二甲双胍新研究进展论文

2017年，糖尿病人数量已增加至亿，全球18岁以上成人的患病率为。而糖尿病人，最熟悉的口服药物便是 神药二甲双胍 ，它在糖尿病治疗领域有着无可撼动的地位。

不过，神药并不是这么好当的。毒草出身的二甲双胍，命途最为坎坷。从发现到成为降糖的一线药物，它就整整蛰伏了70多年，如果拍成电视剧都要好几集。

二甲双胍的最初来源，其实是一种草药 山羊豆 （Galega officinalis）。它们是原产于欧洲的豆科植物，也被称为法国丁香。

早在中世纪，人们就发现这种植物有缓解尿频，减少尿糖的作用。而尿频和尿糖正是糖尿病的典型症状。所以说山羊豆很早就在民间偏方中被用于治疗糖尿病了，即便那时候人类还未真正认识糖尿病及其病理。

山羊豆，图源维基百科

此外，山羊豆在欧洲也被广泛地认为是一种动物催乳剂，而Galega正是希腊语中“牛奶刺激剂”的意思。而在1891年，山羊豆便被当做牧草引入了美国。 不幸由此开始。

美国的牧民很快就发现，这种新引进的牧草，竟会造成牲畜的死亡。 吃过山羊豆的牛羊，会出现肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹等各种症状，严重可致死。又因为这种植物来自欧洲，如临大敌的美国人很快便将山羊豆列入有害杂草的名单。

其实，山羊豆之所以能毒害牲畜，正是因为其富含胍类化合物。1918年，科学家在分析了这种牧草的化学成分后就发现，这些胍类物质有着降糖作用。其中， 山羊豆碱 （galegine，异戊烯胍）效果是最为惊人，有望用于治疗糖尿病的。但碍于其同样惊人毒性，这种药物是无法在临床中被使用，实验小鼠纷纷被毒死。 这是二甲双胍的第一劫。

山羊豆碱

二甲双胍

不过，山羊豆碱的毒性大不要紧，科学家还有其他办法——那就是调整山羊豆碱的化学结构，或许能找到一种既保有药效，但副作用又没有那么大的化学物质。

纵观医学史，一步到位就被找到的“神药”并不多，很多药物都是循着一定思路，经过各种分子改造而得到的。就像镇痛药阿司匹林乙酰水杨酸的前身便是水杨酸，它有很强的副作用，对胃伤害极大。但经过改造后副作用不但减轻，镇痛效果反而还更好了。

就在有机化学家的一番分子改造下，一系列胍类衍生物诞生。我们的主角二甲双胍，就是在这一大背景下于1922年首次被合成出来的。当时，包括二甲双胍在内的一系列双胍类物质，在动物实验中也都取得了较好的效果。 这其中，二甲双胍的毒副作用也是最低的，眼看着就要投入糖尿病的治疗了。

但不要忘了，在同一时期另一种用于治疗糖尿病的药物—— 胰岛素 横空出世。这让二甲双胍陷入极其尴尬的局面。

天下苦糖尿病久矣。早在3500年前，古埃及就已经留下对糖尿病的简单描述。2000多年前古希腊医生也给出了“Diabetes”的正式名称，主要症状为尿多且甜。

但转瞬数千年，人类对这种奇怪的疾病还是知之甚少。 二十世纪之前，人类一旦患上了糖尿病就等于被判处死刑，他们无药可医，只能等死。

而二十世纪初，唯一有效的治疗方法，则是艾伦医生发明的 饥饿疗法 了。但这种粗暴极端的饮食限制，也只是能延长患者短暂的寿命罢了。

例如对于1型糖尿病人，他们的胰岛细胞还有部分分泌胰岛素的能力，能通过少吃让血糖暂时变得正常。但这也是治标不治本的，长期的饥饿让人无法忍受，很多人会因“偷吃”而陷入危机。曾经有一位患糖尿病的小女孩，就因为太饿偷吃了鸟笼里的小鸟，引发代谢紊乱而一命呜呼。

接受饥饿治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder

另外，靠饥饿疗法维持的生命，也是没有生活质量可言的。除了难坚持以外，长期饥饿还容易造成营养不良，引起器官的功能障碍。不少患者最后没有死于糖尿病，反倒是死于残忍的饥饿。

没有抗糖药物的年代，充满了绝望。而糖尿病的高发，也让所有人都盼着“神药”的诞生。

20世纪初，科学家就已发现胰脏与糖尿病的千丝万缕关系，胰岛素是呼之欲出。但因为胰蛋白酶的存在，胰岛素很难被提取成功。直到1922年，加拿大科学家 班 廷另辟蹊径地先把狗的胰脏导管用手术结扎，等消化腺萎缩后才顺利提取到了胰岛素。

班廷（右）与其助手贝斯特（左）

很快，万众期待的 胰岛素就在1923年作为商品上市了，糖尿病患终于有药可医。 而在同一年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给胰岛素这一伟大的发现。那时，距离胰岛素发现才短短1年，而班廷也成了史上花最短时间就获得诺奖的科学家。

由此可见，人们对胰岛素是多么欣喜和狂热。一下子，关于糖尿病治疗的所有风头都被胰岛素抢走了。 生不逢时的二甲双胍，又遇一劫。

接受胰岛素治疗的糖尿病患儿Teddy Ryder，与前面瘦骨嶙峋的模样形成鲜明对比

胰岛素是人体内唯一的一种降糖激素，它就像钥匙一样打开身体的细胞，使血液中的葡萄糖进入细胞，并在细胞中燃烧为身体供能。

注射胰岛素的效果，是立竿见影的，血糖能快速降低。对比之前的饥饿疗法，胰岛素简直是有“起死人肉白骨”的奇效。而在胰岛素被发现的十多年来，人们也一度认为糖尿病问题从此完美解决。 二甲双胍等极具潜力的胍类化合物，直接被忽视。这样一晃就是20几年。

大量牛胰脏被用于提取胰岛素

时间是检验真理的唯一标准。其实随着时间的流逝，胰岛素的缺点也慢慢暴露。

第一，胰岛素无法口服只能通过注射器给药，频繁的皮下注射必然让患者增加皮肉之苦。而长期用胰岛素后，如果不能科学饮食很容易导致体重增加，还可能诱发低血糖。此外，不是所有类型的糖尿病都能靠胰岛素完美解决的。例如，2型糖尿病常伴随着胰岛素抵抗，会对胰岛素不敏感，用正常量的胰岛素很难达到理想效果。

正是这种种局限，糖尿病药物的开发才进入新的阶段。 二甲双胍的降糖研究， 也终于被提上日程。 而法国糖尿病专家 让.斯特恩 (Jean Sterne)，正是二甲双胍最大的贵人。

让.斯特恩(Jean Sterne)

在第二次世界大战期间，二甲双胍就被认为具有对抗疟疾、治流感的潜在作用。于是在1949年，一名菲律宾医生就尝试性地用Flumamine（双胍物质）治疗疟疾病人。

但患者在接受治疗时，却被发现血糖降低了。这是一个契机，让·斯特恩就是看了这份报告才想起了被遗忘数十年的胍类降糖药物。

1957年，让·斯特恩便发表了关于二甲双胍的研究论文，在这之前二甲双胍的降糖论文已经断更了近30年。因为疗效显著，二甲双胍很快通过了人体研究，并顺利应用于临床。

至此，人类与糖尿病抗争的 历史 才翻开了这陈旧而又崭新的一页。当时的二甲双胍被命名为格华止（Glucophage），意为 “葡萄糖的吞噬者” 。

不过，你也别认为二甲双胍就此平步青云，它还有 最后一劫 ，那就是“猪队友”的拖累。

几乎在同一时期，二甲双胍的其他“胍类”兄弟也纷纷上市。二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍这三兄弟开始了抢夺市场的竞争。其实就降糖效果而言，二甲双胍是比不上苯乙双胍的，所以苯乙双胍也比二甲双胍卖得更好，出尽了风头 。而问题，就出在苯乙双胍身上。

人们开始发现，苯乙双胍这“胍”有毒，虽然效果好但却会引起严重的乳酸性酸中毒。风光没多久，苯乙双胍就全面退出了市场，大众对双胍家族也大失所望。尽管二甲双胍不会引起这么严重的副作用，但因为同属双胍家族，二甲双胍也惨遭连坐，在大众的误解下苟延残喘着。

苯乙双胍（左），二甲双胍（右），丁双胍（下）

但真金不怕烘炉炼。 当时循证医学的观念已深入人心，后面开展的许多大型的临床试验，都验证了二甲双胍的显著疗效和良好的药物安全性。

例如1976年，牛津大学教授罗伯特·特纳等人领衔，开始了史上最大型的糖尿病临床研究（UKPDS，英国糖尿病前瞻性研究）。耗时20年，直到1998年给出的正式报告，才将二甲双胍推到了一线。而在1994年，二甲双胍也正式获得FDA批准，进入美国这个全球最大医药市场。

至此，二甲双胍才真正渡劫成功。而这时，距离二甲双胍的合成与发现，已经过去了整整70多年。

二甲双胍的发展历程与时间线

2型糖尿病主要以胰岛素抵抗为主，属于非胰岛素依赖型。而二甲双胍抑制胰岛素抵抗效果显著，因此也成了2型糖尿病的金标准。另外，二甲双胍除了能降糖以外，还不会导致体重增加，价格也更便宜是平价药物的再加上不用注射给药，病患只需按时服药、保持 健康 饮食，就能大大的提高生活质量了。目前，在全球所有的医学指南和建议中，二甲双胍都是治疗2型糖尿病的一线药物。

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糖尿病作为一种慢性终身性疾病，可引起糖尿病肾病、糖尿病足、视网膜病变等多种慢性并发症，也易伴随抑郁、焦虑、睡眠障碍等心理行为障碍[1]。一些降糖药， 特别是二甲双胍和吡格列酮，已被证明对抑郁症具有有益作用 ，但对于降糖药与抑郁症之间的联系尚无系统性的研究。 近日，Diabetes Care 杂志发表了一项研究，分析了不同口服降糖药及胰岛素与抑郁症发生风险之间的关系[2]。 研究结合了4个基于丹麦人群的登记资料，以研究20种运用最广泛的口服降糖药物是否与抑郁症的发生风险相关，其中，胰岛素也被纳入以作比较分析。这项研究在2005年纳入了丹麦的所有人口，并一直随访到2015年。抑郁事件结果评估方法包括：1）在精神病院住院或门诊诊断为抑郁症的病人；2）抑郁症或使用抗抑郁药物综合诊断方法。统计学资料采用Cox回归模型进行分析。 研究结果显示，在研究期间共有口服降糖药者360205人，胰岛素注射者64582人。 持续使用二甲双胍和包括二甲双胍的联合用药方案与抑郁症发病率降低相关。吡格列酮与抑郁症发病率降低无关。其他降糖药或胰岛素与抑郁症没有显著相关性。 现实生活中基于人群的数据表明， 二甲双胍对抑郁症具有积极作用。这些证据应该被用于指导有患抑郁症风险的2型糖尿病患者的处方，包括那些有抑郁症或焦虑症的患者以及有抑郁症家族史的患者。 抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，主要以情绪持续低落为主要特征，多伴有焦虑、意志减退、自杀观念、精神运动性激越或迟缓等各种症状及躯体症状。抑郁症是人们对某种应激事件后较为短暂的负性情绪反应，也可以是一种较为持久的疾病状态。 2型糖尿病患者较普通人群更易产生抑郁情绪，发生抑郁症的风险是非糖尿病人群的2倍 [3]，从而引发患者的自我管理能力降低，不利于疾病的控制，并对生活质量产生不利影响。 糖尿病与抑郁症风险增加有关。糖尿病是目前威胁全球人类 健康 的最重要的终身性慢性非传染性疾病之一，目前尚无彻底治愈方法。国外已有报道， 2型糖尿病患者存在较高水平的病耻感，其病耻感与抑郁和血糖控制呈正相关 [4,5]。患者因长期口服降糖药血糖控制不佳，内分泌激素失衡，进而引发精神和情绪障碍的发生，使患者出现悲观、焦虑和恐惧等情绪。同时，抑郁情绪会进一步减少胰岛素的分泌而使血糖失控形成恶性循环[6]。 二甲双胍是2型糖尿病患者的首选一线降糖药，它贯穿于糖尿病治疗的始终；近年来大量国内外研究表明，二甲双胍不仅在控制糖尿病患者血糖水平及干预治疗糖耐量受损人群等降糖方面有显著效果，而且在降糖外领域表现出“神奇”作用，一度被称之为“神药”。除了早期发现的可用于 治疗代谢综合征、多囊卵巢综合征，控制体重、血压、血脂，降低心血管事件发生风险外，二甲双胍还能发挥预防抑郁、抗肿瘤、抗炎作用及延缓衰老等作用。 由于糖尿病和抑郁症经常共存，患者的心理 健康 问题受到越来越多的关注，因此，医护人员应关注2型糖尿病患者的心理状态，并采取有效措施进行筛查和干预，以促进患者心理 健康 ，改善血糖情况，做到早发现、早治疗。同时，基于本次研究结果， 二甲双胍对抑郁症具有积极作用而应该被用于指导有患抑郁症风险的2型糖尿病患者的处方，包括那些有抑郁症或焦虑症的患者以及有抑郁症家族史的患者 。改善患者心理状态和血糖控制情况，从而更好的帮助患者管理疾病。 参考文献： [1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中国实用内科杂志,2018,38(4):292-344. [2]Lars Vedel Kessing,Helene Charlotte Rytgaard,Claus Thorn Ekstrøm, Agents and Incident Depression: A Nationwide Population-Based Study[J].Diabetes Care,2020,40(10). [3]汤宜朗，蔡悼基.抑郁症的基础与临床[M].2版.北京：北京科学出版社，2001:406. [4]Browne J L,Ventura A,Mosely K,et al."I call it the blame and shame disease":aqualitative study about perceptions of social stigma surrounding type 2diabetes[J].BMJ Open,2013,3(11):e003384． [5]Kato A,Fujimaki Y,Fujimori S,et and behavioural patterns of stigma among patients with type 2diabetes:a cross-sectional study[J].BMJ Open,2017,7(3):e013425． [6]吴大方,李洁,周岩等.胰岛素治疗后糖尿病患者抑郁情绪变化与皮质醇水平的关系［J］.临床军医杂志,2013,41(6):625－627.