教育与阿尔茨海默病论文

突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437

随着年龄的增长，从40岁开始，我们大脑的效用便进入下行通道了。比如，话到嘴边想不起来，刚刚放下的东西一转眼就不记得放在哪里了，见了人面熟却叫不出名字来，翻开一本书却难得读下去。这些现象，有多少人会有？ 这些，都属于大脑的认知功能衰退。以前专属老年人，在医学上叫做“阿尔茨海默病”。因为一旦染上，几乎没有康复的可能性，此病成为了现今除了癌症以外的第二大医学难题。很多人只能眼睁睁地看着亲人一点一点失去记忆，失去认知，失去生活自理的能力。《终结阿尔茨海默病》这本书，是我在抖音上看到樊登读书会推荐的，随后我在喜马拉雅上找到了一个主播，正好刚开始免费读这本书。几天的时间，等我决定下单买书的时候，发现当当网和抖音平台上的小店，都没有现货了，只有预售。而那个喜马拉雅主播的这个节目的订阅量也从最初的200多一下子增加到了500多。 坦白地说，这本书读起来还是有些难度的。因为内容涉及过于广泛，有一些术语又非常的专业。我因为个人对医学比较感兴趣，在此从非专业的角度，试着解读一下。希望对有兴趣的朋友们有一些帮助。（一）病因 最早的研究表明，这种病是由大脑中的一种淀粉样蛋白引起的。所以早期的治疗方案都是以消除这个淀粉样蛋白为治疗手段。但是后来医学发展以后才发现，出现淀粉样的蛋白只是阿尔茨海默病的一个表症。 可以这么认为，大脑中含有不同的生物成分，就像一片草原上有各种各样的生物一样，而淀粉样蛋白是其中的一种。在人面对外界过大的压力时，大脑会产生淀粉样蛋白，这是大脑正常的自保功能。机械的消除它，就像为了保护草皮而驱赶羊群一样，反而会打破整个大脑的生态平衡，造成更加严重的后果。这个方向性的错误，导致了早期阿尔茨海默病的治疗手段几乎没有什么进展，只能治标不能治本。 所以简单来说，阿尔茨海默病的病因其实就是大脑的一部分正常功能的失控，也可以理解为大脑的非正常自保。那么看到这里，我们就能够看得出，西方医学对于阿尔茨海默病的研究，已经从局部的精细化的认知，提升到了整体。而这种整体的生态观，更加的接近于中医学。 而且一旦建立这种整体观，将大脑看成整个身体的一部分，那么治疗起来便是从生活质量入手，可以更好的预防。到这里，大家是不是对此有了更多的信心呢？（二）三大类型 所谓的阿尔茨海默病，其实包含了三种情况下大脑自动产生的保护性措施：一是受到炎症感染，二是神经突触的支持营养因子不足，三是长期接触毒性物质。 这三种诱因，我用大白话来说。 第一种状况是身体受到了感染，免疫系统产生的自保动作。那么淀粉样蛋白的作用，其实就跟身体里面的白细胞的功能差不多。 第二种状况，其实就是大脑的营养不足，气血不足了，某些功能自我休眠了。 那么第三个的话，就是直接对于大脑的伤害了。比较常见的是化学物质的损伤，情绪的损伤以及外伤。（三）解决方案 如果了解了阿尔兹海默症的病因，了解了它的三大类型，那么解决方案也就很清晰明了。 阿尔兹海默症其实是大脑在超限工作后的一种自我保护，那么从这个出发点去着手来解决。第一，拓展大脑的工作容量；第二，确保大脑不要超限工作。 具体从三大类型来对应解决。 （1）炎症感染（热型，膨胀） 如果身体内长期存在着某种炎症感染，比如肠炎、鼻炎、口腔发炎、牙齿发炎等等，需要及时的消除身体的这些炎症。 在所有的炎症里面，比较值得注意的是肠炎。肠道素有人体第二大脑之称。不但对人体的代谢有着重要作用，对情绪也有着敏感的触觉。 但是在这里有一点值得关注的是，一些常见的感冒发烧药物，容易导致阿尔兹海默症。比如泰诺、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚等。因为这些药物里面含有一些对神经系统有损伤的成分。（2）大脑神经因子的营养不够（寒型，萎缩） 影响大脑神经因子营养的因素有很多，例如氧气、激素、各种矿物质成分等。 保证心脑血管的健康，保持肩颈放松，多做有氧运动，可以保证大脑有足够的氧气供应。 激素对大脑的影响非常大，比如甲状腺素、肾上腺素、孕激素等等。保持这些激素在一个健康并且优秀的水平之内是非常重要的。 文章的作者建议大家口服一些药物来调整激素。但是，我从抖音上看到的一个讲解这本书的主播的建议是，激素是人体自身的产生，最好是从其他的方面去整体调节。等身体的各方面状况趋向于正常以后，激素水平也会达到一个正常水平。我比较认同后者。 血液中矿物质的含量，对大脑功能有非常大的影响。书中列举的比较多的是锌和铜。大部分的阿尔兹海默症患者的血液里面，锌含量比较低，铜含量比较高。所以我们需要选择含锌量比较高的食物和含铜量比较低的。 另外可以补充一些B族维生素、褪黑素，保证充足的睡眠，平时也可以通过一些其他的办法去维持海马体的健康。（3）中毒型 这个类型的阿尔兹海默症，对大脑的损伤是最大的。远离化学物品的污染，保持情绪的健康，减少外力损伤。保持乐观的情绪和足够的氧气非常重要。（四）生活中的预防措施 其实从以上的介绍，我们已经可以看出，阿尔兹海默症防大于治。除了那些不可逆的携带基因以外，剩下的靠我们自己。 我们可以从运动、饮食、睡眠和减压这几个方面着手去改善。 有氧运动和力量性训练对保持大脑健康非常有用。值得一提的是，启动横膈膜的腹式呼吸，是一个非常积极的治疗方案。 饮食有主要有两个方面值得注意。第一，肉不是主食；第二，从晚餐结束后到第二天早餐之前，中间这段时间最好不要再吃任何东西。 尽量不吃垃圾食品，比如汉堡、薯条、软饮料、乳制品。多吃含有益生元的食物，以维持肠道的健康，但是酸奶除外。 保证足够的优质的睡眠，保持积极乐观的情绪，维持良好的社交习惯，都对缓解和预防阿尔茨海默病有很大的帮助。另外，书中单独提到，有一些受过良好教育和有着丰富阅历的人，好像对阿尔茨海默病有着免疫力，即使大脑中产生了淀粉样蛋白，也不会有太大影响。（五）康复案例 本书作者给出了几个比较严重的阿尔兹海默症患者，在经过几个月的有规律的治疗以后，都得到了很大的好转。有一些病人，以前完全不能工作，通过治疗后能够重返工作岗位，重新感受到生活的美好。我想这些例子也可以给我们一些信心。（六）引申话题 除了书中所讲的原因，还有现代的电磁辐射对于大脑的影响，作者没有涉及。受限于自己的知识水平，只能理解到这个程度。欢迎大家指正。有兴趣的朋友，可以自己买书回来好好看。

关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。

文章中的著名医学家，还有所谓的关键致癌物质都不存在，因为对方是著名的研究工作者，所以大家从未质疑过这篇论文，再加上这种学术方面的论文很少有人去研究，更不要说对论文中的内容提出质疑，想要推翻论文中的内容，这对于很多人来说都不是一件容易的事情，也正是因为这种原因，导致这种错误一直在延续，这项研究不仅误导了后续研究工作，同时耗费了大量资金，更重要的是导致很多都错服药物，甚至对这些患者的生命安全造成危险。

一篇被引2300次的开创性论文竟涉嫌造假的消息公开后引起了业内人士的高度重视，说实话看到这个文章的时候都非常震惊，这或许就是对方预谋的一场阴谋，这背后的阴谋诡计让人毛骨悚然，这篇论文牵涉到本引用最多的阿尔茨海默病，一大批的研究者都已这篇论文的结果视为研究的基础，这篇论文涉嫌信息造假，也就意味着研究人员这些年的研究和努力全部白费，所有的工作全部都付诸东流，而且这些很多人的药物都已经流入市场，还有很多的志愿者参与药物的试用。

这背后到底是怎么回事暂时还没有定论，如今可以确定的是这篇论文的确涉嫌造假的行为，文章中的很多内容和图片都存在复制的情况，甚至存在数据篡改的想象，论文中提到的很多内容都是瞎编的，很多研究者都表示根本没有找到过。

这篇论文的作者因此获得了巨大的收益，我们也很想知道论文的作者为何会有这样的举动，也很想知道他这样做的目的究竟是什么，目前此事在处于调查阶段，通过此事我们也可以知道，权威也有可能存在失误，对于这种学术方面的结果，还是应该进行验证，存在质疑一定要及时提出。

阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。

病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。

引起炎症的原因与解决方法：

1、越来越多的科学证据表明：在病原体侵入的情况下，大脑会产生β淀粉样蛋白，一种强有力的抗病原体成分。它本身应该起积极的保护作用，但却因为产生过量，反倒损害了其本应该保护的神经突触和脑细胞。

2、机体也可能在没有感染的情况下发生炎症性反应。人们可能在长期吃了反式脂肪酸后炎症被激发。又如，烘焙食品和快餐中含有的人造脂肪或高糖等，都会导致肠道黏膜屏障受损，诱发肠道发生炎症反应。此外，经常食用麸质、乳制品或谷物类等，也会损害肠道黏膜屏障，从而引发炎症反应。