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在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。关于TP53基因突变常见于各种基因检测公司的报告，但是指导方面并不全面，癌度汇总最新的文献报道和基因检测公司的检测报告，希望对患者和家属有助益。
1、为什么抑癌基因的靶向药物开发较难
影响肿瘤发生的基因分为两类：
一种是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞是一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。一般原癌基因的突变是只在特点的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者那种形式突变都可以的，如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特点突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活，所以针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。
第二种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。比如一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。
图1：肿瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突变形式、频率
2、TP53基因的突变情况
TP53是一个抑癌基因，很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述，TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性，不大可能完全一致，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。原则上TP53的基因突变可以发生在任何地方，因为只要是突变导致P53蛋白失去了功能即可，如下图2所示。临床研究证实肿瘤中的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点，图2的外显子测序检测到的突变分别非常零散，但可能很多突变对肿瘤的发生没有太大影响。
图2：外显子测序检测到的TP53突变分别情况
TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居中也达到了60%多（见图3）。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡，临床试验证实了P53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。
一项涵盖12个肿瘤类型，共计3281例肿瘤的检测发现，TP53的平均突变频率约为42%，所以很多基因检测报告测出来TP53突变是正常的，因为这个基因突变频率确实很高。而且研究者已经证实，该基因如果发生突变，肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。虽然血液肿瘤里TP53突变突变频率较低（5%-15%），但是该基因突变与临床结果相关度最高，TP53基因突变导致异常核型，较差的预后。也有研究报道，如果晚期卵巢浆液性腺癌患者发生TP53突变，则对化疗产生抗性。如果存在TP53基因的失活突变，则头颈部鳞状细胞癌的患者进行手术治疗的预后较差。与此相反，如果是非小细胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突变，则生存期较短。癌度需要提醒大家着重注意的是，这些TP53基因突变和预后的研究都是关联性分析研究，其实没有探索清楚里面的机制，权作参考。
图3：TP53基因在不同癌种类型的突变频率，n为检测的样本数目
3、针对TP53基因突变的药物
目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，或者这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。针对TP53的药物作用机理主要有以下几种;
第一：突变P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。
第二：特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。
其他的治疗措施包含野生型TP53基因导入的基因治疗（下面有详述），以及利用TP53基因的突变，进行协同致死疗法。所谓的协同致死是既然TP53这么重要的基因在肿瘤细胞里失活了，那么就干脆再敲掉一个关键的基因，导致肿瘤细胞凋亡。这个与卵巢癌的靶向药物奥拉帕尼思路是一样的。
图4：TP53基因相关的靶向药物
以上的靶向药物仅限于参考，但是需要明确的是，目前TP53基因突变确实是没有靶向药物，即便是临床药物，也是针对不同的位点。如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248，如果是一个失活突变，或者不是这三个位点，那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。当然MK-1775这个药物是这对TP53基因失活突变的。对于这些药物，我们一起期待它们的临床试验结果，及早上市。
4、正常TP53基因进行基因治疗
大部分肿瘤里TP53基因失去了功能，不管是这个基因是点突变，还是失活突变。因此一个美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因导入肿瘤细胞，让肿瘤细胞重新表达一个正常的P53蛋白，这样可以促进细胞周期停滞，把那些携带大量变异的肿瘤细胞给阻滞在某个细胞周期，肿瘤细胞凋亡。不过需要着重注意的是导入TP53基因的载体不能是逆转录病毒，该类病毒只能感染分裂复制的细胞，且会整合入宿主基因组引起恶性转化。目前较为成熟的基因治疗载体是腺病毒载体，其不整合如宿主基因组，可感染分裂期和静止期细胞。大量的研究表明腺病毒介导的TP53基因感染肿瘤细胞后，没有明显的副作用，但是治疗效率低，一项I期临床试验中，28例非小细胞肺癌患者接受治疗，50%的患者有TP53基因表达升高和肿瘤细胞发生凋亡，但是仅有两例发生肿瘤消退现象。
世界首个基因治疗药物“重组腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是2003年获批的。但目前知晓今又生的医生也并不多。一个药品要想获得临床医学的认可，必须基于很多的、连续的临床试验数据，我们看到很多跨国药企的靶向药物，不断地进行相关的临床试验，产生一系列的数据，而这恰恰是该药所欠缺的，该药所属公司的内部缠斗可能会是一个原因，钱和注意力都被用来打官司去了。
北京大学肿瘤医院张珊文教授对该药评论是：首先，药厂说明书将“今又生”定义为广谱抗癌药物，但从临床上看，今又生不能单独用药起作用，而是和传统放化疗结合来用，这个上面我们也阐释过了。其次，很多内科大夫习惯与静脉注射，由于今又生是一种腺病毒制剂，引起的抗原和抗体反应使得药物没到肿瘤病灶就被人体免疫消灭了。应该是将药物直接注射到肿瘤内，如瘤内注射、或经肝动脉泵注射或腹腔灌注。张珊文教授的研究表明，42名鼻咽癌患者联合使用P53基因药物和传统放疗。相比40名单独使用放疗的对照组。患者的5年生存率提高了（见下图，详情可见第六篇参考文献）。另外还有研究报道P53结合放疗治疗局部进展期宫颈癌，5年生存率比单独放疗提高了。在胰腺癌、癌性腹膜炎等也都有研究报道。
图5：鼻咽癌患者接受今又生联合放疗（GRT）与单独放疗（RT）的OS对比
除了今又生这个药物之外，还有一种靶向于突变P53基因的复制选择性腺病毒Onyx-015，该病毒也称为融瘤病毒。国内有类似于Onyx-015融瘤病毒H101进入了III期临床。
关于基因治疗，导入TP53基因我一直是持怀疑态度的，因为我一直怀疑导入一个正常TP53是否能恰当表达，而且肿瘤已经发生且基因突变非常复杂，单独恢复一个抑癌基因的功能似乎于事无补。但是写任何东西必须客观，而客观的依据是文献研究数据。以及基于科学发现所能想到的生物学逻辑。所以现在的理解是如果将病毒载体直接导入肿瘤病灶，在恰当的时间配合传统放疗、化疗是应该可以起到一定效果的，确实也有文献和数据支持。但是单独靠静脉注射这种携带正常TP53基因的人工改造病毒去治疗，是不靠谱的。原因请如上面所阐述。如您有疑问及其他见解欢迎在本文下面回复，我们再进行探讨。
5、诱发TP53基因突变的因素
假如TP53基因可比作人体的卫士，那么就一定多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。这其实也就是一种防癌和预防。有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：
1、食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能都有黄曲霉素。
2、乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。
3、非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。
4、吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。
癌度有话说：关于TP53基因的梳理是非常困难的，一个是这个基因非常有名，相关的研究论文也很多。但是这个基因虽然频繁地出现在基因检测报告里，但是指导的药物很少。我们集中阅读了一定的文献（远远不止下面引用的），综合写了一篇关于该基因的科普文，总之TP53基因需要结合突变位点、突变形式来选择后续治疗措施，如是否可以参加临床试验，参加哪一种药物的临床试验。本文不敢说全面准确无误。如您有建议或问题、关于本文的疏漏请回复本文交流。
编者：翱宇
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CBM1.请用“基本检索”检索下题：番茄红素抗氧化作用的综述文献题目：番茄红素 and 抗氧化 限定：综述尖锐湿疣时白介素2（il-2）的研究文献题目：(白细胞介素2 or 白细胞介素?2 or 白介素2 or 白介素?2 or il2 or il?2) and 尖锐湿疣12岁以下儿童接种卡介苗与结核菌素试验研究缺省：卡介苗 and 结核菌素试验 限定：新生婴儿;婴儿;学龄前儿童;儿童2.请用“主题检索”检索下题：骨质疏松诊断的综述文献限定检索：综述主题词=骨质疏松/诊断请查查葛根素主要用于哪些疾病的治疗（列出2种以上疾病）-冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病、功能性消化不良 、糖尿病周围神经疾病等3.请用“分类检索”检索下题：检索中药炮制对药物性能影响的相关文献分类检索：中国医学-中药学-炮制对药物性能的影响 分类号：白血病的中图法分类号类目名：白血病 分类号：.请用“作者检索”检索一下题目检索钟世镇院士第一作者发表文献多少篇。作者检索，输入钟世镇，点击第一作者的小图标，即可检得。检索胡平玲第一作者发表题目中含有“医院管理”的文献多少篇？#1 作者检索，输入胡平玲，点击第一作者的小图标#2 题目=医院管理#3 #1 and #25.请用多种检索途径综合组配检索下题：胰岛素在消化系统疾病的应用（自由词、主题词加分类）#1 主题词=胰岛素 #2 缺省=胰岛素 #3 #1 or #2#4 类目名：消化系及腹部疾病 分类号：R57#5 #3 and #4三氧化二砷（砒霜）的毒性试验（自由词加主题词）-#1 题目：砒霜 or 三氧化二砷 #2 主题词=毒性试验 #3 缺省=毒性#4 #1 and (#2 or #3)CBM：1.大叶性肺炎流行病学方面的文献主题词=="肺炎, 肺炎球菌性/EH/EP/MO"2.检索1996年以来有关治疗学龄前儿童哮喘的综述文献.哮喘 -限定:1999-2009;综述;儿童,学龄前;人类3.请综合利用中国生物医学文献数据库（CBM）的基本检索和分类进行检索，查找2003-2005年广州中医药大学发表的关于中药学方面的综述文献？请写出检索步骤。#1地址： 广州中医药大学#2分类： 中药学 扩展#3限定： 2005-2008；综述#4=#1 and #2 and #34.娱乐新闻经常有对明星在生育之后患抑郁症的报道。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索途径，查找2005以来关于此类病症的流行病学研究文献。请写出检索步骤并记录最新一篇文献的出处。1 主题 产后抑郁症2 副主题词 流行病学3限定：2005-20084 文献出处：中国妇幼保健5. 某同学患失眠症已经很久，每天晚上都无法很好入睡。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索进行检索，查找2003年以来关于失眠症膳食疗法方面的文献。主题词=="入睡和睡眠障碍/DH/全部树"，时间限定2003-2009CBM1. 三氧化二砷（砒霜）的毒性试验（自由词加主题词、主题词加主题词）-#1 题目：砒霜 or 三氧化二砷 #2 主题词=毒性试验 #3 缺省=毒性 #4 #1 and (#2 or #3)2.利用中国生物医学文献数据库(CBM)查找2004年发表的氟尿嘧啶用于胃癌治疗方面的文献。要求：检出的文献是病例报告。请写出检索步骤的全过程及对应检出了多少条记录。#1 缺省 氟尿嘧啶 AND 胃癌#2 PY=2004#3 PT=病例报告#4 #1 AND #2 AND #3注：或者在限定界面设置相关条件；或者指明多次使用二次检索。3.利用CBM数据库，检索中国医科大学的刘勇发表的有关聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction，简称PCR)的文献。要求尽可能查全，请写出你的检索式。#1 TI=聚合酶链式反应 OR Polymerase Chain Reaction OR PCR#2 AU=刘勇#3 AD=中国医科大学 OR 中国医大#4 #1 AND #2 AND #34.利用CBM数据库的“分类检索”界面查找2008年发表的有关“抗溃疡药”的文献。请叙述你的操作过程。点击“分类检索”，输入“抗溃疡药”，查找到此类。按分类检索。在结果界面选择二次检索，选择“出版年”字段，输入“2008”，执行检索。5.检索侯凡凡发表的文献有哪些，作为第一作者发表的文献有多少？作者检索里边，输入侯凡凡，即可得到发表文献数量；点击后边第一作者的图标，可显示第一作者发表文献的数量。CBM1. 请查第一军医大学的夏旭在2003年以第一作者发表的文献。＃1 夏旭 第一作者的论文＃2 第一军医大学（地址） 2003年的论文＃3 ＃1 and ＃22. 利用中国生物医学文献数据库(CBM)基本检索查找2001年以来我校发表的有关卫生经济方面的文献。请写出检索步骤及最早一篇文献的标题。参考答案： 缺省/题目：#1 缺省 卫生经济#2地址：南方医科大学 or 第一军医大学#3时间限定：2001-2008#4 #1 and #2 and #3标题：全环境保护预防恶性血液病医院感染的卫生经济学评价3.在这个压力倍增的年代，很多人都患上了抑郁症，不少明星因为抑郁症而自杀。请你用中国生物医学文献数据库（CBM）的主题检索进行检索，查找关于抑郁症膳食疗法方面的文献。请记录检索过程及最新一篇文章的题录。参考答案：主题检索： 抑郁症 副主题词：膳食疗法题录：标题 日常饮食对抑郁症患者的疗效观察著者 吴月容著者单位 莆田武警8710部队医院 351133出处 中华中西医临床杂志 2002; 2(12): 108-109CJFD1 2000年以来《中华检验医学杂志》发表的循证医学文章；国家自然科学基金论文有多少?刊名：中华检验医学杂志并且 主题：循证医学并且 基金： 国家自然科学基金并且 年代限定：2000-20082 我校邹飞教授2002年以来发表在我校学报上的文章。高级检索作者：邹飞并且 单位：南方医科大学 或者 第一军医大学并且 刊名：第一军医大学学报 或者 南方医科大学学报并且 年代限定：2002-20083检索 《解放军医院管理杂志》，最新一期是哪年哪期？这个杂志是核心期刊吗？它是否发表过篇名中含有“流行病”方面的文章？请写出其中一篇文章的题录。期刊导航，输入 解放军医院管理杂志最新一期 2008年5期。有流行病学的文章。不是核心期刊。题录：口腔流行病大样本调查的器械管理.李洁,唐荣银.2003/02：43-44CJFD：1. 查找姚开泰院士发表的论文被他人引用几次参考文献：姚开泰不包含 作者：姚开泰检索出的结果数量既是被他人引用的次数。2. 从篇名字段查找1997年以来心肌梗塞动脉内支架治疗方面的文献篇名：心肌梗塞并且 篇名：动脉内支架时间：1997-20093.查找1997年以来南方医院放射科发表的文献，选择性地进行全文浏览单位：南方医院放射科时间：1997-2009匹配方式：模糊4.检索2004年有关水蛭研究的国家自然科学基金的论文主题（或篇名、关键词）：水蛭基金：国家自然科学基金时间：第一军医大学学报有多少篇我校发表的论文被CJFD收录？其中研究睡眠的论文有多少篇？刊名：第一军医大学学报 或者 南方医科大学大学学报并且 单位：第一军医大学 或者 南方医科大学并且 主题（篇名或者关键词）： 睡眠6.请在中国期刊全文数据库（CJFD）中检索2000-2007年我校王彩云老师发表的关于“青风藤”或者“青藤碱”的论文有多少篇？其中受国家自然科学基金资助的有多少篇？请写出检索步骤、检索结果并摘录其中任何一篇文章的引文格式题录。单位：第一军医大学 或者 南方医科大学并且 作者： 王彩云并且 主题：青风藤 或者 青藤碱并且 时间：2000年-2007年并且 基金：国家自然科学基金10篇． 其中第国家自然科学基金7篇。题录：王彩云,莫志贤,涂宏海. 青藤碱对吗啡依赖离体豚鼠回肠作用的实验研究[J]. 第一军医大学学报,2003,(4).CJFD1.《中华检验医学杂志》发表的循证医学文章有多少；其中国家自然科学基金论文有多少刊名：中华检验医学杂志篇名：循证医学基金：国家自然科学基金2.请检索中国期刊全文数据库（CJFD）回答2006年以来我校张群老师发表的期刊文献共有多少？其中作为第一作者发表的又有多少？抄下篇名中含有“血吸虫”的文献篇名及来源期刊。作者：张群单位：南方医科大学时间：2006-20096篇，第一作者的4篇。文献篇名：文献日本血吸虫小蛋白型多药物/代谢物排出蛋白样基因(SMR-like)的发掘和生物信息学分析 来源期刊：热带医学杂志（检索时间）3.利用中国期刊全文数据库的“期刊导航”查找它收录的“中国医学”方面的期刊有多少种？其中<中草药>这一份刊更新到哪一年哪一期？112种；2007年09期 【检索日期：2008-12-25】CJFD1. 查找并阅读全文：张丽华. 知网节与知识网络. 现代图书情报技术， 2006 (9) : 85- 88作者：张丽华并且 篇名：知网节与知识网络2. 查找2004年-2006年CJFD中收录的关于三氧化二砷（砒霜） 用于临床治疗方面的文献高级检索：主题：三氧化二砷 或者砒霜并且 主题：临床治疗时间：2004-20063. 南方医科大学学报 2006年第2期发表的文章数量，其中本校作者发表的文章数量是多少？刊名：南方医科大学学报期：02单位：南方医科大学时间：20064. 检索2005年有关鼻咽癌研究的自然科学基金论文基金：自然科学基金并且 主题：鼻咽癌并且 时间：2005Pubmed1 德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森（Harald zur Hausen）因发现导致宫颈癌的HPV（人乳头状瘤病毒）而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。请利用PubMed回答该作者2008年是否发表了有关HPV的文章？如有，请写出该文的出处。Papillomaviruses—to vaccination and beyond期刊 Biochemistry (Moscow)ISSN 0006-2979 (Print) 1608-3040 (Online)期 Volume 73, Number 5 / 2008年5月文章类型 ReviewDOI 页 498-503学科分类 生物医学和生命科学SpringerLink Date 2008年5月31日2 请利用PubMed检索2000年以来有关“65岁以上老人阿尔茨海默病（Alzheimer Disease）死亡率（mortality）的综述（Review）文献”。写出检索过程及命中文献数，记录最早一篇文献的出处。＃1 "Alzheimer Disease/mortality"[Mesh]＃2 Limits: Publication Date from 2000/01/01 to 2009/06/01, Review, Aged: 65+ years＃3 ＃1 AND ＃28篇，最早如下：Potential savings in the cost of caring for Alzheimer's disease. Treatment with AB, Gnanasakthy A, Snyder EH, Bala MV, Richter A, Mauskopf . 2000 Apr;17(4):351-60. 利用pubmed检索关于SARS治疗（treatment, therapy）的英文文献,要求检出的文献带有文摘，发表时间是2004－2008。叙述如何操作可以完成上述检索要求。#1 "SARS Virus"[Mesh] and (therapy OR treatment)#2 Limits: Publication Date from 2004/01/01 to 2008/12/31, only items with abstracts, English#3 #1 AND #24利用pubmed Single Citation Matcher查找下面文献：发表于New England Journal of Medicine 2000 年11月、内容是关于采用臀部保护器( hip protector)预防臀部骨折( hip fracture)的文献，请写出文献第一作者、文献篇名。步骤：Journal:the New England Journal of MedicineDate:2000/11Title words: hip fracture and hip protector参考答案：Prevention of hip fracture in elderly people with use of a hip P, Parkkari J, Niemi S, Pasanen M, Palvanen M, Järvinen M, Vuori Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):自己的名字在英文杂志上的书写格式？钟世镇 zhong sz 王选 wang x6 利用pubmed查找Pubmed收录的2003年来我校珠江医院发表的文献。Affiliation：zhujiang hospital ORzhu jiang hospitalPubMed：1.检索1996年以来有关学龄前儿童哮喘(asthma)的药物治疗(drug therapy)的带摘要并是综述的英文文献."Asthma/drug therapy"[Mesh]，限定1996-2009；abstract；english；review，学龄前儿童2.检索疯牛病(mad cow disease)流行病学(epidemiology)研究的文献.("Encephalopathy, Bovine Spongiform"[Mesh] OR "Encephalopathy, Bovine Spongiform/epidemiology"[Mesh]3.检索PubMed收录《中华医学杂志》(Chinese medical journal)的论文有多少篇？Chinese medical journal[journal name]4.检索南方医院侯凡凡教授2006年在新英格兰医学杂志上发表的论文标题是什么，刊登在哪卷.哪期.哪页？限定：Author：hou ff journal：N Engl J Med date：2006Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal Engl J Jan 12；354(2)：131-40Pubmed1 一篇文章发表在一期刊上，具体信息如下：2006, volume 26, issue 5, and began on page 553. 请利用Pubmed查出这篇文章的作者以及作者的通讯地址。利用single citationAuthor：Yang LP, Liu ZF, Li YM, Li ZJ, Jiang address：Department of Pathophysiology and Guangdong Provincial Key Laboratory of Functional Proteomics, Southern Medical University, Guangzhou 510515, you want to find a meta-analysis published in 2006 on PubMed’s MeSH Databases: drugs for treatment of pregnancy induced hypertension, how should you do? Please write down your search strategy and the article’s funding strategy: "Hypertension, Pregnancy-Induced/drug therapy"[Mesh] AND (("2006"[PDAT] : "2006"[PDAT]) AND Meta-Analysis[ptyp])External sources of support：No sources of support suppliedInternal sources of support：NSW Centre for Perinatal Health Services Research, The University of Sydney AUSTRALIA；Medical Research Council UK；Resource Centre for Randomised Trials, Oxford UK3请利用MeSH Database回答PubMed中收录的有关“痴呆（dementia）流行病学（epidemiology）研究”的文献最早发表于哪一年？并写出文章的篇名与作者答案：1957年Huntington's chorea it PN4.请利用PubMed回答2008年11月以来发表在BMC Public Health上的文献中，由PMC提供免费全文文献有几条？请写出以Ahonkhai VI为最后一名作者的文献篇名。答案：5条Determinants of vaccination coverage in rural . 用limits界面利用PubMed检索2003年以来关于脑血管意外（cerebrovascular accident）的治疗(therapy)方面的免费全文文献。"Stroke/therapy"[Mesh] Limits: Publication Date from 2003 to 2008, only items with links to free full text2. 请利用MeSH Database回答PubMed中收录的有关“痴呆（dementia）流行病学（epidemiology）研究”的文献最早发表于哪一年？并写出文章的篇名与作者1957年Huntington's chorea it . 法国科学家弗朗索瓦丝•巴尔－西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）和吕克•蒙塔尼（Luc Montagnier）因发现HIV（人类免疫缺陷病毒）而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖。请利用PubMed回答吕克•蒙塔尼2004年是否发表了有关HIV的文章？如有，请写出该文的出处。（15分）有，出处：J Thromb Haemost. 2004 Mar;2(3):514-5
鼻咽癌在中国人身上出现的机会很高，成为我国十大恶性肿瘤之一，在某些高发区，竟成为癌症之首。而广东的发病率又是最高的，其次为广西，湖南、福建、台湾等南方地区。正因如此，鼻咽癌曾一度被冠以“广东病”、“广东癌”的称呼。 咽部是一个很重要的地方，素有用“咽喉要道”形容地理位置的重要。鼻咽癌就是长在鼻与咽交界处的癌瘤。鼻部与咽相交的地方形成一个差不多九十度的角，是一个常被忽视的地方，一般的体检都光顾不到这里。 一、病因 关于鼻烟癌的病因到目前为止还不是很清楚，专家们对食物、饮料、烟酒、气候等进行了大量的研究，但一无所获。研究过程中，专家却发现鼻咽癌与种族、遗传因素有很大的关系。近来美国的一些研究认为，幼年时食用太多的咸鱼、咸菜、咸蛋也可能会诱发鼻烟癌。同时病毒感染和环境的致癌因素也引起注意。 二、临床表现 鼻咽癌位置隐蔽，早期时不易发现，而且恶性程度高，发展快，大多数病人发现时已为晚期。 鼻咽癌的早期症状不明显或根本没有症状。少数患者鼻涕中有很少的血丝或吸鼻后痰中带有血丝，肿瘤压迫到鼻腔时还可出现鼻子不通气、流脓鼻涕，肿瘤坏死时，坏死的组织会从鼻中流出，有恶臭味。随着瘤子的长大，表面会出现溃烂，血管破裂，出血量多时可直接从鼻子流出。 如果瘤子向侧边增大就会堵塞或压迫到通往耳朵的咽鼓管，引起耳鸣、耳内发胀、耳有堵塞感、听力下降等，有的可发生急性化脓性中耳炎。 鼻咽部正在脑的下方，透过一层很薄的骨板就是脑。当癌细胞沿着骨缝进入颅内时，可在颅内生长，压迫神经引起引起头痛，早期头痛的位置不固定，头痛也呈间断性。到了晚期时，转变为持续性偏头痛，部位也比较固定。还可出现面部麻木、看东西模糊、上眼皮耷拉、眼球转动困难。 在鼻咽癌早期时候，癌细胞就不会安于此处，而是向颈部的淋巴结进军，颈部就出现不痛不痒的小硬块，到了晚期时，小硬块就会粘在一起形成一个大的硬块，推上去也不动。 1、早期症状 （1）回缩性血涕——晨起后第一口回缩涕中带血丝，是鼻咽癌最重要的早期症状。 （2）单侧性耳鸣——由于肿瘤压迫咽鼓管，可发生同侧耳鸣及耳内闭塞感。 （3）反射性头痛——多因肿瘤压迫引起同侧额部、颈部或枕部的间歇性头痛。 2、中晚期症状 （1）持续性鼻塞——晚期肿瘤增大，堵塞后鼻孔引起的同侧鼻阻塞。 （2）血涕或鼻衄——局部肿瘤组织溃疡、糜烂后引起血涕或鼻出血。 （3）单侧性耳聋——位于鼻咽侧壁和咽陷窝的肿瘤常浸润、压迫咽鼓管，并可引起渗出性中耳炎、传导性听力减退。 （4）持续性头痛——多因肿瘤浸润颅神经或颅底骨质引起。 体征： 1．颈淋巴结肿大：患侧颈淋巴结肿大，常在耳垂的后下方（胸锁乳突肌前），大小不一、肿块较硬、活动度差、触之无疼痛；鼻咽癌晚期时其淋巴结可达锁骨上、腋下。 2．眼眶综合征：鼻咽癌转移至眼眶或肿块压迫眼球运动神经周围分支，可引起眼球运动神经瘫痪，出现单侧眼失明。 3．岩蝶综合征：亦称海绵窦综合征。最先出现复视，晚期可引起麻痹性眼盲。主要因为癌瘤扩展到海绵窦附近，侵犯第Ⅱ~Ⅵ对颅神经而引起（包括破裂孔、颞骨岩尖、卵圆孔和海绵区），表现为上睑下垂，眼肌麻痹，三叉神经痛或脑膜刺激所引起的颈区疼痛等。 三、诊断 1.提高警惕 无缘无故的出现鼻涕中带血、痰中血丝、漱口水中带血丝时，切不可大意，尤其这些现象经常出现时更应该引起注意。 经常出现单侧头痛、眼睛看东西时出现影子、眼球转动不够自如时都应及时上耳鼻喉科检查。 无意中发现颈部有不痛不痒的小肿块时，就不可再无意了，必须做详细的检查。 2.检查 鼻咽癌位置隐蔽，必须借助于鼻咽镜才能看到，CT扫描及磁共振成象（MRI）对早期鼻咽癌的诊断很有帮助，X线检查可帮助了解颅骨有无损伤。对可疑病例必须及早做活检来确诊。 四、治疗 对于鼻咽癌放射治疗一直是首选的方法，5年生存率为45％左右。 放疗后遗症主要有颞颌关节功能障碍和软组织萎缩纤维化、放射性龋齿和放射性颌骨骨髓炎及放射性脑脊髓病。 在放疗治疗后加以化学药物治疗，以提高疗效，减轻放射反应。放射治疗后肿瘤复发或对放射治疗不敏感甚至无效时，可用手术治疗。 如何预防鼻咽癌？ 第一，减少与化学致癌物的接触。减少食入和吸入所接触的化学致癌物；不吃或少吃咸鱼、腌菜等腌制食品（因为进食此类食物年龄愈小，进食次数愈多，危险性愈大）；不吸烟和少吸入某些有毒烟雾；避免食用和饮用含镍量较高的粮食和水。 第二，对鼻咽上皮增生性病变，特别是不典型增生和异型化生等鼻咽癌的癌前病变，应积极治疗。经常食用富含维生素的新鲜蔬菜和水果，维生素A、C、E具有良好的抗氧化和抗上皮增生的作用。 第三，高危人群进行筛查和普查。所谓高危人群是指我国南方各省高发区30~59岁人员，进行IgA／VCA、IgA／EA和DNA酶检测，如果：（1）IgA／VCA滴度＞1：40;（2）三项中有二项阳性；（3）任何一项指标持续上升。属三者之一者均应视为高危信号，争取光镜下检查及易发部位活检，可使鼻咽癌早期发现率由20％~30％提高到80％~90％。 第四，遇有下列情况者，应警惕鼻咽癌可能性，应及早看医生和做检查。（l）回缩性血涕；（2）出现耳鸣，耳闷、听力减退；（2）头痛，特别是持续性偏头痛；（4）颈淋巴结肿大、面麻、复视等。
鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。鼻咽癌大多对放射治疗具有中度敏感性，放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌，病程较晚以及放疗后复发的病例，手术切除和化学药物治疗亦属于不可缺少的手段。
病毒（Virus)由一种核酸分子（DNA或RNA）与蛋白质（Protein）构成或仅由蛋白质构成（如朊病毒）。病毒个体微小，结构简单。病毒没有细胞结构，由于没有实现新陈代谢所必需的基本系统，所以病毒自身不能复制。但是当它接触到宿主细胞时，便脱去蛋白质外套，它的核酸（基因）侵入宿主细胞内，借助后者的复制系统，按照病毒基因的指令复制新的病毒。目前，科学界公认的对病毒的定义是只能在活着的宿主细胞内复制的感染源。有一些病毒能诱发良性肿瘤，如痘病毒科的兔纤维瘤病毒、人传染性软疣病毒和乳多泡病毒科的乳头瘤病毒；另有一些能诱发恶性肿瘤，按其核酸种类可分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒。DNA肿瘤病毒包括乳多泡病毒料的SV40和多瘤病毒，以及腺病毒科和疱疹病毒科的某些成员，从肿瘤细胞中可查出病毒核酸或其片段和病毒编码的蛋白，但一般没有完整的病毒粒。RNA肿瘤病毒均属反录病毒科，包括鸡和小鼠的白血病和肉瘤病毒，从肿瘤细胞中可查到病毒粒。这两类病毒均能在体外转化细胞。在人类肿瘤中，已证明EB病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌有密切关系；从一种T细胞白血病查到反录病毒。此外，Ⅱ型疱疹病毒可能与宫颈癌病因有关，乙型肝炎病毒可能与肝癌病因有关。但是，病毒大概不是唯一的病因，环境和遗传因素可能起协同作用。病毒感染常发生在感冒等上呼吸道感染后，病毒颗粒可由血循环直接进入内耳血循环中，引起耳蜗毛细胞、神经节细胞及微血管等结构的破坏。病毒亦可经圆窗侵入内耳，引起迷路炎等病损，引起耳聋。
鼻咽癌并不是绝症，是一种可以控制及治愈的癌症，经正规方式治疗后，病人多数能够恢复，早期（一、二期）单用放射治疗效果就很好，五年存活率可达80%以上，晚期（三、四期）或复发的病人可能需要并用化学治疗及放射治疗，五年存活率有30-50%以上。鼻咽癌患者交流咨询可点我资料。
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鼻咽癌护理措施：1.精神：解除病人的精神负担，消除紧张、焦虑和恐惧引起的不良后果。护士应主动关心体贴病人，经常深入病房向病人解释有关肿瘤和治疗的常识。可组织工休活动，小讲课，或请治愈的病人介绍配合治疗的经验等;2.饮食：目的在于改善病人营养状况，减轻由于肿瘤本身消耗和放疗中消耗，以保证病人能顺利完成放疗计划。一般应给少油、清淡、高蛋白、高热量、高维生素、多铁、无刺激性食物，禁忌烟酒、避免刺激口腔及鼻粘膜。放疗后饮食无味或异味及口腔粘膜反应，要鼓励进食，劝其少量多餐。口腔反应严重时给予半流质饮食，鼓励多饮水;3.照射野皮肤：保持照射野皮肤清洁、干燥，避免用碱性肥皂、油膏、化妆品，防止机械性刺激、摩擦和手抓，避免热敷，局部痒可涂薄荷淀粉，有轻度渗出或破溃可涂氢地油;4.口腔：注意口腔卫生，用软毛牙刷刷牙，并用生理盐水或朵贝尔氏液濑口，最好是三餐饭后、睡前刷牙漱口。如有口腔溃疡时可喷喉风散，或用口腔溃疡膏。放疗前必须洁牙并治疗牙疾，以免放疗后局部抵抗力降低，如拔牙，会引起广泛骨坏死;5.鼻咽腔：保持鼻咽腔清洁，每日鼻腔冲洗二次，另外可用氯霉素眼药水滴鼻，氯酮液喷喉、喷口咽每日2～3次;6.眼、耳：注意耳、眼的清洁与保护，可以滴抗感染的眼药水、四环素、红霉素眼药膏等。眼睛不能闭合时夜间要用纱布遮盖;7.鼻咽出血：少量涕中带血时，局部可用麻黄素止血;中量出血时，可局部用麻黄素、肾上腺素纱条或鼻棉填塞止血、肌注止血药;大量出血时，嘱病人勿咽下流血，保持镇静，及时报告医生进行抢救。使病人平卧;输液、输血，备好氧气和吸痰器，鼻上部置冰袋，鼻咽腔用凡士林油纱填塞鼻后孔压迫止血，静脉滴注大量止血剂，并严密观察血压、脉搏、呼吸的变化。
护理论文的参考这么多,肯定好
据学术堂了解,护理毕业论文格式上包括题目、摘要、关键词、正文和参考文献五个组成部分.(一)题目(Title,Topic)题目又称题名或标题.题名是以最恰当、最简明的词语反映论文中最重要的特定内容的逻辑组合.护理论文题目是一篇论文给出的涉及论文范围与水平的第一个重要信息,也是必须考虑到有助于选定关键词不达意和编制题录、索引等二次文献可以提供检索的特定实用信息.护理论文题目十分重要,必须用心斟酌选定.有人描述其重要性,用了下面的一句话:"论文题目是文章的一半".(二)摘要(Abstract)护理论文一般应有摘要,有些为了国际交流,还有外文(多用英文)摘要.它是论文内容不加注释和评论的简短陈述.其他用是不阅读论文全文即能获得必要的信息.摘要应包含以下内容:①从事这一研究的目的和重要性;②研究的主要内容,指明完成了哪些工作;③获得的基本结论和研究成果,突出论文的新见解;④结论或结果的意义.(三)关键词(keywords)关键词属于主题词中的一类.主题词除关键词外,还包含有单元词、标题词的叙词.主题词是用来描述文献资料主题和给出检索文献资料的一种新型的情报检索语言词汇,正是由于它的出现和发展,才使得情报检索计算机化(计算机检索)成为可能.(四)护理论文正文(Mainbody)正文是一篇论文的本论,属于论文的主体,它占据论文的最大篇幅.论文所体现的创造性成果或新的研究结果,都将在这一部分得到充分的反映.因此,要求这一部分内容充实,论据充分、可靠,论证有力,主题明确.为了满足这一系列要求,同时也为了做到层次分明、脉络清晰,常常将正文部分人成几个大的段落.这些段落即所谓逻辑段,一个逻辑段可包含几个自然段.每一逻辑段落可冠以适当标题(分标题或小标题).(五)参考文献(Reference)在护理论文后一般应列出参考文献(表),其目的有三,即:①为了能反映出真实的科学依据;②为了体现严肃的科学态度,分清是自己的观点或成果还是别人的观点或成果;③为了对前人的科学成果表示尊重,同时也是为了指明引用资料出处,便于检索.撰写医学论文过程中,可能引用了很多篇文献,是否需要全部列出?回答是否定的.事实上,只需要将引用的最重要和最关键的那些文献资料列出即可.
论文阶段性总结写法如下：
一、目前已完成任务
1、收集整理资料，包括中日文的文献，对论文命题有了初步认识。
2、与指导教师进行商榷讨论，结合已有的研究资料，确定论文题目。
3、透过研究各项资料和与指导教师的探讨，对论文列出大致提纲，经指导教师改正指点，大致确定论文的基本思路。
4、透过文献研究和实践研究，对论文命题有了较为全面的理解后，结合前人的研究成果，完成论文初稿的撰写。
二、尚须完成的任务
1、日文文献资料不够充实。
2、论文思路不够严谨清晰，需要调整。
3、初稿还没彻底修改正确。
4、在修改初稿的基础上，完成第二、三稿，并尽快完成终稿。
论文中期检查报告的主要内容包括：选题质量、开题报告完成情况、阶段性成果、存在主要问题以及老师评语。
1、选题质量：主要填写选题是否符合专业培养目标，能否体现综合训练要求；题目难易程度；题目工作量；题目与生产、科研、经济、社会、文化及实验室建设等实际的结合程度
2、开题报告完成情况：根据自己在各方面资料的收集和整理，写明是否完成了这次设计的选题及开题报告。
3、阶段性成果：在写论文的各个过程中，取得的实际成果。
4、存在主要问题：在写论文过程中，存在的主要问题及解决方法。
5、老师评语：指导教师对学生在毕业实习中，劳动、学习纪律及毕业设计进展等方面的评语。
鼻咽癌是一种常见恶性肿瘤，特别在我国南方（广东、广西、湖南)，最为多见。以男性中壮年发病率高。对其发病原因研究较多，但至今尚未完全查明，可能与遗传、EB病毒感染、环境化学致癌因素等有关。症状 由于鼻咽位置隐蔽，检查不易，同时鼻咽癌的早期症状比较复杂，缺乏特征，故容易被人忽视，延误诊断和治疗，所以必须提高警惕性。常见症状有：①出血：主要是吸鼻后韧中带血，或鼻出带血鼻涕。开始常为少量血丝，容易被忽视，及至出血量较多时，往往病变已入中、晚期。②头痛：早期就可有头痛，而且多偏向一侧，呈间歇性；晚期则出现持续性剧烈头痛，容易误认为神经性 偏头痛。③颈部淋巴结肿大：一侧或双侧颈部出现肿块，无能，质较硬，活动度差，常易误认为淋巴结核或淋巴结炎。④其他症状：除表现上述某一个或所有症状外，还可出现鼻塞、耳闭、耳鸣、而部麻木、复视、上险下垂等症状。晚期癌肿易向颅内侵犯及骨、肝、肺等远处转移。诊断 鼻咽镜检查是发现痛肿最有效、可靠的方法，最后确诊要靠活检切片。EB病毒血清学检查有利于早期发现。肝脾B超，胸部、颅底照片或CT扫猫等检查对了解病变侵犯范围及有无远处转移有意义。治疗 放射是主要治疗方法，抗癌药物可配合使用；对放疗不消的肿块可考虑手术或其它治疗。
你好！关于写论文总结，一般而言，它是在文章的末尾，用来概述全文主要内容、研究方法和结论的。以下是一些写论文总结的建议：
1. 突出主要内容：在论文总结中，需要突出论文中的主要内容和研究结果，让读者能够迅速了解全文的主要思想和成果。
2. 呈现整体框架：在写论文总结时，可以从整体上呈现论文的框架，包括论文的研究意义、背景、目的、研究方法、结果和结论等。
3. 突出主要贡献：如果你的论文有一些重要的贡献，你可以在论文总结中突出强调一下，让读者更加清晰地了解你的研究价值。
4. 简明扼要：在写论文总结时，需要注意简明扼要，尽量用简洁的语言将内容概括清楚，避免出现长篇大论，让读者更好地理解你的研究。
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因为广东污染重。工作压力大。鼻咽癌的风险因素鼻咽癌则是属于恶性肿瘤，主要还是由于EB病毒导致的情况，可以出现鼻涕中带血，其次则是可以出现头晕头痛的症状。确诊鼻咽癌后则是需要采取放化疗综合性的治疗，该疾病治疗效果还是不错的，治疗结束后则是需要定期复查，以免出现复发的情况。