结核病知信行论文英文文献

论文关键词： 结核病;化学治疗;药物

抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。

3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟 喹 诺酮类(FQ)

第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡 嗪 酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)

结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫 脲 衍生物

较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩 嗪 类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪 唑 类

近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻 嗪 类

吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

英文论文写作心得

对于一篇英文论文来说,要保证其完整度和优异的质量,以及考虑到导师所给出的如时间、参考资料等各方面的条件限制，下文是总结的一些英语论文写作心得体会。一起来看看吧!

【写作前准备】

1、自己的实验结果是否够发一篇SCI文章?

2、适合发表在什么杂志?是选择专业期刊?还是综合期刊?

3、为什么类型的投稿(Types of submission)?比如Articles(论著);Reviews(综述);Reports(报告);Letter to editor(来信)等。

4、该杂志的影响因子(Impact factor)是多少，每年发表多少文章?是否有过本土中国人在上面发表?(便于评价自己的文章被接收的可能性)。

6、有没有下载该杂志最新的投稿须知(Instructions for authors)?

7、是否弄清楚了投稿须知各个条目的意思?

8、是否接收网上投稿(Submission on line)(一般有网上投稿的杂志更为方便)?

9、是否收版面费(Page charges)?如果论文被接收，自己的经济能力能否支付该杂志的发表全部费用。

10、手头有多少相关内容的文献?(越多越好，这样写作的时候能借鉴他们的思路和语句，对分析讨论的开展也很有好处)

【写作环节】

1、不要用中国式的思维去写英文句子。

2、套用老外的写作思路(比如前言第1段写对疾病的认识及重要性，第2段对基本背景知识的介绍，第3段如何引出研究问题。讨论部分往往每一段第一句为该段的中心句。)

3、格式一定要严格按照所投杂志的要求来排版(可以参考投稿须知的要求和该杂志最近发表的文章，要做到一模一样，这样编辑认为你是认真对待的)。

4、避免使用首次发现，该研究特别有意义的语句(老外喜欢你陈述事实，是不是首次发现由别人说了算，有没有意义需要时间来检验)。

5、首页有什么特殊要求?比如是否写清了通讯作者(Corresponding author)和页眉标题(Running title)，Running title是否符合字符数要求，一般50个字符以下。首页是否要求标明全文字符数(The number of characters must be listed on the title page)。首页是否要求提供关键词(Key words)，现在很多杂志在正式出版的时候是看不到关键词的，他多数目的是为了编辑好选择审稿专家。

6、摘要是否为有特殊格式(比如格式摘要：目的，方法，结果，结论)，是否有字数限制(比如205个字以下)。

7、注意参考文献(References)一定要符合杂志的格式，参考文献的数目是否有限制。是否不能引用正在出版的(In press)文章或未公开的(Unpublished data)数据。

8、是否引用了较多著名杂志的文章为参考文献(大家看影响因子超过10的杂志文章，他们引用的文献多数也是来自10以上的杂志，也就是说你投高影响因子的杂志就尽量不要引用低档杂志的文章，这是一条潜规则)。

9、引用了几篇该杂志的文章作为参考文献(有的杂志有明确要求要引几篇，有的没有要求，但是编辑在还是喜欢你多引他们杂志的文章)。

10、写完后最好先找一个在国外呆过几年的`中国人修改第1次(这样能纠正明显写作错误和表达，又明白你的写作意思)，然后再找一个英语为母语的人修改(最好是学医的，这样能够纠正一些微小错误和表达习惯)。最终的目的是即使退稿也不是因为语言问题。人家修改完了注意在回信中致谢(Thank you very much for the excellent and professional revision of our manuscript. In future， I will send you my English manuscripts for proofreading! I will acknowledge your help in the footnote.)和在文章中致谢(We thank *** for critical reading of the manuscript.)。

11、注意文章中不要有中文输入法情况下的标点符号(老外的计算机操作系统可能识别为乱码或者为非法程序)。

12、标点符号是否正确?空格是否恰当?

13、注意缩写的格式，时间表示的格式，希腊字母的格式。

14、该斜体的地方是否是斜体(in vitro，in vivo等)。

15、材料与方法中试剂后的厂家是否该杂志的要求(有的不但要标明公司名字和国家，还要城市名，货号)。

16、是否进行了伦理道德的申明。(如果进行了动物实验和人体实验)。

17、图表是否符合杂志的数目(Number)、大小(Size)和分辨率(Resolution)要求?有几副彩图(建议能设置为灰度的图就改成灰度的图，比如一些统计结果图。因为彩图收费(Color charges)是很贵的)。

18、图的格式类型是否有要求，一般只接收EPS或TIFF格式。图的模式是否有要求，比如过去一般要求是CMYK模式，现在很多杂志要求RGB模式。

19、图表是放在后面，还是插入在文章中。(看投稿须知要求)。

20、字数是否符合杂志要求(有的杂志对字数也有要求。比如最多8个版面。他一般会告诉你怎么推测自己的文章占几个版面，比如有的杂志大约是8000个字符数(characters)(包括空格)为一个版面)。

21、全文的字号是否符合要求。(一般是12号字(12-point)，双倍行距(Double space))。

22、是否进行了致谢(国外的文章一般都会致谢。一般要求写受什么基金资助，谁对文章改了，谁进行了技术帮助，谁提供了一些实验材料等;其中很多杂志基金资助一般写在Footnote中)。

1. 要写好科研论文，必须先养成读英文文章的习惯，争取每天30-60分钟。刚开始可以选择以读英文报纸、英文新闻为主，逐渐转为读专业杂志。我会在近期专门写一篇博客文章介绍一套行之有效的增强读专业杂志能力的办法。

2. 写科研论文，最重要的是逻辑。逻辑的形成来自对实验数据的总体分析。必须先讨论出一套清晰的思路，然后按照思路来做图(Figures)，最后才能执笔。

3. 具体写作时，先按照思路(即Figures)写一个以subheading为主的框架，然后开始具体写作。第一稿，切忌追求每一句话的完美，更不要追求词语的华丽，而主要留心逻辑(logic flow)，注意前后句的逻辑关系、相邻两段的逻辑关系。写作时，全力以赴，尽可能不受外界事情干扰(关闭手机、座机)，争取在最短时间内拿出第一稿。还要注意：一句话不可太长。

4. 学会照葫芦画瓢。没有人天生会写优秀的科研论文，都是从别人那里学来的。学习别人的文章要注意专业领域的不同，有些领域(包括我所在的结构生物学)有它内在的写作规律。科研文章里的一些话是定式，比如 “To investigate the mechanism of …, we performed …”, “These results support the former, but not the latter, hypothesis …”, “Despite recent progress, how … remains to be elucidated …” 等等。用两次以后，就逐渐学会灵活运用了。在向别人学习时，切忌抄袭。在美国一些机构，连续7个英文单词在一起和别人的完全一样，原则上就被认为抄袭(plagiarism)。

5. 第一稿写完后，给自己不要超过一天的休息时间，开始修改第二稿。修改时，还是以逻辑为主，但对每一句话都要推敲一下，对abstract和正文中的关键语句要字斟句酌。学会用“Thesaurus”(同义词替换)以避免过多重复。第二稿的修改极为关键，再往后就不会大改了。

6. 第二稿以后的修改，主要注重具体的字句，不会改变整体逻辑了。投稿前，一定要整体读一遍，对个别词句略作改动。记住：学术期刊一般不会因为具体的语法错误拒绝一篇文章，但一定会因为逻辑混乱而拒绝一篇文章。

这套方法行之有效，我对所有的学生和博士后都会如此教导。我的第一个博士后是柴继杰，1999年加入我在普林斯顿大学的实验室。继杰当时的英文阅读和写作能力很差。我对他的第一个建议就是，“每天花半小时读英文报纸”。难能可贵的是：他坚持下来了!经过几年的努力，2004年继杰已经能写出不错的grant proposal，2006年他的第一篇独立科研论文发表在《Molecular Cell》上，随后相继在《自然》发表两篇、在其它一流学术期刊发表十多篇论文。写作能力开始成熟。

发表论文是一件值得高兴的事情，但要明白：论文只是一个载体，是为了向同行们宣告你的科研发现，是科学领域交流的重要工具。所以，在科研论文写作时，一定要谨记于心的就是：用最简单的话表达最明白的意思，但一定要逻辑严谨!其实，中文和英文论文皆如此!

第六章 登记报告及监测 国家级组织实施国家传染病疫情网络报告系统。建立、维护国家结核病管理信息系统，并组织实施。制定、完善结核病信息报表、管理制度和操作手册。收集、审核和汇总全国的统计报表和其它相关信息，整理、汇总、分析信息，进行动态监控。定期完成季度、年度结核病监测信息报告，并向有关领导和部门报送和下发。对省级机构结核病信息管理工作进行培训和技术指导。 省级组织实施本省的传染病疫情网络报告系统和结核病管理信息系统的信息报告工作。建立健全全省结核病信息报告工作的组织和制度。对本省的结核病管理信息工作进行管理。 收集、审核和汇总全省的统计报表和其它相关信息，整理、汇总、分析信息，进行动态监控。定期完成季度、年度结核病监测信息报告，并向有关领导和部门报送和下发。对地（市）级机构结核病信息管理工作进行培训和技术指导。 地（市）级建立健全本地（市）结核病信息报告工作的组织和制度。对本地区的结核病管理信息工作进行管理，对本地区报告信息进行动态监控。对县（区）级机构结核病信息管理工作的培训和技术指导。收集、审核和汇总本地区的统计报表和其它相关信息，整理、汇总、分析信息，进行动态监控。定期完成季度、年度结核病监测信息报告。 县（区）级建立健全本县（区）结核病信息报告工作的组织和制度。负责本县（区）传染病疫情网络报告和结核病管理信息的报告、审核工作。正确填写结核病登记、转诊及追踪等监测信息资料；收集、审核和汇总本县（区）的统计报表和其它相关信息，整理、汇总、分析信息，进行动态监控。定期完成季度、年度结核病监测信息报告。负责本县（区）结核病信息监测系统的维护，收集、整理结核病专报系统操作中的问题，及时向上级提出建议。对辖区内定点机构结核病信息管理工作进行培训和技术指导。对辖区内医疗机构传染病疫情网络报告工作的技术指导、监督评价和考核。 结核病定点诊治机构承担结核病定点诊治任务的机构为结核病患者登记报告单位，负责登记每天接诊的门诊患者的相关信息，完成“初诊病人登记本”、“结核病实验室登记本”、“结核病人登记本”和结核患者病案资料的填写，并负责录入结核病管理信息系统。 肺结核疫情责任报告单位及疫情责任报告人各级疾病预防控制机构、各级各类医疗机构为肺结核疫情责任报告单位，责任报告单位要依照有关规定对本单位责任疫情报告人的报告工作进行监督管理。执行职务的各级各类医疗卫生机构的医疗保健人员、放射诊断人员、检验人员、检疫人员、疾病预防控制人员及个体开业医生，均为责任疫情报告人，责任疫情报告人在执行职务的过程中发现肺结核患者、疑似患者，必须按《传染病防治法》和《突发公共卫生事件与传染病疫情监测信息报告管理办法》的规定进行疫情报告。 发现肺结核患者、疑似患者的疫情责任报告人，应按乙类传染病报告要求认真填写传染病报告卡，交送本单位疫情管理科室或专、兼职疫情管理人员核实患者信息后，在规定的时间内进行网络直报，必要时要做订正。非结核病定点诊疗医疗单位在报告的同时要开出转诊单，住院患者出院后应及时转到当地结核病防治专业机构或结核病定点诊疗机构实施管理。 县（区）级结核病防治专业机构应浏览辖区内报告的结核病报告卡，填写患者追踪登记本，在规定时间内对需要修订的报告卡进行订正，特别是追踪患者的信息；负责对没有网络直报条件医疗单位送交来的报告卡和本单位发现的肺结核患者进行网络直报。 结核病定点诊疗机构每天接诊的门诊患者，全部登记在“初诊病人登记本”，结核病实验室检查记录登记在“结核病实验室登记本”，确诊为结核病患者的登记在“结核病人登记本”；同时负责将患者诊治、管理等信息录入结核病管理信息系统。 县（区）级结核病防治专业机构及时完成各类结核病统计报表，并按时向上级结核病防治专业机构进行报告，并分析报表，及时纠正发现的问题。 上级机构审核、汇总、分析下级机构的报表，并完成本机构的管理报表；对以往和当前的流行情况和动态作出分析，对各项结核病防治措施和管理的工作质量和效果进行评价，并上报上级主管部门及上级结核病防治专业机构，同时反馈各县，并确定重点督导地区和内容。 患者登记工作流程和步骤 及时、准确、完整地填写“初诊病人登记本”和“结核病实验室登记本”，在结核病管理信息系统中查询是否报告了传染病报告卡。若已报告，在结核病管理信息系统中进行“收治”，并完成网络门诊记录；若未报告，直接录入患者门诊信息。 若诊断为结核病患者，填写“结核病人登记本”和病案资料并在结核病管理信息系统中录入病案信息，对于外地结核病防治专业机构已在结核病管理信息系统中登记报告的患者，应在系统中查找到该患者的病案信息，修订该患者的门诊和病案信息。 对于非结核病防治专业机构报告传报卡，但未到结核病定点诊疗机构就诊的肺结核或疑似肺结核患者要将其信息交给相关人员进行追踪，及时对传报卡中患者追踪状态及其它信息进行订正，保证网络资料的及时性和准确性。 及时更新患者的随访信息，包括查痰、取药、停止治疗等信息。 建立规范的结核病信息查询制度。非结防系统部门查询结核病信息资料，需经卫生行政部门批准；本单位其它科室查询和利用结核病信息资料，需经单位领导或结核病信息管理科室的分管领导批准。信息报告系统中的患者个人信息应给予保密。 患者资料信息要求填写及时、完整、准确，“初诊病人登记本”、“结核病实验室登记本”、“结核病人登记本”、病案记录资料、患者追踪信息按科技档案管理办法保存。 结核病防治专业机构应将本级行政区域内的结核病防治信息资料及时进行备份，定期归档保管。 各类统计报表和录入专报系统的患者资料要准确、及时、完整，对下级上报的信息资料需进行逐级核对。本级反馈和上报的信息资料需经单位领导审核。从事信息资料工作的人员须经过相关业务培训，不要随意更换。