wuyan841106
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WS/T 4062012 lín chuáng xuè yè xué jiǎn yàn cháng guī xiàng mù fēn xī zhì liàng yào qiú
Analytical quality specifications for routine tests in clinical hematology
ICS 11. 100
C 50
中华人民共和国卫生行业标准
WS/T 4062012 临床血液学检验常规项目分析质量要求
Analytical quality specifications for routine tests in clinical hematology
《临床血液学检验常规项目分析质量要求》由中华人民共和国卫生部于2012年12月25日发布，自2013年8月1日起实施。
临床血液学检验常规项目分析质量要求
本标准按照GB/T 给出的规则起草。
本标准由卫生部临床检验标准专业委员会提出。
本标准起草单位：卫生部临床检验中心、四川大学华西医院、北京协和医院。
本标准起草人：彭明婷、周文宾、谷小林、李臣宾、吴际、陆红、江虹、李建英。
临床血液学检验常规项目分析质量要求
本标准规定了临床血液学检验常规项目（全血细胞计数和凝血试验）的分析质量要求及验证方法。
本标准适用于使用血液分析仪和血凝仪的临床实验室、室间质量评价机构或体外诊断企业的内部质量控制、外部质量评价及检测系统的性能验证。
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。
WS/T 407 医疗机构内定量检验结果的可比性验证指南
WS/T 408 临床化学设备线性评价指南
CLSI EP9A2 用患者样本进行方法学比对及偏倚评估：批准指南～第二版（Method parison and bias estimation using patient samples: roved guidelineSecond edition）
下列术语和定义适用于本文件。
血液分析仪 hematology *** yzer
血细胞分析仪
主要用于检测血液样本，能对血液中的有形成分进行定性、定量分析，并提供相关信息的仪器。
血凝仪 coagulation *** yzer
血液凝固分析仪
检测凝血功能相关参数的分析仪器。
验证 verification
提供客观证据以认定规定要求得到满足。
携带污染 carryover
由测量系统将一个检测样品反应携带到另一个检测样品反应的分析物不连续的量，由此错误地影响了另一个检测样品的表现量。
精密度 precision
在规定的条件下，独立检测结果间的一致程度，精密度的度量通常以不精密度表示。
不精密度 imprecision
同一实验室用同种方法在多次独立检测中分析同一样品所得结果的离散程度。
批内精密度 withinrun precision
在相同的检测条件下，对同一被测物进行连续测量所得结果间的一致程度。
注：批内精密度又称为重短性。
日间精密度 interday precision
在不同天内对同一被测物进行重复测量所得结果间的一致程度。
线性 linearity
检测样本时，在一定范围内可以直接按比例关系得出分析物含量的能力。
正确度 trueness
一系列检测结果的均值与靶值之间的一致程度，以偏倚表示。
偏倚 bias
同一实验室用同种方法在多次独立检测中分析同一样品所得结果的均值与靶值之间的差异。
注1：靶值可以是参考方法测定值、有证标准物质定值或其他适当定值，如室间质量评价计划的统计值。
注2：偏倚一般通过分析有证标准物质及其他适当参考物质、与参考方法或已知准确度的其他方法（如公认的指定比对方法）比对而获得。
注3：偏倚可用绝对值或相对值表示。
注4：偏倚有方向性，即可能是正偏倚或负偏倚。
准确度 accuracy
单次检测结果与参考值间的一致程度，以误差表示。
总误差 total error
实验室用某方法在多次独立检测中分析某样品所得各个结果值与靶值之差在一定置信区间内的最大允许范围。
可比性 parability
使用不同的检测程序测定某种分析物获得的检测结果间的一致性。结果间的差异不超过规定的可接受标准时，可认为结果具有可比性。
下列缩略语适用于本文件。
APTT 活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time）
CLSI 美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute）
Fib 纤维蛋白原测定（fibrinogen）
Hb 血红蛋白测定（hemoglobin）
Hct 血细胞比容测定（hematocrit）
MCV 平均红细胞容积（mean corpuscular volume）
MCH 平均红细胞血红蛋白含量（mean corpuScular hemoglobin）
MCHC 平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemogolobin concentration）
Plt 血小板计数（platelet）
PT 凝血酶原时间（prothrormbin time）
RBC 红细胞计数（red blood cell count）
WBC 白细胞计数（white blood cell count）
血液分析仪本底计数各参数的结果应符合表1的要求。
表1 血液分析仪本底计数的检测要求
用稀释液作为样本在分析仪上连续检测3次，3次检测结果的最大值应在允许范围内。
血液分析仪的携带污染率应符合表2的要求。
表2 血液分析仪携带污染检测要求
分别针对不同检测项目，取一份高浓度的临床样本（EDTAK2或EDTAK3抗凝静脉血），混合均匀后连续测定3次；再取一份低浓度的临床样本，混合均匀后连续测定3次。按式（l）计算携带污染率。
式中：
CR 携带污染率；
L1 低浓度临床样本的第1次测定值；
L3——低浓度临麻样本的第3次测定值；
H3——高浓度临床样本的第3次测定值。
不同检测项目所选高、低浓度样本的浓度水平应符合表3的要求。
表3 携带污染率验证样本的浓度要求
批内精密度以连续检测结果的变异系数为评价指标，批内精密度应达到厂家说明书的要求，检测正常浓度水平新鲜血的批内精密度至少应符合表4的要求。
表4 批内精密度检测要求
取一份浓度水平在上述检测范围内的临床样本，按常规方法重复检测11次，计算后10次检测结果的算术平均值和标准差，按照式（2）计算变异系数。
式中：
CV变异系数；
s——标准差；
——算数平均值。
日间精密度以室内质控在控结果的变异系数为评价指标，日间精密度应符合表5的要求。
表5 日间精密度检测要求
至少使用两个浓度水平（包含正常和异常水平）的质控品，在检测当天至少进行一次室内质控，剔除失控数据（失控结果已得到纠正）后按批号或者月份计算在控数据的变异系数。
线性回归方程的斜率在1±0. 05范围内，相关系数r≥或r2≥。WBC、RBC、Hb和Plt项目满足要求的线性范围在厂家说明书规定的范围内。
验证方法按照WS/T 408的要求进行。
正确度验证以偏倚为评价指标，偏倚应符合表6的要求。
表6 正确度验证的允许偏倚
至少使用10份检测结果在参考区间内的新鲜血样本，每份样本检测两次，计算20次以上检测结果的均值，以校准实验室的定值或临床实验室内部规范操作检测系统（如使用配套试剂、用配套校准物定期进行仪器校准、仪器性能良好、规范地开展室内质量控制、参加室间质量评价成绩优良、检测程序规范、人员经过良好培训的检测系统）的测定均值为标准，计算偏倚。
使用不同吸样模式检测样本并报告结果时。
同一台血液分析仪不同吸样模式的结果可比性应符合表7的要求。
表7 血液分析仪不同吸样模式的结果可比性要求
每次校准后，取5份临床样本分别使用不同模式进行检测，每份样本各检测两次，分别计算两种模式下检测结果均值间的相对差异，结果应符合表7的要求。
实验室内的结果可比性以相对偏差为评价指标，相对偏差应符合表8的要求。
新仪器使用前，配套检测系统至少使用20份临床样本（浓度要求见表8），每份样本分别使用临床实验室内部规范操作检测系统和被比对仪器进行检测，以内部规范操作检测系统的测定结果为标准，计算相对偏差，每个检测项目的相对偏差符合表8要求的比例应≥80%。
新仪器使用前，非配套检测系统按CLSI颁布的EP9A9文件与配套检测系统进行比对，至少使用40份临床样本（浓度要求见表8），计算相对偏差，每个检测项目的相对偏差符合表8要求的比例应≥80%。然后再按的方法进行验证。
常规检测仪器使用过程中，至少使用20份临床样本（血细胞计数项目所选标本的浓度水平应符合表8的要求，其他检测项目所选标本应含正常、异常浓度水平各占50%;比对可分次进行）定期（至少半年）进行一次结果比对，每个检测项目的相对偏差符合表8要求的比例应≥80%。
以下情况，可按WS/T 407的方法和要求进行比对：
a） 室内质控结果有漂移趋势时；
b） 室间质评结果不合格，采取纠正措施后；
c） 更换试剂批号（必要时）；
d） 更换重要部件或重大维修后；
e） 软件程序变更后；
f） 临床医生对结果的可比性有疑问时；
g） 患者投诉对结果可比性有疑问（需要确认时）；
h） 需要提高周期性比对频率时（如每季度或每月一次）。
表8 可比性验证的允许偏差及比对样本的浓度要求
WBC
×109 /L
表8（续）
RBC
×1012 /L
Hb
g/L
Plt
×109 /L
准确度验证以总误差为评价指标，用相对偏差表示，相对偏差应符合表9的要求。
表9 准确度验证的允许偏差
至少使用5份质评物或定值临床样本分别进行单次检测，计算每份样本检测结果与靶值（公议值或参考值）的相对偏差，每个检测项目的相对偏差符合表9要求的比例应≥80%。
批内精密度以连续检测结果的变异系数为评价指标，凝血试验的批内精密度应符合表10的要求。
表10 凝血试验批内精密度检测要求
a 异常样本的浓度水平要求大于仪器检测结果参考区间中位值的2倍。
b Fib异常样本的浓度要求大于6 g／L或小于 g/L 。
取3个浓度水平（包含位于正常、中度异常和高度异常）的临床样本（枸橼酸钠抗凝血浆）或质控品各一支，每支样本按常规方法重复检测11次，计算后10次检测结果的算术平均值和标准差，按照式（2）计算变异系数。
日间精密度以室内质控在控结果的变异系数为评价指标，日间精密度应符合表11的要求。
表11 凝血试验的日间精密度检测要求
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至少使用两个浓度水平（包含正常和异常水平）的质控品，在检测当天至少进行一次室内质控，剔除失控数据后（失控结果已得到纠正）按批号或者月份计算在控数据的变异系数。
线性回归方程的斜率在1±0. 05范围内，相关系数r≥或r2≥。Fib 项目满足要求的线性范围在厂家说明书规定的范围内。
验证方法按照WS/T 408的要求进行。
正确度验证结果以偏倚为评价指标，Fib的偏倚应≤10%.
至少使用10份检测结果在参考区问范围内的临床样本，每份样本检测两次，计算20次以上检测结果的均值，以校准实验室的定值或临床实验室内部规范操作检测系统（Clauss法）的测定均值为标准，计算偏倚。
准确度验证以总误差为评价指标，用相对偏差表示，相对偏差应符合表12的要求。
表12 准确度验证的允许偏差
至少使用5份质评物或定值临床样本分别进行单次检测，计算每份样本检测结果与靶值（公议值或参考值）的相对偏差，每个检测项目的相对偏差符合表12要求的比例应≥80%。
[1] CLSI: H26A2 Validation,Verification,and Quality Assurance of Automated Hermatology. Analyzers ; roved StandardSecond Edition. CLSI document. Wayne, Pa. : Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.
[2] CLSI: H57A Protocol for the Evaluation, Validation, and Implementation of Coagulometers, roved Guideline, CLSI document. Wayne, Pa.: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.
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动脉粥状硬化即动脉血管内壁发生胆固醇与脂肪物质堆积的现象，会提高血栓 (在血管内出现的块状物，通常由胆固醇、脂肪、纤维物、以及凝固的血所组成) 形成风险。
研究显示 30 岁以上的成人约有 30% 发生动脉粥状硬化，到了 40 岁则超过一半的人会有此现象。由此可知，有相当多的成人随时可能发生血栓，当血栓出现在深部静脉就会造成深层静脉栓塞 (deep vein thrombosis, DVT)；当血栓在肺部形成就会造成肺栓塞 (pulmonary emboli *** , PE)；而当血栓出现在脑血管或冠状动脉，就会分别引发脑中风和心肌梗塞。容易产生血栓的体质泛称为「thrombophilia」，可能因先天基因遗传变异，或后天的 手术、癌症、怀孕或服用特定药物改变凝血机制，抑或是先天与后天的因子彼此交互影响所致 [注 1]。而造成先天性 thrombophilia 的机制包括 [注 2、3]：
上述两种基因变异主要发生于西方族群。
上述三种缺乏症是造成亚洲族群发生先天性 thrombophilia 之主要元凶。
血栓引起的心血管和脑血管事件在全球十大死因长年名列前茅，也会造成相当沉重的医疗支出和照护负担。为了预防血栓形成，每年有数百万的患者在使用抗血栓药物。目前临床上所用的抗血栓药物，其作用机制主要分为抗血小板药物或抗凝血药物 [注 4]。血小板是血栓发展过程中很重要的一环，因此参与血小板附着、活化、聚集，到最后形成血栓的过程之所有活性因子或受体，理论上都可做为抗血小板药物之治疗标的。而抗凝血药物则会作用于凝血系统内源途径、外源途径、及凝血酶 (thrombin)，也是常见的治疗选择。不过即使是新型的口服抗凝血剂 (NOACs)，都仍可能发生令人担心的副作用 ―出血。试想，如果将身体的凝血机制压抑以减少血栓的形成，万一内部的血管因外力或老化而出现渗血或出血，此时被压抑的凝血机制恐无法及时控制，可能会衍生消化道大出血、内出血、或出血性脑中风等问题。现在的抗血栓药物难以同时达到预防血栓又不造成出血的理想平衡。不过若能选择性的阻断凝血连锁反应的其中一条路径，说不定就能抑制凝血，又不会造成出血。
遗传学和分子生物学研究显示内源凝血途径相较于外源途径及共同途径，对于止血的重要性相对较低。此外，研究显示内源途径有一个很重要的蛋白质 ― Factor XI，如果基因发生缺陷以致该蛋白质部表现或功能受限，对降低静脉栓塞和中风有很大的帮助。
各种动物实验的结果显示，作用于 Factor XI 的抗体、小分子、或反序抑制剂 (antisense inhibitors) 在对抗血栓的形成颇有效果；剔除小鼠的 Factor XI 基因也被发现有助于对抗动脉栓塞 [注 5、6]。更重要的是，缺乏 Factor XI 似乎不会提高出血风险，故研究人员推断若能有效抑制 Factor XI，或许真的就能阻绝血栓形成，但出血风险又会比传统抗血栓药物更低。
美国加州大学旧金山分校与辉瑞大药厂近期发表一种新的人类 IgG1 抗体 ― DEF，能够选择性的结合在活化的 Factor XI 之活性区域，但是不会影响 Factor XI 的酶原 (zymogen) 或其他凝血蛋白酶 [注 7]。由于 DEF 仅会在 Factor XI 凝血系统活化后才作用，且不会破坏酶原，因此不需要特别考量凝血因子的合成时间而计算用药剂量。动物实验显示 DEF 可有效抑制凝血，亦能预防动脉阻塞及静脉栓塞，但是不会造成出血。不过为了预防万一，研究团队还开发出第二种抗体 — revC4，在紧急状况下可迅速逆转 DEF 之活性而恢复正常凝血功能。这些研究成果显示 Factor XI 在抗血栓药物的应用值得继续投入探索，动物实验结果也令人期待 DEF、其他类似的抗 Factor XI 药物、以及逆转剂 revC4 的研发能改善目前抗血栓治疗的限制，达到更加安全有效的治疗品质。
参考文献： 1. Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:1167-73. 2. De Stefano V et al. Blood 1996; 87:3531-44. 3. Seligsohn U et al. N Engl J Med 2001; 344:1222-31. 4. Mega JL et al. Lancet. 2015; 386:281-91. 5. Gailani D et al. J Thromb Haemost 2015; 13:1383-95. 6. Müller F et al. Curr Opin Hematol 2011; 18:349-55. 7. David T et al. Sci Transl Med 2016; 8:353ra112.
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