巴结转移分为N1、N2两站，N1为肝门部的淋巴结（包括胆总管、肝动脉、门静脉及胆囊管淋巴结），而腹腔干、十二指肠旁、胰腺周围、肠系膜上动脉等淋巴结认为是远处转移（N2）。并将N1、N2分别作为ⅢB、ⅣB期的标记。Shirai等曾将染料注入胆囊的淋巴管显示胆囊的淋巴引流途径，发现N1站胆总管周围淋巴引流可直接汇入M1站腹主动脉和下腔静脉周围淋巴结，由此迅速引起全身扩散转移，使病程转为ⅢB、IVB期，这是胆囊癌、特别是胆囊管癌病情发展快、恶性度高，难治性强的病理基础。而狭小的胆囊颈管正是结石容易停留、摩擦、嵌顿的部位，黏膜上皮受损概率最高，肿瘤发生的可能更大。我们在行胆囊切除术时应警惕，若颈管遗留过长，很易使已发生癌变的组织残留，并迅速沿淋巴道转移。术后应特别注重对胆囊颈部组织进行病理学观察，以便早期发现，实施补救性根治性手术。而对结石在胆囊颈管嵌顿者行保胆取石，术后不可能得到病理学检查的客观结果，这就会失去早期发现、及时处治的机会。因此，对胆囊颈部结石嵌顿者，要注重的不仅是取石后“可以看到胆汁从胆囊管流出”，证实术后胆囊管是否通畅，更重要的，是警惕和防止胆囊管癌的延误诊断、及时治疗问题。而不少开展保胆取石术者并不顾及于此，甚至把其当作先进技术报道，如报道“16例为胆囊颈管结石长期嵌顿，胆囊内为白色胆汁”，“胆囊内积脓”等，均强行实施保胆取石术。某“保胆取石规范”所列“手术禁忌证”中述“胆囊管内结石无法取出，预计术后仍无法取出者”；言外之意似乎只要结石能取出就可以行保胆取石。笔者认为，这类治疗抉择是违背原则的。处于胆囊颈管的嵌顿结石，不论结石取出后是不是可以看到胆汁从胆管流出，都应禁忌行保胆手术，谨防胆囊颈管癌的漏诊，这是一个治疗抉择中的原则问题。3、对于胆囊息肉的治疗决策的争议胆囊息肉是否适宜保胆，值得慎重思考。王秋生在1991年根据100例手术治疗胆囊息肉样变的病理检查结果将术前经B超发现的胆囊息肉样变分为三类，“2011共识”对胆囊息肉的治疗抉择做出了明确的说明。笔者认为，这些基于长期临床研究基础上的推荐意见是具有科学性的，鉴于根据目前的技术水平，胆囊息肉的病理性质术前难判，应慎行保胆。4、技术操作的规范化问题有关胆囊切除术的手术操作规范早已达成共识。主要为：应十分注意胆囊三角区的解剖、胆管及血管的变异，尤其是合并门脉高压症、肝门区有着丰富的侧枝循环、大量的异常血管分布时LC操作手术视野的显露，异常血管的处理、各种新式手术器械的电热损伤等等系列问题，均应引起特别关注，以免由此不慎引致的严重副损伤。对保胆取石的技术操作，仍有一些技术操作细节值得引起我们密切关注。有作者介绍用拉网在胆囊壁甚至胆囊颈部来回拖拉取石，这是否会造成黏膜的损伤？还有作者报道将胆囊颈部切开取石再缝合关闭，这种操作是否会招致以后胆囊颈管狭窄？有的对胆囊颈部结石嵌顿、无法移动者，用气压弹道碎石设备进行碎石后再取石，且不谈结石长期嵌顿胆囊颈部是否会漏检可能发生的胆囊颈管癌变问题，单从技术操作层面来看，这种操作是否会导致结石落入胆管，造成胆管的继发结石？是否会使本通过LC就能解决的问题升级为还需再行胆管探查取石术？还有的报道保胆取石术后出现“双胆囊”问题（本院亦收治1例），具体原因不明，这类问题均值得认真商榷。笔者认为，从当前积极提倡的“精准外科”理念的角度审视，这类案例适应证选择不当，随之而来必然出现技术操作不当，存在着发生并发症的隐患，不符合以最小的创伤使病人获得最佳效果的总体原则，应予重视改进。5、术后处理的规范化问题结石的复发是当前人们对保胆取石术预后有所争议的最大问题。复旦大学附属中山医院曾对792例保守治疗结石已消失的病人进行随访，结果1、2、3、4、5年和5年以上结石复发率分别为％、％、％、％、％和％。而317篇研究报告中有复发率报告的67篇文献共10874例保胆取石者中，6519例获得随访，发现有结石复发者仅446例，究竟是我国当前的保胆取石术治疗效果确实有所改善，还是随访调查不细致使结石复发漏诊？认真分析可见，本次调研317篇文献中，未进行有关结石复发率随访的报告占％（187/317），即漏检了此项判定预后的重要指标；有％（63/317）的报告复发率为0，其随访时间均在4年以内。仅有％（67/317）的报告有复发率产生，复发率从％~％不等，随访时间在5年以内的占％（55/67），多数文献无随访时间与相应时间段结石复发率的相关性统计分析数据，有的仅简略地报道随访时间“1个月至3年”，仅有1篇运用了寿命表法计算术后复发率。总体来看，有关结石复发的防治和随访研究资料存在随访时间短、资料不完整、漏检数量较大、随访方式不一、统计方法不合理等诸多问题，总体的真实结石复发率难以估量，详细内容将另文报告。这些结果提示我们，尽管近年来保胆取石术在国内蓬勃开展，然而最影响其可持续发展的结石复发率问题却并没有得到认真的研究和解决，现有的文献显示出相关方面研究的科学性明显不足，有关如何防范保胆术后结石复发问题尚缺乏确定性的高推荐级别报告支持，用熊去氧胆酸或其他方法防止结石复发的确切效果还有待技术路线设计更加严密、更长随访时间的前瞻性、多中心、大宗病例队列研究或RCT研究证实。目前尚不能确定其规范性措施的制定，是需进一步深入研究的重要问题。如果熊去氧胆酸等药物真能防止结石的再次复发，那么阻断胆囊结石生成的愿望亦可实现，无论切胆亦或保胆手术均有可能退出历史舞台，如同H2受体抑制剂的使用使消化性溃疡目前已成为一个基本靠内科治疗即可治愈的疾病一样。不过，该药物已生产和使用多年，如上所述期望的确切效果尚未能得以大宗病例的RCT研究充分证实，甚至还有文献认为其并不能缓解临床症状。所以，欲归还病人一个功能完好的胆囊，还需要我们进行大量深入细致的工作才能实现。综上，笔者认为，目前在抉择慢性胆囊炎胆囊结石病人治疗策略时，黄志强院士所提出的治疗原则尚未过时，仍应成为我们认识这一问题的共识理念。保胆还是切胆，只是根据病人病程发展的不同阶段和相关的不同具体情况，所采取的不同处治方法，其治疗原则不应轻易改变。对于无症状的胆囊结石，主要应在定期随访条件下进行观察和期待治疗，同时给予适宜的、有可能控制结石生长的治疗措施。对于胆囊炎反复发作、结石直径>3cm、胆囊壁厚≥4mm、充满型胆囊结石、萎缩性胆囊炎、胆囊颈管结石，以及有并发症、有恶变倾向等慢性结石性胆囊炎病人，应坚决予以胆囊切除手术治疗。从当前收集到的文献和循证医学要求分析，国内的保胆取石术尚缺乏规范化的适应证标准和技术操作标准，还只是处于“摸着石头过河”的探索阶段，不宜作为标准术式推广开展。在无大宗长期前瞻性研究证实保胆取石术确切疗效之前，目前还应该是在胆囊结石病的两个阶段试行，一是对症状和组织病理学变化较轻微、胆囊功能良好、结石体积小、数量少、无家族史、代谢综合征、而且个人保胆意愿非常强烈的病人，术后应辅以有效的抗结石复发治疗，并应做好复发后再手术切除胆囊的准备。二是对于胆囊炎急性发作、并存病较多、不能耐受胆囊切除术的老年人和高危人群，作为缓解难以控制的临床症状的应急暂行手术，待病情缓解后，有条件者仍应实施择期胆囊切除，以去除根本问题。至于对慢性结石性胆囊炎病情发展程度的判断，在生物医学、数字医学高度发展的今天，应该尽可能通过相应技术手段术前得以精准判断，辅以决策。在现阶段，对以大量文献为支持背景所制定的“2011共识”仍应基本恪守，而不应是盲目保胆。裘法祖、黄志强院士的确十分关注有关保胆问题，但从本人与其多次交谈中深感到他们重视的，是如何保全功能良好、无明显组织病理学变化的胆囊，而并不是主张一切有病变的胆囊都保。最近，黄志强院士在听取我们有关文献调研汇报时又慎重提出：“要注意掌握适应证！”。这一点，希望引起胆道外科同道的高度重视。我们应努力应用精准外科的理念，加强对慢性胆囊炎胆囊结石病的技术管理，以最小的创伤、最佳的治疗策略和最少的经济成本，最大限度地为病人解除痛苦，这是我们的宗旨。而加强相关基础与临床研究，从根本上解决慢性胆囊炎胆囊结石的成因机制和阻抑方式，是我们今后努力的方向。

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