重组蛋白抗体论文参考文献

重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素，近5年销售总额近430亿美元；以后依次是重组胰岛素（除“重磅炸弹”外，总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整，因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额）、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素（图2）。由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”，所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较，但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18，21-23]。图2：2001-2005年“重磅炸弹”重组药物按类的销售情况。（略）时隔5年，占市场前3位的重组药物名次没有发生变化，只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降，Enbrel在2005年已上升至与GM-CSF并列第四名，α干扰素降至第六位。重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血，并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26]，其领头羊位置在未来5年将更加稳固。重组胰岛素占市场份额下降，但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战，发展可能会受到抑制。GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染，长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次，医生和患者接受程度很高，市场份额增长将一步加快。Enbrel近5年增长幅度较大，但会受到抗体药物的有力挑战。α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10，12]，在获得肝炎大国日本批准后，其必会有更大的增长空间。明年，NovoSeven可望成为“重磅炸弹”，会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。图3：2001和2005年重组药物分布比例的变化（左图为2001年）。（略）二、研发趋势重组药物的迅速发展有着必然性，但要持续发展，有几个问题必须解决或优化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。1、生产载体与产量生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27]，生产规模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV传播，但至今未进入临床研究，原因也是生产量不够 [28]。还有很多药物不仅发展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估计有80%的血友病患者无药可用，主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。哺乳动物细胞和大肠杆菌（）是上市重组药物最主要的生产载体（见图4）。用于表达不需要翻译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、β干扰素和白细胞介素等。糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。CHO细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。目前，哺乳动物细胞的产量亟待提高。上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。2004年的数据显示，细胞密度最大可达到10X106/ml，有效表达时间达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他问题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等[30]。酵母细胞虽然能够糖基化，但是与人的糖基化有很大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”酵母[31]，能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。图4：上市重组药物生产载体的比例。（略）另一个正在取得突破的是植物表达体系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床[28]。该体系尚需解决的问题有，进一步提高表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流，其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。欧盟人用医学制品委员会（CHMP）曾对ATryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。另外，美国Genzyme公司重组人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换为CHO细胞生产并获得FDA批准上市[20]。转基因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，主要问题仍是糖基化问题。当然，如果药物是口服和局部使用，抗原性问题将可能被忽视。2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能避免出现免疫反应。但有30%左右重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指出现有上市重组蛋白药物种基因改造率达38%。改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。图5：上市重组药物的基因改造或翻译后修饰的比例（略）以重组人胰岛素为例，有多种基因工程改变序列的产品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改变。第一个经基因工程改变的重组人胰岛素为Lispro，是B28、B29之间的颠换，使产生双聚体和多聚体的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地释放入机体，起到速效的作用。缺失突变体也比较常见，ReFacto（重组凝血因子VIII，2005年销售额亿美元）就是缺失突变体[33]，对体内出现因子VIII抑制物的血友病患者有较好疗效。最近研究表明，Ankyrin重复（出现在erythrocytes等中，由33个氨基酸组成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加强重组药物靶标识别、膜蛋白的朝向性和稳定性[34]。但是，基因工程改变序列应非常谨慎，一些很小的变化就可能导致蛋白构象较大变化，从而诱发免疫反应。翻译后修饰主要包括脂化和PEG化。脂化是指将脂肪酸共价定点连接在蛋白上，从而增加药物与血清白蛋白的亲和力，延长在血清中的循环时间，发挥长效作用。PEG化分为单一PEG化和多点PEG化，通过降低血浆清除率、降低降解和受体介导的摄入，也能达到长效的目的，同时屏蔽抗原表位提高药物的安全性。PEG-干扰素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通过基因工程手段构建成一个蛋白，希望具有双功能或新的功能。虽然在这方面进行了大量的尝试，但是，25年来仅有3个被批准，提示其难度之大。外源蛋白更是只有1个成功例子。3、给药途径的变革绝大多数重组药物是注射给药或静脉途径，仅有2个是喷雾剂，如Pulmozyme即是一种液体喷雾剂。有些疾病如糖尿病、肾衰性贫血等都需要长期使用药物，注射或静脉途径的方式非常不便利，从而人们在给药途径上进行了大量的尝试。2006年，终于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰岛素Exubera获得批准在美国和欧洲上市。作为干粉，肺吸入性剂型比液体喷雾剂稳定，剂量也好掌握。当然，Exubera 价格昂贵，以至英国有关部门拒绝使用，因为每周每个病人为此要多付出18美元。无论怎样，这将改变众多糖尿病患者的治疗方式，减除他们的痛苦，也激发了其它药物替代注射途径的研究热潮。我国有几家科研机构和公司研究透皮给药和肺吸入给药方式已经取得了可喜的进展。但是，应该指出，肺吸入型胰岛素在1999年就已经进入III期临床研究[36]，至今才获得批准，难度可想而知。在这方面，最大的技术难点是给药剂量的精确度和药物稳定性等。三、重组药物面临的问题和挑战有分析家把重组药物市场喻为美丽的蝴蝶。但是，蝴蝶能飞多久呢？又会如何演变？换句话，重组药物市场是否进入了成熟期？近10年再没有出现对市场有较大影响的新产品类别，R&D投入相对稳定（生物公司2002-2004年连续3年的R&D总额均稳定在150亿美元[37]）都是市场过于成熟的表现，将使持续发展受到限制，这是来自其自身的挑战。客观分析其他治疗技术的发展，我们认为重组药物市场在近期不会遇上真正意义上的挑战，但潜在的威胁确实存在。1、其他治疗药物或方法对重组药物市场的挑战重组药物的很多适应症是由于单基因或明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失，如血友病和I型糖尿病，非常适合基因治疗。设想一下，如果能在人体内可调控地表达重组药物的基因，重组药物市场将走向何处？基因治疗在短期内是否会较大地影响重组药物市场？事实是，从1989年起，约1140个基因治疗产品进入临床研究，仅有少数几个进入临床III期研究[20]，而且没有1个在美国和欧洲上市，并有许多因为临床研究出现意外死亡而终止。目前，世界上只有我国2003年11月批准上市了以人p53基因为基础的基因治疗“今又生”。美国同类产品早已进入3期临床，迟迟未能上市的原因是美国FDA批准的基础是5年存活率的变化，而我国是以肿瘤变小为批准依据的。基因治疗要在以下关键领域取得突破才可能大批量的进入市场：目标基因传送的特异性、稳定性、可控性和抗原性。可以预见，5-10年内基因治疗难以对重组药物形成有力挑战。干细胞诱导生成胰岛（样）细胞的方法也没有得到预期的进展，走向临床的路可能比基因治疗更为遥远。抗体药物或aptamer是以特异靶向结合和抑制被结合物为作用机理的，而绝大多数重组药物是以补充蛋白（功能）为作用机理的，所以无论是抗体药物还是aptamer仅会对抑制作用为机理的重组药物产生严重挑战，如Enbrel和β干扰素。2、重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响目前药物市场的规则是：新药专利保护期过后，将有通用名药物上市，其价格是新药的15%左右，极大影响药物利润。如，连续5年的处方药销售亚军Zocor（小分子降血脂药）的专利保护今年到期，其通用名药将不仅影响Zocor的价格也将使降血脂药物整体价格下滑。有几种在1980s的重组药物已经丧失或即将丧失专利保护，预计未来5年将有价值100亿美元以上的重组药物将失去专利，会不会涌现出一批重组药物仿制药颠覆重组药物市场？欧洲在2006年首次批准了2个重组药物仿制药上市，为人生长激素的2个不同版本，Omnitrope和Valtropin，这是否预示重组药物仿制药时代的到来？实际上，重组药物的情况远比小分子药物复杂。欧洲有生长激素、Epo、GM-CSF和胰岛素仿制药物的指导原则，但是对结构和加工较为复杂的PEG蛋白和凝血因子还没有考虑。美国如何发展重组药物仿制药还存在很大争议，美FDA还没有发布有关的指导原则。最主要的考虑是安全性，与小分子药物不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式，重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同。考虑生产成本和加工的复杂性，重组药物仿制药对现有市场的影响还不明显。但是，重组药物仿制药时代一定会到来，并会对重组药物市场格局产生重大影响。3、临床安全存在风险因素如同其他药物一样，重组药物也存在引发副作用的风险。首先，重组药物的功能并不是单一的，或者其作用程度很难精确控制，有可能导致严重的副作用。例如，有专家认为用重组促人红细胞生成素纠正癌症病人贫血的同时可能促进肿瘤的生长[26]。类似的，重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高和糖尿病发病的风险。而应用tPA治疗“中风”会引起出血倾向，有研究提示与血清基质代谢蛋白酶9（MMP9）关系密切[33]。其次，患者出现针对重组药物抗体，原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是T细胞表位)，其临床表现类型和程度难以预料。最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效，严重时会出现致命合并症，如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障（RBCA）[6]，原因不明。临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素，也势必会影响市场发展。四、几点思考虽然重组药物的发展面临挑战，但近期仍将以较快的速度发展，2020年前后有可能成为重组药物发展的分水岭，具体时间取决于自身的瓶颈问题是否能解决，替代疗法是否能够出现。无论如何，我们现在面临的可能是最后的发展机遇。我国重组蛋白研究非常普遍，任何一个有规模的研究机构都有基因克隆和突变的平台。许多制药企业也都有大规模细胞培养和纯化的体系，具备研发和生产重组药物的条件。但是，要抓住这次机会，必须冷静地分析形势，高起点地开展工作。1、客观选择重组药物种类作为研发起点 重组人促红细胞生成素、胰岛素、β干扰素、GM-CSF、α干扰素、某些重组血浆蛋白等占领了重组药物绝大部分市场，近10年仅有Enbrel突破了上述蛋白种类。应该强调的是，重组药物的特征决定了这些蛋白种类是市场的主宰，是临床疗效和安全性以及市场潜力和规模的集中体现，“重磅炸药”的销售额占有重组药物市场的比重连年增大就是佐证。所以，要想得到市场的较大份额，选择上述类别的蛋白作为药物研究起点是合理的。重组人蛋白酶也有较好的发展机会。融合蛋白是重组药物中少有以特异靶向结合以及抑制为作用机理的，符合癌症、免疫性疾病的治疗发展趋势，然而，25年的经验告诉我们，融合蛋白成为治疗性蛋白的难度较大。外源蛋白由于抗原性问题要等待给药途径的突破，否则机会很小。2、以基因工程或其他修饰方法改造现有重磅炸弹为突破口我们不难发现，“重磅炸弹”中一半以上是经过改造的，“重磅炸弹”存在新旧产品的转变，比如，Neupogen向Neulasta转变；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的发展势头。这提示我们，尽管在市场相对成熟及饱和的情况下，“重磅炸弹”的突变体仍然有很大的机会。当然，这种机会源于我们对发病机理、蛋白质化学和生理功能的透彻理解，也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进行系统、准确的功能和安全评价。无疑的，改变“重磅炸弹”的给药途径，将站在重组药物市场的前沿，也会为未来的抗体药物市场提供平台。3、在生产方式和效率上取得突破参与国际竞争 只有足够的生产能力才能够占领市场和使生产成本下降。但是，建一个大型哺乳动物细胞的生产基地，大约需要5年时间和2-4亿美元投资。所以，根据我国的具体条件，可以建立中等规模哺乳动物细胞培养基地，承包国际上“重磅炸弹”的生产，目前，承包加工占总生产能力的25%，也是一个大市场。同时，从酵母的糖基化改造、植物和转基因动物的表达体系构建入手，快速形成我国特有的优势，在国际竞争中脱颖而出。即使2020年前后重组药物被其他来疗法所取代或部分取代，所建立的生产平台仍可用于新抗体药物和重组疫苗的生产，整体效益是显著的。

重组蛋白和抗体有关系吗重组蛋白和基因工程抗体有基因工程抗体又称重组抗体， 是指利用重组DNA 及蛋白质工程技术对编码抗体的基因按不同需要进行加工改造和重新装配， 经转染适当的受体细胞所表达的抗体分子。基因工程抗体是以基因工程技术等高新生物技术为平台，制备的生物药物总称。由于目前制备的抗体均为鼠源性，临床应用时，对人是异种抗原，重复注射可使人产生抗鼠抗体，从而减弱或失去疗效，并增加了超敏反应的发生，因此，在 80 年代早期，人们开始利用基因工程制备抗体，以降低鼠源抗体的免疫原性及其功能。目前多采用人抗体的部分氨基酸序列代替某些鼠源性抗体的序列，经修饰制备基因工程抗体，称为第三代抗体。基因工程抗体主要包括嵌合抗体、人源化抗体、完全人源抗体、单链抗体、双特异性抗体等。1 ．嵌合抗体嵌合抗体（ chimeric atibody ）是最早制备成功的基因工程抗体。它是由鼠源性抗体的 V 区基因与人抗体的 C 区基因拼接为嵌合基因，然后插入载体，转染骨髓瘤组织表达的抗体分子。因其减少了鼠源成分，从而降低了鼠源性抗体引起的不良反应，并有助于提高疗效。2 ．人源性抗体 是将人抗体的 CDR 代之以鼠源性单克隆抗体的 CDR ，由此形成的抗体，鼠源性只占极少，称为人源化抗体。3 ．完全人源化抗体 采用基因敲除术将小鼠 Ig 基因敲除，代之以人 Ig 基因，然后用 Ag 免疫小鼠，再经杂交瘤技术即可产生大量完全人源化抗体。4 ．单链抗体是将 Ig 的 H 链和 L 链的 V 区基因相连，转染大肠杆菌表达的抗体分子，又称单链 FV （ single chain fragment of variable region,sFv ）。 SFv 穿透力强，易于进入局部组织发挥作用。5 ．双特异性抗体 将识别效应细胞的抗体和识别靶细胞的抗体联结在一起，制成双功能性抗体，称为双特异性抗体。如由识别肿瘤抗原的抗体和识别细胞毒性免疫效应细胞（ CTL 细胞、 NK 细胞、 LAK 细胞）表面分子的抗体（ CD3 抗体或 CD16 抗体）制成的双特异性抗体，有利于免疫效应细胞发挥抗肿瘤作用。

医学类论文参考文献

参考文献是文章或著作等写作过程中参考过的文献，列于文末并与参考文献分列或置于当页脚地加以说明。以下是我为您整理的医学类论文参考文献，希望能提供帮助。

篇一：参考文献

[1] 雷激，张明秋，黄承钰，白琳，何中虎. 用体外消化/Caco-2细胞模型观察维生素C和柠檬酸对铁生物利用的影响[J]. 南方医科大学学报. 2008(10)

[2] 邬向东，李平华，陈如圣，全炳昭，罗军荣. 牛初乳中乳铁蛋白的分离纯化及其抗菌活性研究[J]. 江西畜牧兽医杂志. 2011(01)

[3] 高东雁. 丹参酚酸磷脂复合物及其自乳化给药系统研究[D]. 复旦大学 2009

[4] 雷激，张明秋，张勇，黄承钰，白琳. 体外消化/Caco-2细胞模型评价面粉锌生物利用率[J]. 食品科学. 2011(01)

[5] 哈卓，赵丽丽，于晓旭，宗晓淋，毛雅元，张健，李一经，葛俊伟，乔薪瑗，唐丽杰. 重组猪乳铁蛋白N端的高效表达及抑菌活性检测[J]. 生物工程学报. 2010(04)

[6] 张明秋，王康宁，雷激，岳向峰，谢传晓，黄承钰. 体外消化/Caco-2细胞模型评价铁生物强化玉米铁生物利用率[J]. 营养学报. 2009(06)

[7] 陈历俊，姜铁民编着.乳铁蛋白生物功能及基因表达[M]. 科学出版社， 2007

[8] 缪明星，袁玉国，安礼友，赵俊辉，柏亚军，郭磊，成勇. 转基因小鼠乳汁中重组人乳铁蛋白的提取与抗菌活性分析[J]. 农业生物技术学报. 2009(03)

[9] 杨鹏华，倪凤娥. 常乳中牛乳铁蛋白的纯化及抗菌活性研究[J]. 安徽农业科学. 2009(16)

[10] 雷激，黄承钰，张勇，张明秋，白琳. 体外消化/Caco-2细胞方法评价富铁小麦生物利用率[J]. 卫生研究. 2009(02)

[11] 胡宏伟. 国民健康公平程度测量、因素分析与保障体系研究[D]. 武汉大学 2010

[12] 崔淑霞. 长春西汀自微乳化给药系统及其固体化制剂的设计与评价[D]. 沈阳药科大学 2009

篇二：参考文献

[1] 陈晓兰，刘文，张永萍，缪艳燕，刘毅. 开设相关选修课对中医药院校大学生饮食行为影响的调查报告[J]. 贵阳中医学院学报. 2014(04)

[2] 蓝蕾，邱霞，刘剑英. 军队在职干部营养KAP与健康状况调查及相关性分析[J]. 中国疗养医学. 2014(06)

[3] 周海秋. 中国农村社会养老的可行性研究[D]. 吉林大学 2009

[4] 牛洁. 不同山药营养成分分析及品质鉴定[D]. 内蒙古农业大学 2010

[5] 路宗志. 古代食物本草性能的研究[D]. 北京中医药大学 2008

[6] 卢化柱，蒋淼，朱红云. 几部重要食物本草文献概述[J]. 中药与临床. 2013(05)

[7] 刘旭辉，吴承艳，金泰慜. 清代石成金《食鉴本草》考略[J]. 浙江中医药大学学报. 2014(06)

[8] 王峥，孙皎，韩维嘉，白姣姣，贺敏霞，陈丽榕，李敏. 老年糖尿病肾病患者膳食知识认知状况的.调查分析[J]. 上海护理. 2014(03)

[9] 宋学岐，刘海青. 黑木耳对中老年疗养员高脂血症的干预效果[J]. 实用医药杂志. 2014(05)

[10] 聂翠芳. 1661名农村中老年人健康状况调查及健康教育效果分析[D]. 青岛大学 2010

[11] 张迪. 对中医院肿瘤患者食疗行为及饮食知识需求的调查结果分析[J]. 当代医药论丛. 2014(02)

[12] 周巧玲. 西部农村养老问题及模式选择研究[D]. 兰州大学 2010

[13] 申润喜. 《太平圣惠方》食疗方剂的研究[D]. 北京中医药大学 2013

[14] 朱丽瑶. 《本草品汇精要》食物文献的研究[D]. 北京中医药大学 2011

[15] 王攀. 古代抗疲劳食物文献的研究[D]. 北京中医药大学 2010

[16] 白克江. 古代本草中食物功效的研究[D]. 北京中医药大学 2008

[17] 闫雪. 中医药认知度现场调查及睡眠网络调查研究[D]. 中国中医科学院 2008

[18] 匡玉宝，梁意引，梁海东，陈榕，黄英河，李霞. 慢性荨麻疹忌食疗法与食物不耐受IgG水平的研究[J]. 现代医院. 2014(05)

[19] 夏循礼. 黄宫绣《本草求真》食物基原本草药物研究[J]. 中医研究. 2014(02)

[20] 巫朝霞，陶莉莉，陈小平，潘佩光，张晓静，林青梅. 姜醋食疗防治产后病的临床研究[J]. 中外医疗. 2014(04)

篇三：参考文献

[1] 涂嫒茜. 历代明目类食药文献的研究与应用[D]. 北京中医药大学 2007

[2] 王琦，朱燕波，薛禾生，李稍. 中医体质量表的初步编制[J]. 中国临床康复. 2006(03)

[3] 陆志平，李媛媛，魏方方，施诚. 人工智能、专家系统与中医专家系统[J]. 医学信息. 2004(08)

[4] 玛丽亚. 中国烹饪文化中的传统中医食疗[D]. 浙江大学 2012

[5] 田卫卫. 社区居民对传统中医营养学认知、态度及行为调查研究[D]. 北京中医药大学 2014

[6] 李婧. 基于体质调理的食疗咨询系统设计研究[D]. 中南大学 2014

[7] 任洁. 马齿苋调节血糖作用的研究[D]. 北京中医药大学 2006

[8] 王宝丽. 中医药膳调理亚健康状态的理论研究[D]. 山东中医药大学 2014

[9] 卢化柱. 《随园食单》中的药物-药食同源的个案研究[D]. 成都中医药大学 2013

[10] 蔡自兴，(美)约翰·德尔金(JohnDurkin)，龚涛编着.高级专家系统[M]. 科学出版社， 2005

[11] (美)CraigLarman着，姚淑珍，李虎等译.UML和模式应用[M]. 机械工业出版社， 2002

[12] 李德新主编.中医基础理论[M]. 人民卫生出版社， 2001

[13] 曹艳辉. 古代中医外科食疗方剂的研究[D]. 北京中医药大学 2014

[14] 谢晓方，姜震. 一种结合CLIPS和VC++开发专家系统的方法[J]. 计算机系统应用. 2004(12)

[15] 吴海桥，刘毅，丁运亮，张祥伟. 基于关系数据库的知识库的建立[J]. 微型电脑应用. 2001(11)

[16] 石添香. 基于特征图谱技术的五种药膳质量控制研究[D]. 广州中医药大学 2013

[17] 刘杰. 2型糖尿病中医特色饮食管理初探[D]. 广州中医药大学 2013

[18] 李静娴. 饮食疗法对痰湿体质高脂血症患者作用的研究[D]. 浙江中医药大学 2014

[19] 赵星星. 《医学衷中参西录》食疗思想研究[D]. 扬州大学 2013

[20] 杨连初. 从网上医疗谈中医专家系统[J]. 湖南中医学院学报. 1999(02)

[21] 崔冬华，赵耀原. 中医儿科专家系统建造[J]. 山西医学院学报. 1995(04)