靶向药的并发症处理文献论文

有靶打靶，无靶免疫。 《EGFR突变阳性的靶向药》 一代：吉非替尼（易瑞沙）、埃克替尼（凯美纳）、厄洛替尼（特罗凯）等   主要的副作用：腹泻、便秘、皮肤反应 。 腹泻： 每天大便次数增加低于6次的患者，可以进行药物止泄，常用的止泻药有泄特灵和易蒙停等。而对于每天大便次数增加7次及以上的患者，应该寻求医生的帮助。 便秘： 轻度便秘，可以采用饮食管理，如多喝水，多吃一些红薯、西瓜、香蕉等纤维含量高的食物，早上喝杯温开水，有助于排便。对于较为严重的便秘，可以采用开塞露、或者可以在睡前服用杜密克等药物治疗。 皮疹： 轻微的皮疹，可局部使用1%或氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，可用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部，另外，也可以全身涂抹不含酒精的润肤乳进行预防，并减少日晒时间，采用物理防晒减少皮肤刺激。而对于能影响日常生活的严重皮疹，应该及时询问医生，能否减量或者推迟治疗。 少见的不良反应：间质性肺炎、肝脏毒性、眼部症状等副作用，虽然发病率较低但是较为危险 。 间质性肺炎 ： 主要发生于服用期间， 首先应该停药 ，接受吸氧等支持治疗的同时，进行糖皮质激素治疗：甲强龙起始剂量通常为120-320 mg/d（2-5 mg/kg/d），分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙1000-2000 mg/d（20-30 mg/kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40 mg/d，减量至40-80 mg/d后改为甲强龙片剂32-40 mg/d或强的松40-60 mg/d（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d，低剂量维持至少一年以上。 肝脏毒性： 吉非替尼、厄洛替尼等靶向药服用期间有报道，用药前，明确告知医生自身的肝肾功能状况，在医生指导下合理选择药物；用药期间应密切监测自身的肝功能： 应于用药后的第一个月内每两周做一次肝肾功能检测，第二个月及以后则可以每个月做一次肝肾功能的检测 ；出现左肋骨下缘或则肝区不适时，或发现自己出现皮肤黄染等症状时，应该及时到医院进行检查治疗。同时也可以在医生的指导下 使用一些保肝药、糖皮质激素等等。 视力障碍： 如出现视力障碍的情况时，可以先进行自我检查，可在光线较暗的环境中，检查自己的视力如何，若发现视力障碍加重，就需考虑进行眼科检查了。同时在这段时间内避免开车，操作仪器时也要谨慎小心，直到症状好转为止。 二代EGFR突变靶向药： 阿法替尼（吉泰瑞） ：其主要的副作用也是腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等等。处理策略也和上面的类似。对于服用阿法替尼的患者来讲，还应注意以下几点：不应与食物同服，应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用； 阿法替尼含有乳糖，对于患有罕见遗传性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者应采用其他靶向药物；一般推荐剂量为40mg，如果耐受性较差，可使用30mg作为推荐剂量。 达可替尼（多泽润）： 腹泻（87%）、皮疹（69%）、甲沟炎（64%）、口腔黏膜炎（45%）等。 口腔黏膜炎 ：中度的患者可以采用药物治疗。如，以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次，每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50 mg，一般靶向药无需减量。 而对于较为严重的患者，应该在医生的指导下停药2-4周， 每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350 mg或米诺环素50mg。 降至2级可继续用药，如无改善，则在医生的指导下停药或者换药。 甲沟炎： 方法一：头孢粉调浆敷于患处，有脓的话需先排脓，剪除嵌入甲片后再用酒精消毒，涂血石脂软膏，再把把手指放在碘伏里泡一泡；方法二：每天用医用酒精给大脚趾甲周围消毒，再用碘酒消毒，然后将紫药水滴至化脓处，最后用医用纱布包住大脚趾。预防甲沟炎需要彻底修剪指甲，不让其长到肉中。 三代EGFR突变靶向药： 奥希替尼（泰瑞莎） 主要不良反应：腹泻（58%）、皮肤干燥（32%）等 腹泻 ：同一代靶向药处理策略 皮肤干燥 ：可以在干燥处涂抹润肤膏、凡士林、扶他林等保湿的护肤品，同时应该注意避免冷水、香皂等刺激性物品触碰皮肤，多喝水。对于已经出现裂口或伤口的患者来说，还要保证伤口处的洁净，避免出现感染。 阿美替尼（阿美乐） 其主要的不良反应有：血肌酸磷酸激酶升高（）和上呼吸道感染（） 血肌酸磷酸激酶升高（CPK） ：阿美替尼导致的CPK的身高主要表现为无临床症状的生化指标的改变，属于可逆可管理的不良反应，在医生的指导下合理治疗，一般不会造成太大影响。   上呼吸道感染： 对于较为轻微的上呼吸道感染，可以口服抗生素等进行抗菌消炎治疗，而对于较为严重的上呼吸道感染，应该在医生的指导下进行合理治疗，必要时可减量或停药。 《ALK突变的靶向药》 一代： 克唑替尼（赛可瑞） 常见的不良反应有：视力障碍、肝损伤。处理方案同EGFR药物。 需要注意的是，服用克唑替尼的患者，应该在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次肝功能，而出现肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。 二代：阿来替尼（安圣莎） 1、应该密切监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，在最初治疗的 3 个月内每两周监测一次，之后定期进行监测。 2、出现肌痛、虚弱和触痛时，及时检测肌酸磷酸激酶（CPK）水平，在第一个月治疗期间每两周评估一次，随后可根据自身情况，按需评估。 3、在服用阿来替尼时及治疗停止后至少 7 天内，应避免长时间阳光暴晒。应使用防晒霜和润唇膏。 4、用药期间， 出现间质性肺炎/非感染性肺炎的患者，应该立即停药 ，并及时寻求医生的帮助。 5、便秘：处理方案同一代EGFR药物。 6、贫血：轻度贫血的患者多休息、及时补充高蛋白、易消化、易吸收的食物，如禽蛋、牛奶、鲜鱼等。而对于中重度的贫血患者，可以在医生的指导下进行输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂治疗等等。 赛瑞替尼（赞可达） 胃肠道反应、肝损伤、间质性肺炎： 同一代EGFR药物  高血压 ： 对于轻微高血压患者（收缩压在150以上或/和舒张压在90以上），如果持续数天不自行下降，可每天服络活喜一片；对于中度高血压患者（收缩压大于等于160，舒张压大于等于95），可每天服用络活喜 洛汀新降压。一般很少出现严重的高血压。 总结： 靶向药物的副作用相对免疫药物要少多了，较常见的是胃肠道不良反应、皮疹，视力障碍、需要注意的是肝功能和CPK升高，较为独特的有高血压、黏膜炎、甲沟炎，需要停药的基本上就是间质性肺炎。对肝功能影响比较大的药物，在前3个月建议每1-2周检查一次肝功能。

瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（ ）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 ，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语   总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. 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