利福平耐药论文范文

利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物均有抗菌活性。该药对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。利福平对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等。对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。细菌对利福霉素类抗生素有交叉耐药。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。

一般耐受性较好，病人的尿液，粪便，唾液，痰，汗，眼泪，皮肤可被利福布汀染成棕黄色，隐形眼镜常持久染色。中断治疗的原因有皮疹、胃肠道反应、中性粒细胞减少，偶尔出现血小板机能不全。发生率小于1%的不良反应包括流感样综合征、肝炎、溶血、关节痛、骨髓炎、呼吸困难。尚未完全确立的不良反应包括惊厥、麻木、失语、非特异性T波改变。HIV阳性患者单用利福布汀做预防性治疗时偶尔出现葡萄膜炎，若剂量增大，发生率也增高。可使用氢化可的松眼药水治疗，重症者可能数周后症状才能缓解。一旦出现葡萄膜炎应暂停利福布汀。轻症者可以再次使用，若症状复现则必须停用。 分枝杆菌利福布汀对许多分枝杆菌均有抗菌活性，对 MAC的MIC（）低于环丙沙星、氯苯吩嗪、克拉霉素、阿奇霉素、异烟肼、乙胺丁醇和阿米卡星，是利福子的1/2～1/16。对MAC的最低杀菌浓度（MBC）通常是MIC的16～32倍。对结核分枝杆菌的体外抗菌活性是利福平的2～4倍，被认为是由于利福布汀与RNA多聚酶β亚基有更高的亲和力。对麻风分枝杆菌的MIC（）是利福平的1/2。对其它非典型分枝杆菌（包括堪萨斯分校杆菌，海分枝杆菌，牛结核分枝杆菌，嗜血分枝杆菌等）的MIC<2mg/L。利福布汀对MAC具有抗菌后效应（PAE），且此效应与药物浓度呈正比。对结核分枝杆菌的PAE可达数天，但药物必须与细菌接触24h以上才有此效应。通常其它抗分枝杆菌药如异烟肼、氯苯吩嗪、环丙沙星、阿米卡星、罗红霉素等与利福布汀合用对抗菌活性具有不同程度的相加作用。MAC和结核分枝杆菌对利福布汀的原发耐药率较低，仅为利福平的1/100～1/ 1000，经诱导后耐药率的增加也远低于利福平。利福布汀是一个高亲脂性药物，具有极强的膜透过能力，可浓集于中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞内。利福布汀对MAC、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌在巨噬细胞内的抗菌活性较利福平强。若与环丙沙星、乙胺丁醇、阿米卡星等药联用可增强胞内杀菌活性。利福布汀对MAC感染鼠的疗效与药物敏感度、剂量、给药时间和疗程有关，体内抗MAC效果优于阿齐霉素和利福喷汀。乙胺丁醇和克拉霉素的联合治疗效果好于单独用药。利福布汀对结核分枝杆菌感染鼠的治疗效果优于异烟肼，对异烟肼耐药菌同样有效，且治疗周期更短。其它细菌及微生物除分枝杆菌外，利福布汀对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和酿脓链球菌也有很强抗菌活性（MIC< ），对肺炎链球菌和粪链球菌活性较弱（MIC 分别为和25mg/L），对肠杆菌科细菌抗菌活性很弱，但在某些促渗透多肽的作用下可提高活性。另外，利福布汀对奈瑟氏球菌、嗜血菌、军团菌、弯曲菌也有强抗菌活性。其中对杜氏嗜血菌、空肠弯曲菌和幽门螺杆菌的MIC分别为、和。利福布汀对砂眼衣原体的MIC<，且不被诱导耐药。利福布汀对鼠弓形体有效，能显著提高弓形虫感染鼠的存活率。 体内过程与药物动力学利福布汀口服吸收较差，生物利用度约为20%，食物影响吸收速度仅不影响吸收程度[表现为血药峰浓度降低，达峰时间延长，但药一时曲线下面积（AUC）不变]。利福布汀能透入各种组织与体液，尤以胆道中浓度最高，可达血药浓度的300～500倍，脑脊液中含药量较低，约为血药浓度的50%。正常人口服 600mg后3h达峰浓度～，远低于利福平（12～14mg/L）。血浆半衰期个体差异较大，平均为45 ±16h，远大于利福平（±）。血浆蛋白结合率为72%～85%，分布容积为45±17L/kg，总体清除率为±（h·kg）。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。药物经肝药酶代谢，主要代谢产物为25－O-去乙酰利福布汀和31- OH-利福布汀，前者有与母体相同的抗菌活性，后者抗菌活性为母体的1/10。肝功能轻度损害时，体内药物动力学行为无明显改变；当肝功能受损严重时，AUC 增加明显。肾功能不全时，末发现药物蓄积现象，性别和年龄对其体内过程无明显影响。同利福平一样，利福布汀对肝微粒体酶有诱导作用，连续用药10d，AUC 下降38%，血药浓度也逐渐下降。药物相互作用由于利福布汀能诱导肝微粒体酶，因此作为肝微粒体底物的药物若同时服用，代谢要受影响，如齐多夫定与利福布汀合用，其血药峰浓度下降48%，AUC下降32%。相反，利福布汀与具有酶抑制作用的药物合用时，其本身代谢也要受影响，如与氟康唑合用，其血药峰浓度和AUC均增大，血药清除率降低。利福布汀与克拉霉素的作用具有双向性，前者可加速后者的代谢进程，而后者可延缓前者的代谢进程。 MAC感染一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明，单剂量给予艾滋病患者利福布汀300mg，可有效降低MAC感染的发生率。患者的耐受良好，长期给药无耐药菌出现。对于艾滋病患者MAC感染的治疗多采取联合用药，如利福布汀、氯苯吩嗪、异烟肼、乙胺丁醇四联疗法，6个月内痰菌阴转率达70%。但另外的研究表明，大环内酯类抗生素（克拉霉素，阿奇霉素）和乙胺丁醇二联疗法的疗效似乎更好。结核分枝杆菌感染艾滋病患者的结核分枝杆菌感染多采取联合化疗。在一项对照研究中，利福布汀+异烟肼在6个月疗程中痰菌阴转率和临床症状体征的改善与利福子+异烟肼相似，但利福布汀阴转时间更短。多中心对照研究表明，利福布汀联合其它抗结核药治疗结核分枝杆菌感染（无HIV感染）在痰菌阴转和临床症状改善上优于利福平，150mg剂量组与300mg剂量组的疗效相当，但不良反应发生率更低。对多重耐药（利福平和异烟肼）结核分枝杆菌的治疗，利福布汀的痰菌阴转率可达34%，大多数患者的临床症状消失。 合并活动性结核病人在没有其他抗结核药物联合治疗的情况下，利福布汀不能用于预防MAC，易导致结核分枝杆菌对利福布汀和利福平产生耐药。目前还没有证据说明利福布汀可用于结核病的预防治疗，需要同时预防结核病和 MAC的患者应同时口服INH和利福布汀。 2.妊娠期：动物实验中本品对胎儿骨骼生长有影响，故妊娠妇女只有在利大于弊时方可使用。3.合并严重肾功能损害的剂量应减半，而轻、中度肾功能损害者无需调整剂量。岁以下婴儿每日平均剂量为，2～10岁，14～16岁4mg/kg。其不良反应主要包括白血病、中性粒细胞减少和皮疹，还有角膜沉积症，但并不影响视力。喂药时最好与食物混合。5.逾量处理：洗胃后向胃内注入活性炭糊，可以帮助吸收胃肠道内残存的药物。由于85%的利福布汀与蛋白结合，它广泛分布在组织内，很少通过尿道排泄，因此血透和利尿都不能有效减少患者体内残存药物。

抗生素的不良反应【摘要】 目的 帮助临床医生了解抗生素的药物不良反应，促进临床合理使用抗生素药物，保证患者用药安全、有效、合理。方法 复习文献资料，从过敏反应、毒性反应、特异性反应、二重感染、联合用药引起或加重不良反应等几个方面，综述抗生素的药物不良反应及临床危害。结果 抗生素的药物不良反应可以预防和控制，应重视患者用药过程中的临床监护。结论 抗生素的药物不良反应应引起临床医生的高度重视。【关键词】 抗生素；不良反应药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等〔1〕。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应〔2〕。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡〔3〕。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义〔4〕。1 过敏反应抗生素引起的过敏反应最为常见〔5〕,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如：经常接触链霉素或青霉素，常在3～12个月内发生。 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）〔6〕、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。2 毒性反应抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。 对神经系统的毒性 如：青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道，大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用，可诱导肌无力危象。 肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。 肝脏毒性〔7〕 如：两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎，头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高，链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。 对血液系统毒性 如：氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症，大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常，第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。 免疫系统的毒性 如：两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素〔6〕。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如：口服四环素类、青霉素类等，其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药，也可引起胃肠道反应。 心脏毒性 大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用，两性霉素B对心肌有损害作用，林可霉素偶见致心律失常。3 特异性反应特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。4 二重感染在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应〔8〕在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K，从而增强抗凝药的作用。 与茶碱类药物合用 大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统，使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时，茶碱血药浓度可增加约40%，而茶碱可影响红霉素的吸收，使红霉素的峰浓度降低。 与降糖药合用 氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时，可抑制后者的代谢，使其半衰期延长，血药浓度增加，作用增强，可导致急性低血糖。 与利尿剂合用 氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时，有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性，原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时，可引起严重的肾坏死性改变，停用甘露醇后，移植肾的功能可得到恢复。 与其他药物合用 红霉素、四环素与制酸剂合用时，可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时，可引起卡马西平中毒症状。综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测〔9～11〕。同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等〔12〕。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。护理人员与患者接触较多，认真细致的护理工作，特别是对儿童及老年患者的周到护理，是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训，增加他们这方面的知识，以便及时发现问题及时报告和处理。一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。【参考文献】1 张克义,赵乃才.临床药物不良反应大典.沈阳:辽宁科学技术出版社, 2001， 杨利平.再谈抗菌药物的合理应用.医学理论与实践，2004,17(2): 王正春,李秋,王珊.药物不良反应803例分析.医药导报，2004,23(9): 张立新,王秀美.抗生素应用中的问题与探讨.实用医技杂志，2004,11(8)： 张紫洞,熊方武.药物导致的变态反应、过敏反应.抗感染药学，2004,1(2): 吴文臻,刘建慧.药疹220例临床分析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5)： 程悦.联合用药致变态反应探析.现代中西医结合杂志，2004,13(13): 马冬梅,李净,舒丽伟.如何合理使用抗生素.黑龙江医学，2004,28(12): 吴安华.临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题.中国医院，2004,8(8)： 高素华.抗生素滥用的危害.内蒙古医学杂志，2005,37(11): 魏健,郦柏平,赵永根,等.抗生素合理应用自动监控系统的构建.中华医院管理杂志，2004,20(8)：479-481.