二甲双胍论文引用文献

二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物，但很少有人知道，这一药物的来源是山羊豆。 山羊豆如今遍布世界各地，最初被当做牧草被美国政府引进，但人们发现它会使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，原因是它富含胍类化合物，一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。 在上个世纪20年代，这种牧草引起德国科学家唐累特的注意。因为，山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，唐累特从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现它具有明显的治疗糖尿病的作用。山羊豆碱的精确结构是异戊烯胍，这就是二甲双胍最早的雏形。 1927年，法国发表的一些研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。但是，这并未让山羊豆碱成为一款药物，毕竟山羊豆碱容易引起低血糖，而低血糖的风险太高，且本身，这一天然物质不但能降糖，还具有严重的毒性，因此，科学家们只能着手改造这一化合物，另辟蹊径。 胰岛素风靡，让“双胍”生不逢时 在山羊豆碱不适宜作为药物使用的情况下，科学家们以异戊烯胍为基础，源源不断地合成出一系列胍类衍生物。尤其是双胍类化合物，其降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。 但是，当双胍类化合物还未推向市场之前，问题就来了，双胍类化合物的微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。 在胰岛素发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，以二甲双胍为代表的双胍类化合物只得继续隐姓埋名。 回首往事，糖尿病现代奠基人.乔斯林在20世纪20年代的一句话能够解释二甲双胍是多么得不走运：“随着饮食治疗和胰岛素的应用，现今糖尿病治疗得到了明显的改观，在这种情况下，要想评价其他任何一种新的治疗手段的价值都极其困难。” “三个胍兄弟”的斗争 随着对胰岛素的不断研究，问题也不断显现：严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。 第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。 来自法国的糖尿病学家让·斯特恩被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。 1957年，斯特恩发表了关于二甲双胍的研究论文，但是，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文同时发表。 在施贵宝的支持下，二甲双胍以“格华止”的商品名在法国上市，但是，在最初的竞争中，由于二甲双胍的降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国，苯乙双胍在60年代大出风头。 但是，美国科学家逐渐发现苯乙双胍导致乳酸酸中毒的风险高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。 对此，斯特恩没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。 施贵宝营销得法，格华止加入重磅俱乐部 因为受苯乙双胍乳酸酸中毒的影响，施贵宝打算让格华止在美国上市的想法几乎不可能。 面对质疑，施贵宝并没有放弃，而是坚持进行高风险的临床研究，这就是糖尿病历史上著名的“UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究），正如乔斯林所说，“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验”，最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。 这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。 FDA看到了施贵宝的努力和决心后，在UKPDS研究的一些数据初步发布后，格华止的安全性得到了肯定。最终，格华止的控释剂型于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。 格华止的意思就是“噬糖者”，上市后，为了尽快在专利过期之前取得足够的回报，施贵宝的广告足够大胆：“对所有类型的糖尿病有效”、“长期使用无副作用”、“安全无毒”、“无血管损伤的危险”。这些字眼放在今天足以使人们对生产厂家的江湖位置产生强烈的怀疑，但在当时，这些促销宣传确实经受住了时间的考验，人们渐渐认识到格华止“确实与磺脲类完全不同”，“开辟了糖尿病治疗的一个新方向”。二甲双胍的前景似乎不错。 随着UKPDS研究成果的发布，格华止的销售额迅速上升。2001年，其销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42%，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。 如今，二甲双胍已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”，虽然要做到这一点就犹如当年二甲双胍从胰岛素和磺脲类的阴影中脱颖而出那么困难。 （生物探索/艾美仕 2015/07/15 ）

夏天来啦！又到了露胳膊露腿、展现美好身材的时候，减肥又变成爱美人士的重要功课，有上私教课的，有吃代餐的，还有一招“吃胍神药减肥法”正在网上悄然兴起，据说不少网红都在吐血推荐。

啥是“吃胍神药减肥法”？真的能减肥吗？

这个“胍”是啥？

这个“胍”就是二甲双胍。它是治疗2型糖尿病最常用的处方药，可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素的敏感性。

近年来，二甲双胍被发现在心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、抗衰老等方面能够发挥有益作用，但具体的机制尚不明确。2019年末，国际顶尖学术期刊《Nature》发表了一篇题为《GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance》的研究论文。首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导生长分化因子15（GDF15）表达的主要部位，二甲双胍可提高GDF15的循环水平，而GDF15可通过脑干限制性受体来减少食物摄入并降低体重。正是因为有了这个研究结果，所以才有人认定二甲双胍能用来减肥。

这个“胍”减重效果如何？

《Nature》那篇研究论文中指出，与安慰剂组相比，患有心血管疾病的非糖尿病患者接受二甲双胍治疗18个月，可减重约，同时伴有GDF15循环水平持续升高。因此，文章推断二甲双胍依赖于GDF15来抑制食欲、减轻体重、改善胰岛素抵抗。

但是， 划重点了 ——首先，这些临床试验是在特定人群中进行的，受试者多是真正的肥胖且对胰岛素耐受的人士，并非体重正常的人群；其次，从“18个月减重约”的结果来分析，二甲双胍的减重效果温和有限。

此“胍”还有副作用！

服用二甲双胍最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。另有报道称，服用二甲双胍还会有偶发的代谢和营养障碍、乳酸酸中毒等，若长期服用二甲双胍则可能减少维生素B12的吸收，甚至出现巨幼红细胞贫血。

需要特别强调的是， 只有真正的肥胖症患者才需要在医生的指导下进行药物减肥，体重正常人士应慎用药物减肥 。

2019年中华医学会发布的《肥胖症基层诊疗指南》指出，肥胖的诊断标准之一体重指数（BMI）是目前临床上常用的简易指标，只有当BMI 28或者BMI 24且出现肥胖并发症时，才推荐药物治疗。

BMI（kg/m2）=体重/身高2

表1 BMI值诊断肥胖的标准

对照上表，很多要“减肥”的姑娘其实是“体重正常”，压根儿不符合药物减肥的条件！

二甲双胍目前仅适用于肥胖伴有胰岛素抵抗患者。 健康 非肥胖人士服用二甲双胍等药物减肥应三思而慎行。合理饮食多运动，保持正常体重，才是 健康 的真谛！

导语： 现在市面上最为有效的降糖药物当属二甲双胍拉利于阿卡波糖， 二甲双胍在临床上有60多年的使用 历史 ，可以说是当前全球范围内使用的较为广泛的口服降糖药之一， 近年来推出的阿卡波糖这一款这样血糖药物也不甘落后， 患者在使用阿卡波糖这款药的过程中可以取得很好的降糖功效， 那么这两种药物究竟应该如何选择呢他们又有何种优势接下来这些问题都将在我们的文章中得到解答。

二甲双胍和阿卡波糖就像降糖药物界的兄弟，哥哥二甲双胍使用的 历史 很长久，弟弟阿卡波糖能力也不逊色，它们在帮助人类抗高血糖时产生的功效十分显著， 二甲双胍在单药/联合治疗疗效中有较强的安全性和预防性，阿卡波糖治疗疗效，受到大众肯定耐受性强， 针对这两者的优势，我们做出了总结。

①二甲双胍

二甲双胍作为一种口服降糖药， 它的临床优势在于不引起低BG，不增加体重，保护心血管。 科学家们在不同的年限，对二甲双胍所产生的抑制机制做了相关的研究,随着科学家们对二甲双胍这款药物不断加深了解，越来越能够还原其机制了。早在2001年时， 科学家们就发现二甲双胍可以通过激活AMPK来抑制肝脏糖异生以及肝细胞脂肪堆积。 2015年的时候，科学家们研究发现，二甲双胍主要是走肠道-迷走神经-下丘脑-迷走神经-肝脏轴抑制糖异生这条路，可以让长促胰岛素激活 AMPK发挥相应作用。

针对二甲双胍能够降低BG机制的研究也不输其后，2010年的研究中发现， 二甲双胍可以敲除掉小白鼠肝脏内的AMPK／LKB1，从而实现降低BG 。2014年，科学家们对其进行了研究，发现 二甲双胍可以抑制线粒体甘油三磷酸脱氢酶，增加了干细胞内的还原状态 ，当然后续还有更多需要等待解决的问题，还要把时间交给科学家们去做研究，总而言之，二甲双胍作为一种广受欢迎的降糖药，名副其实。

②阿卡波糖

阿卡波糖由拜耳医药保健公司研发，作为一款降糖药，它的功力自然不容小觑，在临床实验中， 阿卡波糖常用于控制二型糖尿病患者以及糖耐量低减者的餐后血糖。 阿卡波糖的降糖机制与食物中的碳水化合物含量相关，也就是说，当我们使用的 碳水化合物含量越高，阿卡波糖延缓血糖升高的效果就越强。

阿卡波糖主要是针对与糖代谢有关的酶类进行抑制，像是蔗糖酶、葡聚糖酶，麦芽糖酶，异麦芽糖酶等等，和多种酶，保持着较好的亲和力，不过局限性非常明显，主要表现在吃下阿布卡波糖， 这款药的4小时内降血糖作用很强，但随着时间增加，4小时后血糖会回到最初的水平。 这里推荐患者长期服用阿卡波糖，这样疗效会更好。

通过以上的介绍，或许大家对二甲双胍和阿卡波糖的优势有了一些了解， 其实选择哪一种药物还需要根据医生的具体检测去决定，不能因为认为某种药就好过另一种药，药效和价格并不是一款药最适合自己的因素 ，针对身体的接受能力而言，疗效不加重身体负担，且可以起到一定抑制作用，那么这款药就是最适合自己的。

二甲双胍和阿卡波糖都是用来治疗二型糖尿病的，但是他们哪一种降糖的力度更好呢？其实针对这个问问题，科学家们早早就做出了研究。我们再来复习一下二甲双胍和阿卡波糖的具体作用机制。

二甲双胍是一种口服降糖药，可以抑制肝脏中的葡萄糖输出，促进肌肉脂肪和肝脏细胞从血液中吸取更多的葡萄糖，从而实现较好的降糖效果。阿卡波糖是一款新型降糖药，主要作用的场合在肠道，阿卡波糖抑制了葡萄糖苷水解酶，阻碍多糖和蔗糖降解 ，此时肠道对葡萄糖的吸收变慢，餐后的血糖不会升高的这么快，所以也有一定的降糖功效。

医学家们对医院中的70例二型糖尿病患者做了治疗方面的数据统计， 将这70例患者分成两组，一组是对照组服用二甲双胍，另一组是观察组服用阿卡波糖和二甲双胍 ，根据数周的跟踪研究，发现不管是单药还是联用药，都可以控制患者的血糖水平。

值得注意的一点是将阿卡波糖和二甲双胍连用科学家们观察餐后两小时血糖下降的程度低于对照组，可能的原因是阿卡波糖延缓了肠道糖类的吸收。 然后再对比这两组患者的BMI指数，甘油三酯和血清总胆固醇水平，服用了二甲双胍和阿卡波糖的观察组表现要优于对照组，不过不良反应也十分明显。

通过以上降血糖的实验对照中，我们不难发现，其实 阿卡波糖对人体的不良反应作用较大，主要出现的症状有腹胀，腹痛，腹泻，推测的原因是使用阿卡波糖后，这款药在小肠内滞留时间较长，肠道中的细菌酵解产气增多，所以会引起患者腹部不适。

这并不是说这款药就不能够使用了其实经常使用阿卡波糖，可以让患者产生耐受性，而且将阿卡波糖与二甲双胍联用的话，他们的安全性较高。

使用方法决定了治疗的疗效如何单用二甲双胍治疗糖尿病的效果不错，但比起二甲双胍，联合阿卡波糖治疗降糖力度始终有限 ，单独使用可能会增加其中一种药物的副作用，但是联合使用的话药物之间的成分会起到互补作用，也就避免太强的药物副作用产生了。

结语： 一个是降糖药品界的老大哥，一个是新星小弟和阿卡波糖都呈现出了其优势之处。 单用一种药物疗效有限，而且可能会增加不良反应的发生率，如果连用的话疗效不仅会上升，才能够适时降低不良反应， 究竟选择哪种药还是要听医生的话，有些人适合二甲双胍，有些人适合阿卡波糖，有些人的病情需要二者联用，不同阶段选用不同的药，适合自己的才是最好的。

参考文献：

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[3]张波庆,江淼,余颖.二甲双胍联合阿卡波糖治疗2型糖尿病的效果观察[J].中国生化药物杂志,2016,36(02):116-118.