浙江大学医学论文

近日，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 / 盛静浩 课题组在国际胃肠病领域顶尖学术期刊 GUT 杂志在线发表了题为：Angiogenin Maintains Gut Microbe Homeostasis by Balancing α-Proteobacteria and Lachnospiraceae 的研究论文。

该研究利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明 肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲 （ α-Proteobacteria ） 和毛螺菌科 （ Lachnospiraceae ） 的生长而维持肠道微生态平衡； Ang1 缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

生活中每个人都有过肚子疼、拉肚子、没有食欲等类似经历，让人真切体会到肠道不适的感受，并希望拥有一个 健康 肠道。不幸的是，一种 叫炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）的消化道疾病发病率在我国正逐年提高，它的特征是消化道慢性炎症，临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等，而且随着病情的逐步进展，IBD 患者会出现消化道的结构和功能障碍，严重损害患者及其家属的生活质量，被称为“绿色癌症”。

目前认为，遗传易感基因和多种环境因子共同导致了IBD的发生，但具体发病机制仍不明了。为深入了解IBD的发病机制，寻找IBD的预防、诊断和有效治疗途径，各国研究人员正从多个角度进行 探索 ，已有许多研究证明肠道菌群在IBD发生发展中起到重要作用。

肠道菌群 是指定植于人体消化道内的所有细菌。虽然我们常常忽略肠道菌群的存在，但实际上它们对机体 健康 起到了非常重要的作用。肠道菌群是一个多元化和充满活力的细菌群落，研究显示一个 健康 成年肠道菌群有1000种以上，总数量多达约4×10E13个，与人体细胞数量相当。

种类繁多的肠道菌群组成一个庞大而复杂的微生态系统，具有帮助消化、促进肠道细胞分化、保护宿主免受病原体侵染、刺激和调节免疫系统等诸多功能，被认为是一个“隐藏的器官”。但是，在内外因素的影响下，肠道菌群可能出现结构和/或功能失调，紊乱的肠道菌群会诱发多种疾病。

肠道会分泌一类具有抗菌活性的小分子蛋白，即 抗菌肽 （antimicrobial peptides，AMPs），它们主要是由肠道潘氏细胞和肠上皮细胞分泌，种类繁多，具有广谱的抗细菌、真菌和病毒活性。目前发现的肠道抗菌肽包括防御素家族、组织蛋白酶抑制素、再生胰岛衍生蛋白家族、核糖核酸酶家族、溶菌酶家族等。

临床检测和实验室研究表明， 抗菌肽表达异常与IBD的发生发展密切相关 。然而，目前对抗菌肽“个性化”的体内抗菌作用缺乏研究，也尚未建立抗菌肽调节的特定菌群与IBD的关联。因此，深入而精细地 探索 抗菌肽-细菌-IBD的相互作用并阐明其调控机制，可能为IBD的诊治提供新的路径。

许正平/盛静浩课题组利用临床样本、血管生成素（angiogenin，ANG）基因缺失小鼠和多种肠炎模型证明肠道分泌的ANG通过差异调控α变形菌纲（α-Proteobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的生长而维持肠道微生态平衡；Ang1缺失导致肠道菌群紊乱，促进小鼠肠炎进展。

该研究团队发现， 健康 肠道可向肠腔中分泌适量的ANG蛋白，而IBD患者ANG的含量只有约正常人的一半 。为了回答ANG分泌不足是否与IBD发生发展相关，他们对 Ang1 基因缺失小鼠和野生型小鼠进行肠炎诱导，发现 Ang1 缺失小鼠肠炎症状显著加重。

进一步，他们把 Ang1 基因缺失小鼠的粪便转移到野生型小鼠肠道中，发现后者的肠炎症状也明显加重，以上证据提示 ANG可以通过调节肠道菌群而影响IBD进程 。

然后，利用高通量测序技术，他们发现 Ang1 缺失小鼠肠道菌群变化显著，主要特征为α变形菌纲增多和毛螺菌科减少。更有意义的是，他们通过细菌培养与鉴定技术，筛选到了受ANG调控的菌种，分别为属于α变形菌纲的缺陷短波单胞菌（B. diminuta）和少动鞘氨醇单胞菌（S. paucimobilis），属于毛螺菌科的 Anaerostipes sp. 和 Blautia sp. ，并且在小鼠模型上证实前者具有促进肠炎的作用，而后者恰恰相反，可以抑制肠炎发生。

以上结果提示 这些差异菌种可作为临床诊断IBD的指标，且两个毛螺菌科菌株具有预防或治疗IBD的潜能，将来可能开发为应用于临床的益生菌制剂 。

接着，该团队 揭示了ANG调控肠道菌群的机制 。通过体外抗菌实验和扫描电镜等手段，他们发现ANG能选择性地结合并有效杀伤α变形菌纲；进一步体外细菌培养实验显示，α变形菌纲菌种与毛螺菌科菌种存在着相互抑制作用，解释了为什么ANG在能抑制α变形菌纲的同时可以促进毛螺菌科的生长。

最后，研究团都 探索 了ANG调节肠道菌群及减轻IBD的可行性。通过给 Ang1 缺失小鼠消化道补充重组ANG1蛋白，小鼠肠道菌群紊乱得到有效回复，肠炎症状也明显减轻。 这为ANG的临床转化应用提供了实验证据的支持 。

据悉，浙江大学医学院、良渚实验室（系统医学与精准诊治浙江省实验室） 许正平 教授和 盛静浩 讲师为该论文的共同通讯作者。浙江大学医学院博士研究生 孙德森 、博士后 白荣盘 和浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科主任医师 周伟 为该论文的共同一作。该研究成果得到国家自然科学基金和浙江省自然科学基金经费资助。

论文链接：

我国有期刊8000余种，这众多的期刊在学科、主办单位、主管部门、质量、服务等方面千差万别，尽管国家行政管理部门声明从未从行政角度对现行期刊进行过级别划分，但期刊之有级别的观念早已深入人心。而且8000余种期刊没有级别上的区别是不可能的，不现实的。实际上期刊从来就有级别，这几乎是政府有关机构、期刊主办机构和作者的共识，只不过期刊级别的认定比较复杂，至今尚无全国统一的标准和共同的分级目录。期刊的分级最传统的是按期刊的主管部门分级，1991年国家科委和新闻出版署联合颁发的《科学技术期刊管理办法》就据此将期刊分为全国性和地方性期刊，这两种分类又逐渐演化成人们常说的国家级、省部级和地市级。70年代，核心期刊理论开始传入我国，到九十年代，核心期刊已为学界所广为熟知。与此同时，各种与期刊评价有关的大型数据库开始建立，由此得出多种期刊排行榜，很多高校科研机构也研究制定为已所用的核心期刊（或称重点期刊等），政府有关职能部门组织了各种期刊等级评比。上述各种对期刊的分级评价，得出的排行榜和各种期刊表或奖励实质上也是给期刊分级。由此可见，期刊分级的观念早已深入人心（如英国的《自然》和美国的《科学》就是全世界公认的一流水准的学术期刊，浙江大学医学院的科研奖励中规定，在《科学》和《自然》杂志上发表学术论文，每篇奖励10万元），而期刊分级的研究与实践更是越来越丰富，越来越多样化。1、按期刊的主管部门分级这是期刊分级的最传统的方法，也是仍在使用的主要方法。按照这种分级方法，期刊被分为国家级、省部级、地市级，由代表国家科研水平的科研院所、高等学校、国家一级学会主办的学术期刊一般被认为是国家级期刊，省部级、地市级依此类推。这种分级的特点是简单明白，容易确认；以出身定级，只要主管部门不变刊物便享受终身级别；只要主管部门平级，各类期刊（学术期刊、消息报道、工作指导、知识普及性期刊）都属同一级别，无法区分。所以，这种分级方式只适宜在已经划定了某个特定层次、特定区域的期刊中进行（如严格的学术期刊），而不适宜在大范围内笼统采用，不然就会出现《中国社会科学》（中国社会科学院主办）和《中国音乐教育》（教育部主办）平级的滑稽现象2、按期刊是否公开出版分级按此标准，期刊分为公开发行和内部发行期刊，一般认为，在主办者级别相同的情况下，公开发行期刊要高于内部发行期刊（有保密要求或非学术因素暂不便公开的除外）。与第一种分级一样，这种分级也只有在某个特定层次或特定区域的期刊中进行才有合理性。3、以期刊质量分级以质量分级是最具有学术价值的一种分级，主要表现为期刊获奖或入选某种目录。核心期刊的理论传入我国后，情报学界终于有了替代传统的以行政级别分级的较为科学合理的新方法。1988年，兰州大学仿照《科学引文索引》的“期刊引文报告”的方法，选定我国出版的学术水平最高的10种自然科学期刊为依据，用各刊所载论文的参考文献，每年编制引文索引卡片，分散编印成册，名为《中文自然科学引文索引》，并从中选出104种自然科学中文核心期刊，这是我国第一个利用引文研制出的较具权威性和学术影响的自然科学中文核心期刊。1990年中国科学院文献情报中心根据国外主要检索工具列出的110种中国科技期刊和兰州大学提出的104种期刊，又收录了国家自然科学基金委员会公布的重大项目中所列中国（不含港台）大学的学报，经专家评议后提出286种科技核心期刊，1991年中国科学技术情报研究所“中国科技论文统计与分析”课题组重新选出1230种期刊作为国内“学术榜”的统计源。这几次有影响的期刊分级都限于自然科学，说明一方面自然科学期刊的分级在理论和实践方面都先于社会科学，另一方面，八十年代末开始的期刊质量分级，还缺乏学科的全面性和系统性。