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2013 年《Science》杂志评选的当年十大科学突破中，癌症免疫治疗研究成果位列其首！2018 年的诺贝尔生理医学奖授予了开启肿瘤免疫治疗新航向的美国免疫学家詹姆斯 · 艾利森（James P. Allision）和日本教授本庶佑（Tasuku Honjo）！自此，人类与癌症的斗争进入肿瘤 – 免疫（immuno-oncology，IO）时代！
以免疫检查点（immune checkpoint）抑制剂和 CAR-T 细胞治疗为代表的新的免疫疗法在临床实践中创造的许多奇迹！这些研究让人们相信癌症不再是不治之症！
虽然癌症的免疫治疗研究方兴未艾，但其实人们很早就认识到免疫与肿瘤的密切关系：
1. 某些肿瘤的发生由慢性炎症而起； 2. 肿瘤的发展、转移需要逃脱免疫系统的严密监视； 3. 免疫细胞是构成肿瘤生长微环境的重要组分，某些免疫反应会被肿瘤细胞利用而成为促进肿瘤生长、扩散的因素，有可能在肿瘤治疗，尤其是免疫治疗当中发挥负面影响。
因此免疫与肿瘤的关系研究，特别是肿瘤微环境中的免疫调节机制的研究也成为当今 IO 时代的重要内涵。不管是癌症免疫治疗还是肿瘤发生发展、肿瘤微环境的机理研究，这些复杂的、系统性的研究当然都离不开动物模型的应用。在此就一一细数 IO 研究中用到的小鼠模型。
1. 自发、诱导的小鼠肿瘤及其移植瘤模型
正常的小鼠在大约一年半的生命周期里也有可能罹患癌症，不同品系的小鼠自发肿瘤的机率和类型不同，体现出遗传因素与癌症易感性的关联。为了更有效地获得小鼠肿瘤模型，也可以采用人为的物理（如紫外线、放射线照射）、化学（天然致癌物质和致癌化合物）和生物（病毒等）的方法诱导小鼠产生肿瘤。可以诱导小鼠肿瘤的致癌物有多环芳烃类、亚硝胺类、偶氮染料类、黄曲霉毒素等。实验室常用的诱导化合物包括MNU（N – 甲基- 亚硝基脲）、DEN（二乙基亚硝胺）、4NQO（4 – 硝基喹啉- 1 – 氧化物）等，可诱导小鼠发生肝癌、食管癌、肺癌、膀胱癌等多种肿瘤，为癌症发生的机理研究提供了有用模型。
研究者也从小鼠的肿瘤建立起很多可在体外培养传代的肿瘤细胞系，如结肠癌细胞CT26-WT、黑色素瘤细胞B16，肝细胞癌细胞H22，淋巴瘤细胞A20 等，这些肿瘤细胞系不仅为癌细胞的体外生物学研究提供了工具，而且可以移植到遗传背景相同、不会发生免疫排斥的其它小鼠体内，建立移植瘤小鼠模型。小鼠自发或诱发的肿瘤也可以剖取下来，分割为小组织块，移植到其它小鼠体内，制作成异体移植瘤模型（allograft）。对于近交系小鼠品系建立的异体肿瘤移植模型，由于小鼠之间的遗传背景相同，其实相当于自体移植（autograft），又可称为同基因型（syngeneic）肿瘤移植模型。移植瘤模型由于可以大量制备，荷瘤鼠之间均一性好，因而非常适合抗肿瘤药物筛选和评价的体内实验。因为荷瘤鼠体内有着正常的免疫系统，这种模型可以用来研究肿瘤和免疫系统的相互作用，也可以进行一些肿瘤免疫治疗的概念性（proof of concept）、机理性（mechani *** ）研究。
2. 基因工程小鼠肿瘤模型
自发或诱导肿瘤模型都带有相当的随机性、不确定性，产生的肿瘤类型、特征也经常不能满足研究的需要。随着基因工程技术的发展成熟，对小鼠进行遗传修饰—包括转入新基因、删除基因、基因替换等成为可能。
研究发现，在小鼠上过表达某些致癌基因或者敲除某些抑癌基因可以导致小鼠易发肿瘤。于是利用基因工程手段来研发各类小鼠肿瘤模型的工作越来越多。比如 p53 基因敲除的小鼠，纯合体一般在 3、4 个月内发生各类肿瘤，杂合体在 6 个月之后也多发肿瘤。组织特异性地敲除 Pten 基因，则导致这种特定的组织中高发肿瘤。过表达 Ras、Myc 等这些癌基因的转基因鼠也易发各种肿瘤。人们可以把在临床研究中发现的与肿瘤相关的基因突变通过基因工程手段，如转基因、基因编辑等方法复现在小鼠基因组上，验证这种突变的致癌作用，以及探寻该种基因突变驱动的肿瘤的生物标志物（Biomarker）、诊断和治疗方法等。
基因修饰小鼠模型（geically engineered mouse model, GEMM）产生的肿瘤也可以移植到相同遗传背景的其它小鼠体内，建立异体移植瘤模型，这被称为 GDA（ GEM-derived allograft）模型。
这里有个非常好的例子：
GEM 肿瘤模型的例子即 KPC（LSL-KrasG12D/+; LSL-Trp53R172H/+; Pdx-1-Cre）小鼠。 KrasG12D 是人类肿瘤中常见的 Kras 基因的活化突变体，Trp53R172H 则是 p53 基因的突变体。在这两个基因编码区和启动子之间插入 loxp-Stop-loxp 序列，然后将这两个基因构件转入小鼠基因组，制作出双转基因小鼠。由于「Stop」序列的存在，这两个基因并不会被转录。当双转基因小鼠再与Pdx-Cre 小鼠配在一起，Pdx 驱动表达元件使Cre 重组酶得以在胰腺组织特异表达，切除一对loxp 之间的「Stop」序列，KrasG12D 和Trp53G12D 基因开始表达，其结果是小鼠在2、3 个月内几乎都有胰腺肿瘤发生，并有肿瘤转移现象。 KPC 小鼠为胰腺癌这一癌症之王的研究提供了绝好的研究工具。
3. 分子嵌合小鼠肿瘤模型
小鼠模型虽然可以为人类肿瘤的研究提供有用工具，但有时并不理想，因为毕竟人和小鼠在遗传、生理 / 病理方面存在着巨大差异。对于 IO 研究，肿瘤和免疫系统都可能存在种属差异，生物标志物、抗肿瘤药物靶点、药物反应性、治疗有效性都有不同之处。
通过基因工程的方法，包括经典的转基因技术、基于胚胎干细胞基因打靶的基因敲出/ 敲入技术以及新兴的基因编辑技术将人源基因导入小鼠基因组，可以建立基因「人源化」小鼠。这种小鼠体内表达某种研究者感兴趣的人特有的蛋白，成为在分子水平上的人鼠嵌合体。这种人源化可以遗传给后代，使其成为有特殊用途的新品系小鼠。基因人源化小鼠在许多领域得到应用，包括肿瘤免疫治疗研究。
免疫检查点（immune checkpoint）是近年来发现的利用自身免疫功能抗肿瘤的重要药物靶点。针对 PD1/PDL1 这一对 「免疫刹车」信号分子的单抗药物已被证明具有强大的抗肿瘤效用。由于这些抗体药物都是针对人的靶点设计和筛选的，它可能只识别、结合人的 PD1、PDL1，就无法用动物做临床前体内评估实验。
为了解决这个问题，可以通过基因编辑技术将小鼠的PD1、PDL1 基因替换为人的基因，这样小鼠的细胞上就表达人的PD1、PDL1，可以用来试验抗人PD1、PDL1 抗体药的作用。在做基因编辑的设计时，为了保证这些信号分子与小鼠细胞内信号转导分子之间的相互作用正常进行，一般只替换蛋白分子的胞外区基因片段，使其表达人的抗原靶位，而保持小鼠源的胞内区。
以人源化PD1 小鼠的应用为例，评价抗PD1 抗体药的抗肿瘤效果时，先在这种小鼠上接种一个表达PDL-1(这个分子在人鼠之间同源性较高)的同背景肿瘤细胞（如小鼠结肠癌细胞系MC38），然后就可以用荷瘤模型给药来评估有无抑制肿瘤的效果。如果药物可以阻断 PD1/PDL1 之间的结合，解除免疫抑制，免疫系统活化，重新开始攻击肿瘤，就可以观察到小鼠肿瘤的生长抑制或消退。
基因人源化小鼠应用于肿瘤免疫治疗研究的另一个例子是在双特异性抗体（bispecific antibodies）的体内筛选、评估试验中。有一大类抗肿瘤双特异性抗体药的设计原理是它既可以结合一种人的肿瘤抗原，又可以结合人的T 淋巴细胞上的CD3 分子，这样双特异性抗体可以把T 细胞连接到肿瘤细胞上，同时激活T 细胞，从而来攻击杀伤肿瘤。由于肿瘤抗原、CD3 分子这两个靶点都是人的，在普通小鼠模型上无法评价这类双特异性抗体。一般CD3 上的靶点在其ε亚基上，因此可以将CD3E 基因人源化，然后在其T 细胞上表达人CD3E 的小鼠上接种表达有人的特定肿瘤抗原的小鼠肿瘤细胞，这个体系就可以用来测试评估双特异性抗体的抗肿瘤效果。
4. 人源肿瘤小鼠移植模型
将人的肿瘤移植给小鼠，可以建立人源化肿瘤小鼠模型，前提是小鼠受体必须是免疫缺陷的，否则将被免疫排斥。最早的人源肿瘤模型在裸鼠上建立成功。裸鼠为先天性无胸腺的小鼠品系，体内缺乏 T 淋巴细胞。这说明 T 细胞在异种排斥中起著至关重要的作用。后来发现在免疫缺陷程度更高的小鼠上人源肿瘤更易生长，如 T、B 淋巴细胞联合缺失的 scid 小鼠、Rag1/Rag2 敲除小鼠等。
目前，最为广泛使用的作为人源化受体的高度免疫缺陷小鼠品系是NOD prkdcscidIl2rgnull 小鼠，即非肥胖型糖尿病小鼠NOD 遗传背景，SCID 基因突变，Il2 受体的gamma 链亚基敲除的小鼠，由日本的CIEA 研发的被称为NOG，由美国Jackson Laboratory 研发的被称为NSG，由北京维通达公司生物技术公司研发的被称为NPG。此类小鼠之所以被选择，是因为：
（1）NOD 背景的小鼠存在许多先天性免疫功能的缺陷，如巨噬细胞对人源细胞吞噬能力弱（由于其不同于其它品系小鼠和更接近人的Sirpα分子的结构）；补体系统缺失；树突状细胞功能弱等。
（2）prkdc 基因在B 细胞抗体基因重排及T 细胞受体基因重排过程中均发挥不可替代作用，这个基因突变导致T 细胞、B 细胞发育阻滞，使机体细胞免疫、体液免疫功能联合缺失。
（3）Il2rg 基因是多种白介素受体的共同亚基，它缺失后多种免疫功能受损，尤其是 NK 细胞活性完全丧失。这些特点结合在一起，使 NPG 类小鼠成为迄今为止免疫功能缺失最严重，最适合接受人源细胞移植的小鼠品系。
人源肿瘤移植模型可以分为CDX（cell line derived xenograft）模型和PDX（patient derived xenograft）模型，前者是由已经建立的各种肿瘤细胞系接种小鼠，后者是由临床获得的病人的肿瘤组织直接移植给小鼠建立肿瘤模型。 PDX 模型因为更多的保留着病人肿瘤的「原生态」，包括肿瘤细胞的异质性、肿瘤的微环境，因而更具有临床相关性。 CDX 模型的特点则是容易获得，永久传代，每个细胞系都有较多数据积累，一致性较高，便于多地点比较研究……。
肿瘤模型一般为皮下接种，因皮下瘤便于观察和测量。也可作腹腔内、肾包膜下以及「原位」接种，如肝癌组织细胞接种于肝，血液瘤注射入血液，乳腺癌接种于乳腺管等。原位接种使肿瘤微环境更接近真实，更易发生转移现象。 PDX、CDX 肿瘤模型都广泛应用于肿瘤学研究和抗癌药物的体内筛选、评估实验。然而，由于使用免疫缺陷动物建立肿瘤模型，体内没有正常免疫系统，使得这种模型「先天不足」。免疫细胞是肿瘤微环境中的重要成分，对肿瘤的发生、发展、治疗效果都扮演着至关重要的作用。建立既具有人的免疫系统又有人的肿瘤的动物模型是研究者长久以来的一个追求。
5. 人源免疫系统 – 肿瘤小鼠模型
人源化动物模型（humanized animal model）指携带有人的功能性基因的动物或移植了人的细胞、组织、器官的动物，后者也称嵌合体动物。即人源化包括基因水平的人源化以及组织细胞水平的人源化。导入人源成分之后，就使某些原来只能在人体上进行的体内实验可以在动物上进行，解决了人体实验的伦理诘难。
在IO 研究当中，如前面讲到，个别或少数基因的人源化小鼠可以在某些方面获得应用，但总体而言实验仍然建立在小鼠的肿瘤和小鼠的免疫系统之上，依然无法反映人体系统的情况和反应。
NPG 这类高度免疫缺陷小鼠的出现，使向小鼠移植人的造血 / 免疫系统成为可能。目前，人源化造血/ 免疫系统小鼠可以归为三大类：移植成体外周血单个核细胞（PBMC）或分离的免疫细胞的模型；移植来自人的脐带血、胎肝的造血干细胞（ HSC）的模型；联合移植来自同一供体的胸腺、胎肝、骨髓造血干细胞（Bone、Liver、Thymus-BLT）模型。这些模型各有自身的特点，也各自存在一些不尽人意的缺点（见下表）。
PBMC 移植 NPG 类小鼠建立的模型，因为含有成熟的免疫细胞，因而可以进行某些要求人的免疫功能的体内实验。移植之后这些成熟的免疫细胞中的 T 淋巴细胞会受到小鼠异种抗原 *** 而增殖，其它种类细胞则维持较低含量，有的细胞寿命有限而从体内消失。所以 PBMC 移植模型的人源细胞以 T 细胞为主。移植的人源免疫细胞，主要是T 细胞，还会对受体小鼠产生免疫攻击，发生发生移植物抗宿主反应（GvHD），并在大约数周之后引起小鼠死亡，所以PBMC 模型可供实验的窗口期较短，只适合于短期性研究。
造血干细胞是所有造血和免疫细胞的共同祖细胞。 HSC 移植 NPG 类小鼠之后可以定植于小鼠骨髓，并不断产生各类造血、免疫细胞，如 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、髓系细胞等。由于其免疫细胞是在小鼠体内「从头」发育出的，对小鼠宿主产生耐受，所以不出现 GvHD 现象，模型存活一年还可以在血中检测到人源细胞稳定存在。这种模型的缺点是发育出的 T 细胞功能较弱。这是因为 T 细胞需要在胸腺中完成「education」过程，T 细胞受体形成 MHC 限制性。人源T 细胞的前体在小鼠胸腺内完成发育，可能既表现小鼠MHC 限制性，也表现HLA 限制性，造成与人源细胞相互作用类似于异体（allo-）或异种（xeno-）排斥反应。
为了解决T 细胞在人源化小鼠体内不能正常发育的问题，又发明了BLT 模型，就是将胎胸腺和胎肝小组织块合并移植到小鼠肾包膜下，再移植分离自同一个体的胎肝或骨髓的造血干细胞。这样人源前体细胞可以迁移到肾包膜下生长的胸腺类器官中发育出自身 MHC 限制性的功能性 T 细胞。 BLT 模型被认为是人的免疫功能最完善的人源化小鼠模型。但是，由于 BLT 模型的人源组织材料取自流产胎儿，来源非常有限，且面临很大的伦理争议，因而应用受到限制。
将 PDX/CDX 肿瘤移植模型跟人源化免疫系统模型结合起来可以用于人类肿瘤免疫方面的研究，如 PBMC 模型加肿瘤模型、HSC 模型加肿瘤模型。这些模型已经在肿瘤与免疫系统的相互作用研究以及肿瘤免疫治疗研究当中获得应用，但是也有一些问题未能解决。
PBMC 移植再加肿瘤的模型，因为模型的稳定期短，肿瘤接种时机需要精确把握。更关键的，因为很难获得相同 HLA 配型的 PBMC 和肿瘤，所以 PBMC 对肿瘤存在异体排斥。排斥作用太强则肿瘤不能在模型上生长。所以需要筛选、匹配合适的 PBMC 和肿瘤供体来建立共移植模型。
HSC 移植加肿瘤的模型出现肿瘤被排斥的情况较少，但也需要对 HSC 供者跟肿瘤做一定筛选匹配。 HSC 移植加肿瘤的模型作为肿瘤免疫模型有几点必须考虑：
（1）人 T 细胞在小鼠胸腺完成发育，大部分表现小鼠 MHC 限制性，视人 MHC 为异己；
（2）APC 细胞对 T 细胞的「Prime」作用存疑；
（3）T 细胞对人肿瘤的反应类似一种异体 / 异种排斥反应，反应有可能强有可能弱，不能以 HLA 配型与否预测；
（4）T 细胞对肿瘤的反应可能以 CD8 + 细胞毒反应为主。
虽然因为MHC 匹配问题，HSC 移植模型发育出的T 细胞功能不太正常，但因为其免疫调控机制很多还是存在的，可以被激活和发挥功能，所以这类模型有可能应用于肿瘤免疫微环境研究、immune checkpoint inhibitor 抗癌药物评价、双特异性抗体抗癌药物评价（不依赖MHC 识别）、CAR-T 治疗肿瘤的研究（也不依赖MHC 识别）以及作为因子释放综合征（cytokine release syndrome）模型，等等。
不可否认的是现有人源化免疫系统小鼠模型仍然存在诸多缺陷，不能满足肿瘤免疫研究中的需要。为此正在研发下一代的人源化小鼠，包括MHC 基因人源化小鼠（表达HLA 的小鼠），转入人源细胞因子如IL-2、IL-3、GM-CSF、SCF 等以能更好支持功能性免疫细胞发育的小鼠。使用自身 MHC 分子敲除的 NPG 类小鼠制作 PBMC 人源化小鼠则可以延缓 GvHD 的发生，拓展了此类模型应用的窗口期。
文章来源：维通达
题图来源：站酷海洛
结肠癌 （Colorectal cancer， CRC ） 是人类 健康 的致命性威胁，2020年CRC占全球癌症病例数的10%，占癌症死亡人数的 （仅低于肺癌） ，预计2040年全球新发CRC病例数将高达320万 【1】 。CRC发病率的攀升主要原因在于不 健康 生活与饮食方式的蔓延，研究发现西方饮食 （高糖高脂肪饮食） 能通过作用于胰岛素及酮体代谢通路影响肠道干细胞的增殖与功能，增强肠道祖细胞的致瘤性，抑制抗肿瘤免疫 【2】 。此外，动物蛋白尤其是红肉摄入过多会导致罹患CRC的风险增加，其原因可能与加工过程中所产生的胆汁酸、杂环胺、多环芳烃和N-亚硝基化合物有关 【3】 。也有研究发现，超重和肥胖、缺乏运动、吸烟与饮酒也会增加CRC的患病风险。
虽然诱发CRC发生的饮食与营养因素日渐明确，但目前我们对于预防CRC发生或干预CRC进展的饮食策略仍有待研究。尽管禁食和热量限制在动物模型中具有潜在的抗癌作用，但这类营养干预措施在人类，尤其是在高危型CRC患者中难以广泛实施。因此，研发抑制CRC发生并能缓解癌症恶化的新的饮食干预策略至关重要。
生酮饮食 （ KDs ，ketogenic diets） 是一种以“超低碳水，高脂肪，适量蛋白”为特点的饮食方式，KDs能够迫使机体燃烧脂肪而非碳水化合物，诱导酮体类物质，如 乙酰乙酸 （AcAc） 和 β-羟丁酸 （ BHB ） 的产生。KDs最早用于抗癫痫治疗，近年来由于其减肥和改善糖代谢等效果而日渐流行，但KDs对肝脏和心血管系统等的副作用使其充满争议 【4】 。
2022年4月27日，宾夕法尼亚大学Perelman医学院 Christoph A. Thaiss 和 Maayan Levy 教授合作在 Nature 杂志发表了题为 β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer 的研究文章，利用CRC自体动物模型进行饮食筛选，发现 KDs可以显著抑制肠隐窝干细胞的增殖与CRC的进展，进一步研究揭示了酮体类物质BHB作为KDs的代谢效应物，能通过与其表面受体Hcar2的互作诱导具有抑癌作用的转录因子Hopx的表达，进而抑制了肠上皮增生与CRC的进展。
为筛选能够抑制CRC发生和进展的饮食干预策略，作者固定饮食中的蛋白含量，通过调整糖类和脂肪比例设计了6种不同的饮食模型 （图1 a,b） 。不同饮食饲喂并通过AOM/DSS诱导小鼠CRC发生后，作者发现 随着食物中脂肪含量的上升，CRC的发生被显著抑制 (图1 c) ，而KDs饲喂能延长CRC小鼠的长期生存期 。不仅如此，KDs也能抑制Cdx2creERTApcfl/flCRC模型小鼠及已发生CRC小鼠的肿瘤进展，从KDs饲喂恢复到正常饮食会导致CRC复发。可见， KDs不仅能够预防小鼠CRC的发生，也能起到抑制CRC进展的效果。
图1 不同饮食干预条件下小鼠CRC模型的建立及其对CRC进展的影响
接下来，作者探究了KDs抑制CRC发生和进展的分子机制。之前研究证明AOM/DSS诱导CRC模型是通过促进肠道免疫反应实现的 【5】 ，作者发现KDs处理后CRC模型小鼠的Il17a水平显著下降，肠道免疫反应受到抑制。此外，KDs会通过抑制Lgr5+干细胞的功能及肠道隐窝干细胞的增殖抑制肠上皮细胞的周转。KDs饲喂还能够导致酮体合成量 （乙酰乙酸和β-羟丁酸） 异常升高，作者因此探究了KDs对肠上皮细胞周转的影响是否是通过促进酮体产生而介导的。利用小鼠肠道类器官模型，作者发现乙酰乙酸 （AcAc） 并不会影响类器官的生长，而β-羟丁酸 （BHB） 能够浓度依赖性地抑制类器官生长，并能够阻滞肿瘤类器官的增殖 （图2） 。因此， KDs能通过诱导体内效应代谢物BHB的含量抑制肠隐窝干细胞的增殖，并阻滞CRC的进展 。
图2 β-羟丁酸（BHB）能够抑制肠道类器官生长与CRC进展
为进一步确定BHB是否能抑制in vivo状态下的肿瘤生长，作者在 Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的正常日粮中添加了BHB，并评估了BHB对CRC发展的影响。首先，作者发现与KDs的效果类似，添加BHB可以抑制CRC的进展。其次，AOM/DSS诱导CRC模型小鼠的日粮中添加BHB同样能够抑制肠上皮增生及肿瘤进展。第三，利用渗透微型泵 （osmotic mini-pumps） 施加BHB以模拟KD饲喂条件下BHB的内源性释放，同样可以抑制Cdx2CreERTApcfl/fl小鼠的肿瘤生长。由此可见， BHB作为KDs的代谢效应物，能够在体内和体外条件下有效抑制CRC的进展。
明确了KDs通过BHB抑制CRC发生的功效后，作者进一步探究了BHB发挥抗肿瘤作用的内在机制。对BHB处理后的小鼠类器官进行RNA-seq分析后发现BHB处理会导致基因表达模式的全局性改变，其中一种抑制肿瘤发生的转录因子 Hopx （表达集中于结肠隐窝基部，肠道干细胞分裂缓慢的标志物） 的表达水平显著上升。进一步分析BHB与Hopx的关系后，作者发现上调野生型 （或肿瘤） 类器官中 Hopx 的表达会抑制CRC的进展，而抑制 Hopx 表达会阻滞BHB诱导的抗肿瘤效果。此外，KDs饲喂后小鼠结肠组织中 Hopx 表达发生特异性上调，诱导结肠肿瘤会进一步诱导 Hopx 的表达，而KDs抑制CRC进展的功能在Hopx缺陷型小鼠中丧失。另一方面，虽然热量限制或补充BHB都能降低小鼠的CRC负荷，但在 Hopx 缺陷条件下BHB无法发挥抑癌功能，但此时热量限制抑制CRC发生仍然有效，表明补充BHB和葡萄糖限制是通过不同的下游信号通路来抑制肠道肿瘤生长的。对 AOM/DSS处理的野生型和Hopx缺陷小鼠的结肠组织进行RNA-seq分析后，作者发现 Hopx 缺失会导致一系列促增殖基因的表达显著上调。因此， KDs诱导体内代谢效应物BHB上调后，会进一步诱导 Hopx 表达而抑制上皮增生与CRC进展。
那么，KDs饲喂及BHB处理是如何诱导 Hopx 表达的呢？之前研究发现BHB能够抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDACs） 的表达 【6】 ，作者推测BHB可能是通过抑制HDACs活性而促进 Hopx 表达的。虽然BHB处理或KDs饲喂会抑制HDACs活性，且抑制HDACs活性能够抑制类器官生长，但是抑制HDACs所导致的转录谱变化与BHB处理诱导的转录改变存在显著差异， Hopx 表达仅能被BHB所诱导。其他实验证据也确认虽然BHB能够抑制肠上皮细胞中的HDACs，但 HDACs受抑制后并不会驱动 Hopx 表达，也不是Hopx介导的抑制CRC进展的原因 。由于Hopx在肿瘤发生中存在过度甲基化趋势 【7】 ，因此作者又检测了BHB是否是通过影响Hopx甲基化状态而诱导Hopx表达的。通过对BHB处理或KDs饲喂小鼠的肠上皮细胞进行亚硫酸氢盐测序，作者发现虽然BHB或KDs处理后的甲基化模式发生了明显改变，但 Hopx 位点的甲基化水平并未发生变化，DNA甲基化模式的改变并不能介导BHB对 Hopx 表达的调控。既然两种最可能的调控方式行不通，作者又设计了基于类器官的CRISPR筛选以确定BHB的下游基因，作者鉴定到BHB受体Hcar2或Ffar3等潜在靶标，进一步验证后发现BHB处理无法抑制 Hcar2 缺陷型类器官的生长，且Hcar2会抑制BHB所诱导的 Hopx 表达上调。与之相比，其他筛选到的BHB潜在下游基因对BHB诱导的 Hopx 表达无明显影响。因此， BHB通过表面受体Hcar2诱导Hopx表达并抑制肠上皮增生。
最后，作者探究了BHB-HOPX通路在抑制人肠上皮增生方面是否同样有效。结果表明，BHB 抑制了 健康 供体和CRC患者来源的类器官的生长，且BHB处理也会导致人类类器官中 HOPX的表达上调。利用多种CRC细胞系进行体外实验发现，BHB能够特异性抑制HT-29细胞的增殖，有趣的是HT-29 细胞是唯一一种同时表达HCAR2和HOPX的CRC细胞系，可见， HCAR2和HOPXs也是人源CRC细胞响应BHB处理的关键因子 。此外，作者分析了血清 BHB含量与CRC患者结肠HOPX表达水平的关系，发现患者血液中的BHB水平与HOPX表达呈正相关，而与细胞周期进展有关基因的表达成负相关。因此， 与小鼠模型类似，在人类肠上皮细胞中BHB能够促进HOPX表达并拮抗人肠上皮增生与CRC进展。
综上所述， 本研究发现生酮饮食是结肠癌防治的潜在有效策略，生酮饮食能够上调体内代谢效应物β-羟丁酸的含量，而β-羟丁酸与受体Hcar2互作后通过诱导抑癌因子Hopx的表达，抑制了肠道隐窝干细胞的增殖与肠上皮周转，最终阻滞了结肠癌的发生和进展 。
本研究也提示我们 β-羟丁酸等酮体类物质不仅可以作为大脑等重要器官的能量来源，还能作为一种信号分子，在营养缺乏时抑制外周组织的生长。 此外， 生酮饮食由于其多重副作用而备受争议，但通过探明生酮饮食发挥抗癌作用的代谢和调控机制而有针对性地控制体内特定效应分子（如β-羟丁酸等）的含量，能够达到“取其精华，去其糟粕”的效果，这也是“精准医疗”的重要发展方向。
今天报道的这篇文章从中文标题 （《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》） 来讲是有点噱头的，但并没有脱离这个文章传递的核心，如果根据 Nature 论文的题目把新闻标题换成更朴实一点《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》，恐怕有兴趣点开阅读的读者会少不少，所以也提醒我们要通过新闻报道看本质。
言归正传，“酮体”包含乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，这也就是为什么把β-羟丁酸和生酮饮食关联起来。对于研究代谢同行来说，β-羟丁酸 （β-Hydroxybutyrate ） 并不陌生，他们看 Nature 文章的第一反应笔者不得而知（ 或许有同行交流的时候会说我要是做这样的工作能发到 Nature 吗） 。关于β-羟丁酸与肿瘤的关系，研究的文章不少了，但是发表在同行十分认可的所谓高水平期刊上的文章是不多的，比较有影响的是 Wen-Hwa Lee （ 李文华） 课题组2017年在 Nature Communications 杂志上报道了在小鼠模型中β-羟丁酸能够促进乳腺癌的发生发展【1】；2018年， Cancer Research 发表了一个摘要，提到β-羟丁酸能够降低胶质瘤细胞中PD-1的表达 （换句话说就是β-羟丁酸可以有利于抑制胶质瘤了） 【2】；2022年3月，来自法国的一个组在 EMBO Journal 上报道了β-羟丁酸促进胰腺癌的发生发展【3】，其它的可能没怎么听过的杂志上的工作就不一一列举了。什么意思，β-羟丁酸对各种肿瘤的作用有正的也有反的，机制总是各有不同，所以多一篇β-羟丁酸抑制结直肠癌就不会大惊小怪了。那么好了，既然β-羟丁酸在肿瘤中的作用是多种多样的，那么换个词问，生酮饮食和肿瘤什么关系过去有研究吗？答曰：不要太多，当然所谓的分子机制层面也是很多解释。
此前围绕β-羟丁酸似乎只发过一篇CNS，即是2012年发表在 Science 上的文章报道了β-羟丁酸可以作为HDAC （组蛋白去乙酰化酶） 的抑制剂【4】，所以2012年后发表的很多围绕β-羟丁酸的研究工作或多多少都关联上了HDAC的调控，这里顺便提一下，2016年 赵英明 课题组在 Mol Cell 上发文章报道组蛋白上可以发生β-羟丁酸化修饰进而影响基因转录调控【5】，那么β-羟丁酸对基因转录调控的影响多了新的解释，2019年 黄波 课题组在 Nat Cell Bio 上发表文章报道β-羟丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用的机制就是通过组蛋白β-羟丁酸化修饰【6】。
具体回到今天这篇 Nature 来看，说实话做的还是挺好的，也相当细致了，排除了上面说的几种机制，搞清楚了在结直肠癌模型中β-羟丁酸的新的作用机理，通过β-羟丁酸的受体Hcar2 （该受体是已知的又名GRP109A，早有报道，本文还是通过类器官用CRISPR全基因组筛选了一下，该筛选是必要还是锦上添花？） 然后诱导转录因子 Hopx （用类器官模型然后RNA-seq分析锁定该基因） 最终调控肿瘤发生发展。细节就不再赘述了，正文介绍部分讲的很清楚了。
总结这篇文章，请问β-羟丁酸或生酮饮食对肿瘤的调控研究很新吗？答案肯定是不新的。机制做的很新吗？好像是，研究方法顺藤摸瓜似乎搞清楚了一条路 （受体是已知的， Hopx 是RNA-seq富集分析看到的） 。那么好了，做个传统的题目，如果连机制再不系统不新点XX杂志可能都发不了吧。
笔者还是觉得该论文从摘要就开始强调生酮饮食和肿瘤，而不是上来就说β-羟丁酸如何如何，如果一开始就总结一下β-羟丁酸的进展，好比笔者前面梳理的那些背景，估计投到顶刊会被秒拒，然而换个说法把β-羟丁酸和生酮饮食紧密联系起来作为着眼点，然后首尾呼应，画龙点睛，是否觉得文章高大上了一些？
再次回到这篇中文介绍的中文题目《生酮饮食抑制结肠癌发生的机制》，相比于老老实实用《β-羟丁酸抑制结肠癌发生的机制》做标题，从新闻传播角度考虑孰优孰劣？
【1】Huang, Chun-Kai, et al. "Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate." Nature Communications (2017): 1-13.
【2】Woolf, Eric C., et al. "The ketone body β-hydroxybutyrate alters expression of PD-L1 on malignant glioma cells but does not directly affect T cells in vitro." (2018): 2739-2739.
【3】Gouirand, Victoire, et al. "Ketogenic HMG‐CoA lyase and its product β‐hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression." The EMBO Journal (2022): e110466.
【4】Shimazu, Tadahiro, et al. "Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor." Science (2013): 211-214.
【5】Xie, Zhongyu, et al. "Metabolic regulation of gene expression by histone lysine β-hydroxybutyrylation." Molecular Cell (2016): 194-206.
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原文链接：
制版人：十一
参考文献
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博士学位论文开题报告模板
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一、开题报告的目的、意义
博士学位论文开题报告是开展学位论文工作的基础，是保证学位论文质量的重要环节。
开题报告是博士生在导师指导下撰写并由导师审查批准的学术文件。准备开题过程是导师对博士生进行课题指导的重要步骤，也是师生在所选课题范围内共同切磋，整理、确定论文思路及主线的重要科学活动。
开题报告是博士生向由本学科专家组成的评审小组汇报博士学位论文的选题依据、研究内容及研究方案等，即汇报博士学位论文“为什么做？做什么？怎么做？”。由本学科专家进行集体审议，检查学位论文选题是否正确、研究内容是否恰当、研究方案是否合理，同时也检查博士生对拟进行的研究题目理解是否深入、对相关研究领域研究现状了解是否全面、为进行课题研究所做的主观与客观上的准备是否充分等。在此基础上，评审专家还将从不同侧面、不同角度对论文的科学思路、研究方法等重要问题提供咨询、建议和帮助，使论文工作的方向、内容和方案更为合理。
二、开题报告工作安排
1、博士生必须将学位论文开题报告书面材料提交导师审阅，经导师同意后，方可进行口头报告。
2、由各博士点组织本学科及相关学科的博导、教授5～7人，组成开题报告评审小组，听取博士研究生的口头报告，并对报告内容进行评议审查。
3、博士学位论文开题报告的时间由博士生导师根据博士生工作进度情况确定，但一般应于入学后的第三学期结束前完成，最迟应于第四学期结束前完成。
三、开题报告的内容
1、课题来源及研究的目的和意义；
2、国内外在该方向的研究现状及分析；
3、主要研究内容；
4、研究方案；
5、进度安排，预期达到的目标；
6、为完成课题已具备和所需的条件和经费；
7、预计研究过程中可能遇到的困难和问题以及解决的措施；
8、主要参考文献。
四、对开题报告的要求
1、在掌握大量有关文献资料的基础上，对国内外在该研究方向上（特别是学科前沿）的研究动态、近年来取得的主要进展、主要研究方法及已有成果进行全面的介绍和分析，对引用的文献和论述要准确注明出处。
2、明确阐明课题研究的目的和课题的理论水平及实际意义。
3、阅读的主要参考文献应在50篇以上，其中外文资料不少于二分之一，参考文献中近五年内发表的文献一般不少于三分之一，且必须有近二年内发表的文献资料。教材、技术标准、产品样本等一般不应列为参考文献。
4、开题报告应以正规答辩的方式进行。博士生进行口头报告的时间应不少于30分钟，书面报告的字数应不少于万字。
五、评审工作
1、开题报告的评议结果为通过或不通过。口头报告及答辩结束后，评审小组应举行内部会议讨论是否准予通过，并对通过的报告提出补充、修正意见。
2、开题报告结束后，评议小组要填写《博士学位论文开题报告评议结果》并上报各院（系），内容包括论文选题的合理性、可行性及对文献综述、博士生的工作能力等方面的评议。:
3、对通过的开题报告，博士生应根据评审小组的意见进行修改，经导师审阅通过后，交院（系）研究生秘书保存。研究生院定期组织专家小组对开题报告进行抽查。
4、未通过者必须在三个月内再次进行开题报告。第二次学位论文开题报告仍未通过者，将按《哈尔滨工业大学研究生学籍管理实施细则》第22条规定进行处理。
5、博士生在申请博士学位时提交的博士学位论文，其研究方向和主要内容应与开题报告基本一致。论文的主要研究方向有变动时，必须重新进行开题报告。
六、开题报告保存
开题报告结束后，评议小组应将开题报告及《博士学位论文开题报告评议结果》上报各院（系）教学秘书，并由院（系）负责保存至学生毕业后一年。
一、选题
(一)选题应属本学科前沿、对科学技术进步有重要价值的课题，或对我国国民经济发展有重要理论意义和实用价值的课题。
(二)课题研究应有先进的科学实验或运算手段，能够保证取得创造性的科研成果。
(三)选题一般要求在本学科和相关学科范围之内。鼓励从事新兴、交叉学科的前沿性课题研究，并达到创造性成果的基本要求。
二、开题报告要求
(一)开题报告一般应在第三学期期末之前完成。
(二)开题报告要有详尽的文献综述，文字不少于8000字，阅读和引用文献不少于50篇，其中至少5篇为外文文献。
(三)开题报告内容应就课题的来源、选题依据、目的、意义、研究内容、研究方法、预期成果、可能的创新点与难点、时间安排、科研条件等实施方案作出论证。
(四)开题报告应在一级学科范围内集中、公开进行。学科点所在学院组织5名以上具有高级职称(至少4名为教授)的专家组成考核小组，对开题报告进行评审。开题时应吸收有关老师和研究生旁听。跨学科课题应聘请有关学科的专家参加。
(五)开题报告经考核小组审议通过后方能进入论文阶段。未通过者，应在3个月之内补做开题报告。仍未通过者，按博士生中期考核有关规定处理。
(六)开题报告通过后，原则上不能随意改题。如有特殊情况需要变更，由博士生提出书面申请，导师签署意见，经学院负责人同意后再作开题报告，开题报告通过后报研究生教育学院备案。
(七)开题报告进行后2周以内，博士生应将《博士研究生学位论文选题报告》、《博士研究生学位论文选题报告审核表》及《山东科技大学博士研究生学位论文工作计划表》送交研究生教育学院存档，博士生本人、导师及所在学院各保留1份。
三、学位论文中期检查
进行学位论文中期检查的目的是为了了解博士生学位论文的进展情况，从而对博士生学位论文进行一次阶段性检查，并检查培养过程中其他环节的完成情况。
中期检查的组织和实施：中期检查由学院组织实施。各学院应建立有导师参加的3~5人检查小组，负责本学科中期检查的考评工作。博士生要着重对论文工作进行阶段性总结，阐述已完成的论文工作内容和取得的阶段性成果。对论文工作中所遇到的问题，尤其对与选题报告内容中不相符的部分进行重点说明，对下一步的工作计划和需继续完成的研究内容进行论证。导师对博士生中期检查情况给出评语，评语包括对已有工作评价，以及对计划完成情况、博士生表现和今后工作的评价。检查小组对博士生中期检查给予评定，并填写《博士研究生学位论文中期报告情况表》。在中期检查中，专家组认为确有创新、有可能成为优秀论文的学位论文，应予以重点关注。对于中期检查评定不合格者，应对该博士生提出修改要求，并在半年后再次进行论文复查。没有进行论文中期报告的博士生，不能进行论文答辩。
一、论文题目
硒对猪生产与保健的影响及富硒猪肉生产关键技术研究
二、研究概述
硒是人和动物的'必餺微量元素,缺乏会严重影响健康。我国约72%国土面积的土壤缺硒,靠天然食品来补充硒无法满足人和动物对硒的需求。猪肉占居民肉类消费比例63%以上,富硒猪肉的研发对人体补硒具有十分重要的意义。
本论文研究了不同硒源和硒水平对不同阶段猪的生产性能和免疫功能、抗氧化等保健功能的影响,以及对血浆和母乳中硒含量的影响,研宄了硒在猪不同组织中的沉积效果,筛选出硒源和硒水平的最佳组合,建立了富硒猪肉生产的关键技术体系,为开发优质富硒猪肉奠定了良好的基础。
三、研究创新点
(1)首次系统地开展了晒源及硒水平对母猪、哺乳仔猪、断奶仔猪、育肥猪等不同生产阶段的生产性能、免疫功能、抗氧化能力等保健功能的影响,对血装和母乳中硒含量的影响及硒在猪不同组织中的沉积效果等系列研究。
(2)研究筛选了对猪生产性能和保健功能、富硒猪肉生产的最佳硒源和硒水平组合,为富硒猪肉的生产奠定基础。
(3)实现背最长肌和后腿肉硒沉积量分别达到*kg_i和*kg-i,比普通猪肉高出倍和倍,达到富硒猪肉标准,实现了富硒猪肉生产的目标。
(4)本研宄围绕富栖猪肉生产整个系统,以生产富硒猪肉为目的,以猪肉无公害为标准,首次系统地从日粮的添加硒源及硒水平到词养管理、健康养殖、屠宰加工和鲜肉!r:存销售等各个环节的关键技术,建立了富硒猪肉生产关键技术体系,为富硒猪肉的产业化开发奠定坚实基础。
四、展望
(1)进一步 展硒和VE,硒和其他微量元素的协同作用对猪生产性能、保健功能和硒在组织中沉积的影响,进一步提高猪的生产水平,提升猪肉的生产效率和硒在猪肉组织中的沉积量。
(2)开展富硒猪肉产品的深加工研究,探索深加工过程中肉中硒的稳定性,丰富富硒猪肉深加工产品,满足市场多样化需求。
(3)开展富硒猪肉生产和产品的标准研^究,制定富硒猪肉的生产和产品标准,填补国内相应标准的空白。
(4) 展富硒猪肉市场开发和营销创新模式的研究,提升猪肉的附加值,提升猪产业链的整体价值。
(5) 展富硒猪肉对人体保健功能和抗癌作用的研宄。通过建立小鼠H22肝癌移植性肿瘤模型考察富硒猪肉中硒蛋白的抗肝癌作用。
五、论文提纲
摘要
ABSTRACT
第一章 综述
1、硒的存在形式与分布
2、硒的代谢机制
3、硒的储藏和排泄
4、缺硒对动物机体的影响
5、硒中毒
6、硒在动物生产种的应用研究进展
7、富硒产品的研究开发与现状
8、主要研究内容级意义
第二章 不同硒海和硒水平对猪生产性能和保健功能的影响
1、材料与方法
2、结果与分析
3、讨论
4、小结
第三章 富硒猪肉生产关键技术
1、引言
2、富硒猪肉生产关键技术的研究
3、小结
第四章 富硒猪肉的效益分析
1、经济效益分析
2、社会效益分析
第五章 创新点与展望
1、创新点
2、展望
参考文献
致谢
一、关于文献综述的撰写
在题目选定的情况下，文献综述就是整个论文构思与写作的基础。因为，只有全面、深刻地阅读、理解了国内外同行的最新研究进展，才能明确自己工作的起点;只有清晰地梳理出以往学科发展的历史脉络和主要路径，才有可能把握学科发展的未来趋势和走向;只有敏锐地发掘出学术界共同面临而又巫待解决的问题,才能正确选择自己研究的方向和切人点。因此,做好文献综述就等于凝炼出了有价值的问题,找到了研究的突破口。
撰写文献综述的首要环节是对以往成果进行线条清晰的梳理和系统全面的评价。
在文献综述撰写中,常见的错误有以下几种。
一是只简单罗列他人观点,未对已有研究成果进行分类、归纳和提炼。这样就难以理清已有成果之间的前后继承或横向关联关系,也不易区分哪些问题是主要问题,哪些问题是次要问题,从而难以从整体上把握学科前沿领域的发展趋势。
二是虽然对已有成果进行了归纳或梳理,但未做系统、深人的分析、评价。对已有成果进行分析、评价,找到矛盾和症结所在,进而凝炼出有价值的科学问题是文献综述要解决的基本问题。如果文献综述的撰写是述而未作,那么,充其量只是陈述了他人的观点,不能达到通过分析、评说而捕捉到创新机遇的目的。三是虽然对已有成果进行了分析、评价,但是对问题的提炼不够精确。对他人成果进行评价并不是最终目的,只有在评说他人的基础上挖掘出待研究的问题,才达到了文献综述的目的。
在对以往研究不足的分析和阐述中,有时会出现对前人工作中存在的问题或不足过分夸大的错误。有的博士生为了突出说明自身研究的重要性,对以往研究的缺欠或不足进行了人为的放大。实际上,这种不符合客观实际的放大,不仅不能够提升自身研究的价值,反而有可能造成小题大做甚至是重复研究的结果。
出现上述情况的原因在于:①文献搜集不够充分,有些重要文献没有全部掌握,尤其是对最新研究进展的了解不够深入。②对最新研究成果的理解有一定程度的偏差,将次要问题或非主流问题作为主要问题或主流问题加以认识。还有的博士生将自己一时的未明之理、未解之惑作为问题提出。其实,任何科学问题都一定是学术界共同面临而又鱼待解决的问题,而那些由于个人认识原因而遇到的问题不能作为博士学位论文的应选之题。③对学科前沿进展缺少应有的驾驭能力,难以做出客观、准确的评价。
对于已有成果进行认真的归纳和梳理是进行叙述和评价的前提。文献的梳理和评价可按以下三种方式或其组合进行。一是首先按照时序的先后,将以往研究分成几个发展阶段,再对每个阶段的进展和主要成就进行陈述和评价。这种方法的优点是能较好地反映以往不同研究之间的前后继承关系,梳理出清晰的历史脉络。二是以流派或观点为主线,先追溯各种观点和流派的历史发展,再进一步分析不同流派、不同观点的成就与不足,以及它们之间的批判与借鉴关系。这种方法的优点是能从横向的比较中发现问题和不足。三是将历史的考察与横向的比较有机结合,这种方法的优点是既能反映历史的沿革,又能揭示横向的关联和互动。
二、关于参考文献的引用
一般的博士学位论文开题报告在文献综述之后要列出主要参考文献。有的博士生认为,参考文献的编排只是全部研究的辅助环节,因此,没有给予足够的重视。这其中有许多技术环节需要引起博士生的注意。在参考文献的编排中常见的错误主要有以下几种。
一是为了显示资料搜集的系统和全面,将尽可能多的参考文献编人其中,以多取胜。这种做法的直接后果是将一些貌似相关、实则无用的研究成果编人参考文献之中,或将一些内容相同,甚至是重复研究的成果也误当重要文献列人。二是为了证明对国外研究进展的全面把握,将自己从来没有看过的外文资料也编人参考文献,甚至将那些以自己不懂的语言出版的文献也列人其中。三是为了表征研究基础的雄厚,将自己(或导师)与博士学位论文研究相关性不大的成果也列人参考文献。有的博士生导师要求学生将自己的研究成果尽可能多地列人参考文献。实际上,这样做既不能抬高导师的学术声誉,也无助于学生论文质量的提升。不能以与作者的远近亲疏来决定文献的选取。
在网络资源日益丰富的今天,通过网络可以轻易地搜索到成千上万篇文献。然而,在这些文献中,与自己的研究相关且真正具有参考价值的文献少而又少。为此,笔者建议,参考文献的引用和编排要遵循“三不要”的工作原则。
1.没有认真阅读过的文献不要引用
有的学生查阅到一些从标题上看与自己的研究十分相近的专著或论文,就望文生义,不加认真阅读就直接将其列人参考文献。这样做容易把一些题目看似新颖,实际内容并无参考价值的专著或论文列人参考文献,从而冲淡了重要文献的作用。一般来说,完成一篇博士论文要参考100-200部(篇)专著或论文,即使在看过的文献中也有重要文献和非重要文献之分,列人参考文献的都是一些重要文献。如果将那些不重要或重复性研究的成果过多地列人参考文献,往往会给论文评阅人或其他读者造成论文研究起点不高的印象。
2.非一流期刊上的论文不要引用或慎重引用
目前学术期刊种类繁多、良芳不齐。博士学位论文的研究都有较高的学术起点,那些非一流期刊上的文章重复研究成果多,原创性研究成果少,一些文章的题目看似新颖,其实内容空洞,根本不具参考价值,这样的文献尽量不要引用。
3.虽然读过,但对博士学位论文研究工作没有借鉴意义的名人之作不要勉强引用
近年来,社会上流行一种习惯,在发表论文或出版著述时总要将一些名人之作列人参考文献,而不管是否真正参考了这些著述。这样做可能是想借此抬高自己研究的学术价值。实际上,博士学位论文的真正价值在于作者自身的创新性工作,根本没有必要借他人之力来抬高自己。
三、关于研究内容的安排
研究内容是整个开题报告的核心，它所以如此重要,是因为研究内容在整个博士学位论文研究中发挥着承前启后的作用。首先,研究内容是对文献综述的进一步展开,它实际上是文献综述所提问题的求解程序。其次,研究内容搭建起整个研究的基本框架,下一步研究就是按此框架循序渐进地开展。研究内容安排得合理,就会使整个研究少走弯路,顺利达到预期结果。第三,研究内容的确定又是设计技术路线和选择研究方法的依据。第四,研究内容确定之后,往往就预示着在哪些环节能取得突破,因此,它又是阐述预期创新点的逻辑前提。在博士学位论文研究内容取舍和框架的搭建过程中,经常出现的错误有以下几种。
1.搭建“平、空、虚、泛”的研究框架
有的博士生开题之初就立意高远,他们或者是要奠定某研究(或某学科)的理论基础,或要提供某问题的全面解决方案,也有的要构建某研究领域的方法体系。必须承认,能达到上述目标的博士学位论文还是较为少见的。由于目标定得过高,在研究内容安排上就力求“全面”、“系统”,这样就使研究本身涉及的领域过宽,超出自身的驾驭能力。这种框架往往使研究思路过于发散,不能通过思维聚焦而产生创新。
2.频频使用生涩、怪诞的词汇
有的博士生在开题报告的各级标题中使用各种时髦的词汇和令人费解的语句,使阅读者难以理解其真实内涵。这种错误有两种表现形式,第一,自己“创造”了一些“新概念”,但这些概念同论文的内容和整个逻辑体系又难以兼容;第二,将其他学科或日常语言中的一些新鲜词汇生搬硬套地移植过来。
3.过早地做出判断或给定结论
研究框架一般仅是大致划定一个研究范围,表示研究展开的逻辑,此时,还难以有结论性观点或成熟的推断。如果在开题报告阶段就轻易地得出结论,那么,后续的研究就可能受到先前判断的局限,或者围绕着如何使先设定的结论自圆其说来进行,这恰恰违背了科学推理的基本原则。“任何结论都产生于调查研究的末尾”,这句名言对博士学位论文写作同样适用。
针对上述状况,笔者提出如下建议。
1.研究框架的搭建要切合实际
博士学位论文不能没有理论研究,有些论文本身就是纯理论研究,然而,并非是所有的博士学位论文都要构建一个宏大的理论框架,或建立一个方法体系。做出具有原创意义的理论成就固然意义重大,但多数博士学位论文的理论研究属于对传统理论的完善,或国外最新理论成果的中国化应用研究。这里,我们并非是不鼓励或不提倡博士学位论文进行原创性理论研究,而是倡导一种先尝试在某一点或一方面取得突破,然后再向理论体系构建的方向努力,因此,最初的框架不要搭得太大。
2.玩弄新鲜名词、滥造时髦概念的研究风格不值得提倡
近年来,在人文社会科学的某些研究领域,时髦的名词层出不穷,但真正能被提炼成科学概念,从而嵌人科学理论的逻辑体系中的名词却较为少见。一些新鲜词汇在不同的语境中的语义差异甚大,从一种使用环境到另一种使用环境,从一个学科向另一学科移植,都要对其内涵和外延做进一步的阐明和界定,而不能望文生义地生搬硬套。博士学位论文的真正价值在于观点的新颖、研究方法的独特或解决方案的操作可行。实际上,那些流传百世的经典之作大都是用朴实无华的语言写就的。
3.要注意研究内容安排与技术路线设计的相互照应
研究内容安排作为写作的基本框架,它体现了整个论文展开的逻辑关系,而技术路线则是论文研究的工作程序,从某种意义上说,技术路线是框图化的研究框架,或者是研究内容的直观化表述。因此,二者之间应保持内在逻辑的一致性。
四、关于创新点的提炼与表述
创新点是博士学位论文的点晴之笔,是其核心价值所在。创新点提炼得精准、明确,既能凸显论文的理论或应用价值,又能使阅读者较快地把握论文的基本观点和主要贡献。实际上,有相当一部分博士学位论文的评阅者首先阅读的是作者对创新点的阐述。因此,提炼创新点不仅对于论文的写作具有导向作用,对于论文顺利通过评审、答辩也至关重要。
在博士学位论文的开题和写作过程中,对于创新点的提炼和阐述,较易出现以下错误。一是只讲“苦劳”,不讲“功劳”。在这种阐述范例中,常用的套路是“分析了……”、“论述了……”、“阐明了……”、“提出了……”。上述说法一般只能告诉他人,你做了哪些工作,出了哪些力。至于这些工作有没有实现创新性结果,在这种表述中一般较难看到。二是唯恐对自己的创造性工作有所疏漏,就尽可能多地阐述论文的创新点,有的博士生在开题报告或答辩论文中列示出4-6个创新点。实际上。博士学位论文的工作是在前人研究的基础上完成的,其中相当一部分内容是评述他人成果,或是分析现实问题,或是处理数据,真正具有独特创见的地方并不是很多。一篇论文有1-2个重要创新足矣。三是对创新程度的自我评价过高。这种情况是对创新成果做了“价值高估”。从某种意义上说,阐述创新点是对研究工作的主观评价。如果这种评价脱离客观实际太远,往往会给人一种学风不够严谨之感。
对于创新点的凝炼和陈述,笔者有如下建议。
(1)创新点是指你设了哪些他人未设之问、说了哪些他人未说之理、用了哪些他人未用之法、解了哪些他人未解之惑。而这些问题的提出、方法的创立(应用)和困惑的解除须具有理论与实践价值。因此,提炼创新点,首要的一条是要明确你的创新是问题创新,还是方法创新,或者是理论和对策建议(操作方案)创新。
(2)对于创新点的阐述一般有以下几种模式。一是填补某领域(或方向)研究空白。也就是说,该博士学位论文研究了某些他人未曾研究的问题,具有开拓新领域或新的研究方向的意义。二是某学科领域基本理论的完善、发展,乃至突破。这种理论贡献对于学科的发展具有基础性意义。三是某对象(问题)研究方法的创新。方法创新包括新方法的创立和原有方法的组合(集成)。方法创新的结果是解决了前人未能解决的问题。四是某问题解决方案(具体对策)的设计。这种创新属于应用领域的研究课题,针对某些现实发展中的社会问题提出操作可行的对策建议。
(3)对创新点的阐述切忌任意拔高。有些博士生为了强调自己工作的重要性,对创新点进行了不符合实际的拔高和提升,这种做法不符合实事求是的科学精神。
肿瘤学研究方向有两个，一个是放射治疗，还一个是临床肿瘤学。
后者是专业学位，也就是毕业从事医生行业，前者也是专业学位，也是去医院放射科的肿瘤室工作。
这个学校没学术学位，所以不能搞科研。一般研究生是2年半学制，有半年在学校学习，剩下两年去学校的附属医院跟导师，也就是老板，帮他们工作，
最后一年定论文，写完就毕业了。就业前景，医学都差不多，不过研究生毕业，去一般的地级市三甲医院是可以的。
一般受编辑青睐的论文特点：1、文章不能抄袭。编辑部都会用软件来检测文章的抄袭程度。2、观点新颖，原创。3、图文等书写符合规范，图片清晰。4、文章结构清晰，表达清楚。5、文章主题要符合刊物的收录范围。还有就是论文是否能够发表，不只是论文质量问题，还有就是期刊选择问题。比如核心期刊发表的难度可定要求比普通期刊发表大。建议根据自己发表需求合理的选择期刊是发表成功的必要条件。
毕业论文格式规范只要学生选择在英国学习，他们就不能不写一篇英国毕业论文。如果同学们想写一篇的英语毕业论文，如果分数不太低，就必须注意写作时的论文格式问题。接下来我就为那些在英国留学需要撰写毕业论文的同学们仔细介绍应该注意撰写时候的论文格式是什么样子的。首先就是对字体的要求，如果字体是统一的，不管目录和正文的字体大小格式都很少会错。但是对于标题的字体来说，很容易出错。所以，同学们需要了解的是，一般的字体要求是使用Times NewRoman，主标题是5号，副标题是小四号，但是还是需要具体的看学校安排，有的学校可能会有一点点的误差，但是总结来说就是字体要符合要求。（同学们问在用Times NewRoman输入的时候自动变为宋体了怎么办？这和字体没太大关系,应该是你选择了全角输入的原因,将其改成半角输入就可以了。）然后就是正文的格式，通常来源于行距，标题与句子之间的格式，句子与句子之间的格式，句子之间的格式。对于标题与句子之间的每个标题都需要居中，下一段空两行；而每章的标题为左对齐，粗体，每节标题倾斜，首字母缩进四个英文字符，序列号要是，写着写着就晕了，但是这些规定又是必须要遵守的。最后就是引用的标注，方法是：在论文中出现的作者必须与文章后面的参考文献形成一对一的关系；中文参考文献的作者应该以英文的形式展现，对于标点符号，同志们必须区分，在英国的毕业论文通常用半角。（最常用的三种格式：芝加哥格式,APA格式,MLA格式，看你的学校用的是那种格式。）
组织病理学中狭义的概念是：胶质瘤是来源于各种类型胶质细胞的肿瘤。2000年世界卫生组织（WHO）根据肿瘤的组织学进行了分类，Ⅰ到Ⅳ级。其中Ⅰ级被定为良性，单纯外科手术切除后有被治愈的可能性，Ⅱ级为亚良性，单纯外科手术切除后容易复发，部分病历有向更高级别恶性度进展的倾向。你说的情况最好采用有效的传统中药保守治疗，有可能康复，许多患者康复后能够长期存活。脑瘤二级还是属于早期脑瘤。得了脑瘤并不等于死亡，只要能够做到早期发现，并采取有效合理的治疗方案，是可以做到有效控制癌症的，脑瘤患者应以一个良好的心态对待疾病，尽快接受正规的治疗。
如果是单发性的，并且积极治疗还是有治愈的希望的！洛阳通智中医脑肿瘤防治研究所
中药方 熟地黄74克 玉竹79克 北沙参78克 南沙参46克 北五味子78克 南五味子78克 菟丝子22克 上药煎水一日三次饭前服
二十多年来，发表论文近五十篇，主要代表作品：1、脑重要功能区胶质瘤的显微手术治疗中华神经外科杂志2、高位颈髓肿瘤（附8例分析）中华神经外科杂志3、颅内胰岛移植治疗Ⅰ型糖尿病中华神经外科杂志4、儿童亚急性后颅窝硬膜外血肿中华神经外科杂志5、脑血管母细胞瘤影像学特点的病理基础潍坊医学院学报6、687例垂体瘤的临床表现与诊断山东医药7、脑肿瘤贴敷化疗的临床应用研究山东医药8、高血压脑出血100例临床分析山东医药9、氟骨症性脊髓脊髓压迫症10例分析中华神经外科杂志10、神经皮肤黑变病伴恶性黑色素性脑膜瘤1例中华皮肤科杂志11、遗传性共济失调2个家系报告中国煤炭工业医学杂志12、听神经瘤的手术分级及临床意义山东医药13、脑血管畸形破裂出血的急症手术中国现代神经疾病杂志14、外伤性多发性颅内血肿的救治山东医药15、Ⅲ型颅骨缺损修补的研究治疗中华创伤杂志16、规范化脑电图在难治性癫痫术前定位中的临床价值山东医药17、脑电图对癫痫自动症的诊断价值山东医药18、颅骨缺损修补的研究与进展 中华现代外科杂志
R73 肿瘤学 1.中华肿瘤杂志 4.癌症 6.中国肿瘤临床 4.肿瘤 3.中华放射肿瘤学杂志 5.中国肿瘤生物治疗杂志 7.肿瘤防治研究 8.中国癌症杂志 9.中华肿瘤防治杂志 2012版最新的北大中文核心期刊
可以在中文核心期刊、中国科技核心期刊、中国生物医学核心期刊、中国肿瘤学核心期刊等查找《癌症》杂志是由中华人民共和国教育部主管，中山医科大学肿瘤防治中心(世界卫生组织癌症研究合作中心)主办，美国LANDES出版社协办的核心科技期刊。创刊于1982年2月，月刊，大16开，112页，进口铜版纸彩印，国内外公开发行。办刊宗旨：坚持四项基本原则，遵循基础研究与临床研究相结合、普及与提高相结合的办刊方针，致力办成具有国际先进水平的国际性期刊。读者对象：国内外从事肿瘤防治研究的医、教、研工作者，肿瘤学边缘学科的学者，以及医学院校的硕士、博士研究生等。开设栏目：快速报道、基础研究、临床研究、述评、技术与方法、综述、个案报告、简讯等栏目。
肿瘤防治研究主办单位：湖北省卫生和计划生育委员会; 中国抗癌协会; 湖北省肿瘤医院出版周期：月刊该刊被以下数据库收录：CA 化学文摘(美)(2014)JST 日本科学技术振兴机构数据库(日)(2013)中国科技论文统计源期刊（2016－2017年度）CSCD 中国科学引文数据库来源期刊（2015-2016年度）（含扩展版）北京大学《中文核心期刊要目总览》来源期刊：2014年版;是国家级核心期刊，是3核心期刊，是科技核心+CSCD核心+中文核心！！当然不太容易投中的。
1Kimm HT，Van Allen CM．Hemophilia：prevention and treatmentwith ovarian extract．JAMA，1932，99：991． 2Kimm HT，Van Allen CM．Fate of bronchial ligature．Proc Soc Ex－per Biol & Med，1933，31：328． 3Kimm HT，Spies JM．Studies on radiation leucopenia：effect of pent－nucleotide in rabbits．Proc Soc Exper Biol & Med，1934，31：1237． 4Hsieh CK，Kimm HT，Changes in lung and pleura following irradia－tion of extrathoracic tumors．Am J Roentgenol，1937，37：802． 5Baranoff AF，Chang CS，Kimm HT．Dentigerous cyst：report of 40cases．Proceedings of the IV Conference，Chinese Medical Associa－tion，1937．328． 6Kimm HT．Eosinop hilichyperplastic lymphoblastoma resemblingMikulicz’s syndrome：areport of 7 cases．Proceedings of the IV Con－ference，Chinese Medical Association，1937．329． 7Kimm HT，et al．Clinical study of adamantinoma of the jaw．Pro－ceedings of the IV Conference，Chinese Medical Association，1937．331． 8Sito Z，Kimm HT．Preliminary report of radiotherapy of giant cell tu－mor．Proceedings of the IV Conference，Chinese Medical 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31金家瑞，王德延，万钧，金显宅．表皮样囊肿的癌变．天津医药杂志，1960，2：48． 32金显宅，王德元，金家瑞，李树玲，王德延．腮腺下颌内侧部的肿瘤．天津医药杂志，1959，1：355． 33方先之，金显宅，吴廷椿．下颌骨断裂合并大块缺损修补术研究的初步报告．天津医药杂志，1959，1：32． 34王德元，张燮良，王守玲，金显宅．习见性乳腺癌根治术的疗效．天津医药杂志，1959，1：457． 35王德元，金家瑞，郑宝珍，金显宅．乳腺癌根治术合并的乳区淋巴结链整块截除术疗效的初步报告．天津医药杂志，1959，1：460． 36金显宅，张天泽，王德元，郑宝珍，李月云，黄萃庭．乳癌根治术与扩大根治术的疗效比较（1）．见：中国医学科学院编，肿瘤研究论文集．北京：中国医学科学院，1962，381． 37金显宅，张天泽，王德元，郑宝珍，李月云，黄萃庭．乳癌根治术与扩大根治术的疗效比较（2）．天津医药杂志，1962，4：125． 38Kimm HT，et al．A comparison of results of radical mastectomy and extended radical mastectomy for carcinoma of the breast，Cancer Re－search，Academy of Chinese Medical Sciences，464，1962；ChinMed J，81：749． 39金显宅，张天泽。王德元．胸骨旁乳癌扩大根治术的适应症（1）．天津医药杂志肿瘤学附刊，1963，1：132． 40金显宅，张天泽，王德元．胸骨旁乳癌扩大根治术的适应症（2）．1964，中华外科杂志增刊，[中华医学会第八届全国外科学术会议专刊]：302． 41Kimm HT，et al．Indications for radical mastectomy combined with resection of internal mammary lymph node chains，Chin Med J，82：570，1963． 42金显宅．早期侵犯性子宫颈癌手术治疗的国外近况（根治性腹部子宫全截除术合并盆腔淋巴结清除术或称Wertheim Meigs式子宫颈癌根治术）．天津医药杂志，1962，4：506． 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60张天泽，王德元，王德延，金显宅．乳腺增生病：附89例临床病理分析．天津医药杂志肿瘤学附刊，1965，3：21． 61金显宅，张天泽，王德元．10年间（1953～1962）治疗乳癌的经验．天津医药杂志肿瘤学附刊，1965，3：10． 62李树玲，金显宅．上颌窦癌根治术的改进．天津医药杂志肿瘤学附刊，1965，3：134． 63李树玲，金显宅．颈外动脉插管分次灌注抗癌药物治疗头颈部恶性肿瘤的初步报导．天津医药杂志肿瘤学附刊，1965，3：93． 64金家瑞，张燮良，金显宅．盆腔组织切除术后合并症——淋巴囊肿．天津医药杂志肿瘤学附刊，1966，4：39． 65金显宅．今年国外胃肠道癌化疗近况（综述）．天津医药学通讯，1972，12∶31． 66金显宅，等．乳腺癌根治术与扩大根治术的远期疗效比较．肿瘤防治研究，1974，1：36． 67金显宅，等．耳针防治放射治疗引起外周血白细胞和血小板减少的初步观察．肿瘤防治研究资料选编，天津，1974，1：66． 68金显宅，等．48例恶性淋巴瘤中西医结合治疗近期疗效分析．天津医药杂志，1974，2：643． 69金显宅．乳腺癌的化疗（综述）天津医药杂志肿瘤学附刊，1978，试刊号：24． 70金显宅．癌瘤外科治疗概念的转变．延边医学院学报，1980，1：1． 71金显宅．学习肿瘤病理体会．鼓浪屿肿瘤学术报告集，1980，10． 72王桃仙，赵子华，李丽庆，颜宪秋，方志沂，金显宅．晚期乳腺癌76例联合化疗结果．天津医药杂志肿瘤学附刊，1982，9：87． 73王书春，赵子华，王桃仙，颜宪秋，李丽庆，金显宅．氨甲蝶呤加量治疗各种化疗、放疗失效的恶性淋巴瘤18例的近期疗效．天津医药杂志肿瘤学附刊，1982，9∶220． 74Kimm HT（Jin Xian－zhai），Zhang LY．A rare occurrence of Burkitt’s lymphoma：with commentary on the case by Hyun EH．DiagnosticMedicine，1982，5：79． 75金显宅．皮质类固醇治疗婴幼儿巨大血管瘤．天津医药杂志肿瘤学附刊，1983，10：3． 76李丽庆，赵子华，王桃仙，颜宪秋，王书春，金显宅，张连郁．非何杰金氏淋巴瘤5年疗效分析．天津医药杂志肿瘤学附刊，1983，10：143． 77赵子华，杜湘桂，王桃仙，颜宪秋，李丽庆，王书春，金显宅．骨髓检查对恶性淋巴瘤分期的重要性．肿瘤临床，1984，1：170． 78金显宅，等．病毒性与非病毒性乳腺肿瘤．肿瘤防治研究，1985，12：57． 79侯子正，孙惠，金显宅．阿霉素一次静脉注射引起大鼠肿瘤及其他病变．中国肿瘤临床，1986，13：178． 80赵子华，王桃仙，李丽庆，金显宅．晚期乳腺癌86例联合化疗效果．中国肿瘤临床，13：210． 81王桃仙，赵子华，李丽庆，金显宅，杜湘桂．非何杰金氏淋巴瘤型白血病25例分析．中国肿瘤临床，1986，13：327． 82宁连胜，国爱英，黄建英，金显宅．乳腺癌单克隆抗体Ca15－3的临床应用．中国肿瘤临床，1987，14：327．
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